Медикаментозна терапія порушень ліпідного обміну: статини

Терапія порушень ліпідного обміну складається з немедикаментозних способів і призначення гіполіпідемічних препаратів для профілактики атеросклерозу його ускладнень. Основна мета терапії - досягнення оптимальних показників ліпідів і ліпопротеїнів.

Медикаментозна терапія порушень ліпідного обміну спрямована на зниження синтезу ХС, зменшення його всмоктування з просвіту кишечника, підвищення процесів ліполізу і синтезу ЛПВЩ. До засобів, що нормалізує ліпідний обмін, відносять: інгібітори 3-гідрокси-3-метилглутарил-коензим А редуктази (статини), інгібітори абсорбції ХС в кишечнику (езетіміба), секвестранти жовчних кислот, нікотинова кислота (ніацин), фібрати.

статини - Основні препарати в лікуванні гіперліпідемії. В даний час в Росії зареєстровані ловастатин, симвастатин, правастатин, аторвастатин, флувастатин, розувастатин.

Статіни- інгібітори ферменту 3-гідрокси-3-метилглутарил-коензим А редуктази. В результаті зниження внутрішньоклітинного вмісту ХС печінкова клітина збільшує кількість рецепторів до ЛПНЩ на своїй поверхні, які розпізнають, пов`язують і виводять з кровотоку ХС ЛПНГ. Статини, які призначаються у високих дозах (40-80 мг в день), пригнічують синтез ЛПДНЩ в печінкової клітці. Останні, як відомо, служать попередниками ЛПНЩ. Крім того, статини мають плейотропними властивостями, впливаючи на ряд процесів, які пов`язані зі своїми гиполипидемической активністю, зокрема у високих дозах вони знижують рівень С-реактивного білка, пригнічують агрегацію тромбоцитів і проліферативну активність гладком`язових клітин судинної стінки. Припускають, що ці ефекти опосередковуються за рахунок часткового пригнічення синтезу Фарнезе пірофосфату і геранил-геранил пірофосфату - речовин, що беруть участь в активації каскаду запалення в судинній стінці. Статини були виділені на початку 70-х років (А. Endo) з бульонной культури грибкових мікроорганізмів Penicillium citrinum, Penicillium brevecompactum, Aspergillus terrens. Саме з культцри двох останніх були виділені структурні аналоги перших природних статинів - ловастатину, симвастатину і правастатину. Флувастатин - перший з препаратів, синтезований хімічним шляхом, аторвастатин та розувастатин також синтезовані. У клінічній практиці першим препаратом, дозволеним до застосування у хворих в 1987 р, був ловастатин. Статини розрізняють за фармакокінетичними властивостями: липофильности, абсорбції, зв`язування з білками плазми, взаємодії з цитохромами, шляхах виведення і часу напіврозпаду і іншим фармакокінетичними параметрами. Так, ловастатин і симвастатин - це пролекарства, і тільки після першого проходження через печінку вони набувають властивостей активної лікарської форми, в той час як всі інші статини спочатку надходять у вигляді активного ліки.

Важливим властивістю статинів вважають липофильность (здатність до розчинення в жировій середовищі). Найменшою липофильностью мають правастатин і розувастатин. Це означає, що вони діють в основному на рівні печінкових клітин і не проникають через клітинні мембрани, які складаються з подвійного шару ліпідів, інших органів і тканин. В цьому є свій позитивний момент, що полягає в меншу ймовірність пошкодження мембран інших клітин, напрмер м`язової тканини, що притаманне іншим, більш ліпофільним статинам. Підтвердженням цього положення служить той факт, що найменше число Рабдоміоліз зареєстровано у хворих, які приймали правастатин.

Що стосується основного ферментного шляху метаболізму статинів, то ловастатин, симвастатин і аторвастатин метаболізуються через цитохром СYРЗА4, флувастатин - через СYР2С9, розувастатин - через Р450- для правастатину шлях метаболизации не визначений (частково це відбувається через ферментну систему, частково без її участі).

Період напіврозпаду статинів коливається від 1,5 до 3 год за винятком статинів останнього покоління - аторвастатину і розувастатину, період їх напіврозпаду становить 15 і 20 годин відповідно. Виводяться статини в основному через печінку і набагато менша частина (від 2 до 20%) - через нирки.

Як правило, статини призначають одноразово, під час вечірнього прийому їжі, оскільки синтез ХС найбільш інтенсивно відбувається в нічний час. Дозування статинів і очікувані ефекти на ліпідний профіль представлені в табл. 1.

Представлені в таблиці препарати зареєстровані і дозволені до застосування в Росії Мінздоровсоцрозвитку РФ. У дужках дані торгові назви оригінальних статинів. (Таблиця запозичена з Російських рекомендацій "Діагностика та корекція порушень ліпідного обміну з метою профілактики і лікування атеросклерозу".)

препарат	Дози, мг	Максимальна дія, тижнів	Середній% змін
			ХС ЛПНЩ	ХС ЛПВЩ	ТГ
Аторвастатин (аторвастатин) Ловастатин (Мезакор) Правастатин (Ліпостат) Симвастатин (Зокор) Флувастатин (Лескол) Розувастатин (Крестор)	10 1 раз в день 20 1 раз в день 40 1 раз в день 80 1 раз в день 10 на ніч 20 на ніч 40 на ніч 20 в 2 прийоми 40 в 2 прийоми 10 на ніч 20 на ніч 40 на ніч 5 на ніч 10 на ніч 20 на ніч 40 на ніч 80 на ніч 20 на ніч 40 на ніч 40 в 2 прийоми 80 на ніч 10 мг 1 раз на день 20 мг 1 раз на день 40 мг 1 раз на день	6 6 6 6 6 6 6 6 12 8 8 8 6 6 6 18-24 18-24 9 4 4-8 4 4 4 4	-39 -43 -50 -60 -21 -27 -31 -32 -40 -22 -32 -34 -26 -30 -38 -41 -47 -22 -24 -35 -36 -46 -52 -55	+6 +9 +6 +5 +5 +6 +5 +2 +10 +7 +2 +12 +10 +12 +8 +9 +8 помірне підвищення +21 +7,7 +9,5 +9,6	-19 -26 -29 -37 -10 -9 -8 -6 -19 -15 -11 -24 -12 -15 -15 -18 -24 помірне зниження -25 -19 -23 -26

Терапію рекомендують починати з мінімальної дози будь-якого з статинів, поступово титруючи її до оптимальної, що дозволяє досягти цільового рівня ХС ЛПНГ. До призначення максимальної добової дози статинів зазвичай вдаються у хворих на ІХС з вираженою гіперхолестеринемією і наявністю інших серцево-судинних факторів ризику. При призначенні максимальних доз статинів необхідно регулярно контролювати активність ферментів АЛТ, АСТ і креатин фосфокінази (КФК) через високу ймовірність розвитку побічних ефектів, що проявляються порушенням функції печінки, розвитком міопатії, рідко рабдоміолізу.

Терапія статинами дозволяє знизити ХС ЛПНГ на 20-60%, ТГ на 8-15% і підвищити рівень ХС ЛПВЩ на 5-15%. Тривале застосування статинів (на менше 5 років) знижує частоту смертей від ІХС та інших ССЗ на 25-40%. Це було переконливо продемонстровано в багатоцентрових міжнародних рандомізованих клінічних дослідженнях, таких як 4S, WOSCOPS, CARE, LIPID, AF / Tex CAPS, HPS.

Останнє дослідження НРS (Heart Protection Study) відомо як Кембріджське дослідження симвастатину і вітамінів-антиоксидантів у 20 536 хворих з ішемічною хворобою серця або високим ризиком її розвитку. Це було, мабуть, найбільше дослідження статинів за останній час, яке показало, що застосування симвастатину в дозі 40 мг знижує частоту всіх проявів ІХС на 24% незалежно від вихідного рівня ХС ЛПНГ, віку, статі хворих, наявності або відсутності у них АГ, цукрового діабету. Також знижувалася смертність від усіх інших причин на 13% (останній факт спростував існувало упередження про те, що статини можуть підвищувати частоту смертей від інших причин, зокрема від онкологічних захворювань). У той же час прийом вітамінів-антиоксидантів в дослідженні НРS не чинив ніякого впливу на розвиток нових епізодів серцево-судинних ускладнень. Саме після дослідження НРS з`явився великий інтерес до вивчення плейотропних властивостей статинів, оскільки отримані результати не можна було пояснити тільки їх липидснижающая ефектом. Але головний підсумок цього і попередніх йому досліджень полягав у формуванні концепції призначення статинів абсолютно всім хворим, що страждають ІХС, незалежно від вихідного рівня ХС ЛПНГ. В подальшому були організовані рандомізовані міжнародні дослідження по агресивному (інтенсивної) ліпідсніжающей терапії, мета яких полягала в тому, щоб підтвердити або спростувати висунуту гіпотезу, відповідно до якої стверджувалося - чим нижче рівень ХС ЛПНГ, тим меншу частоту серцевих судинних ускладнень спостерігатимуть у цих хворих. В даний час завершилися і детально проаналізовані такі дослідження цього напрямку, як REVERSAL, PROVE IT-TIMI 22, TNT, A to Z, IDEAL. Суть їх полягала в тому, що максимальну дозу (80 мг) найбільш потужного гиполипидемического препарату аторвастатину порівнювали або з іншим препаратом, зазвичай з правастатином, який призначається у звичайній терапевтичній дозі (20-40 мг), або з аторвастатином в невисокій дозі - 10 мг ( TNT). У дослідженні А to Z порівнювали симвастатин в дозі 80 і 40 мг, а в дослідженні IIDEAL - аторвастатин в дозі 80 мг з симвастатином у дозі 40 мг. Ці дослідження однозначно показали, що інтенсивна терапія протягом тривалого часу супроводжується поряд з більш вираженим зниженням рівня ХС ЛПНГ (до 1,7-2,0 ммоль / л) меншою частотою повторних подій, пов`язаних з ІХС або іншими судинними захворюваннями. Відсоток зниження варіював від 11 до 24, був статистично достовірним, що дозволило американським фахівцям Національної освітньої програми (NCEP) внести поправки в цільовий рівень ХС ЛПНГ для хворих з дуже високим ризиком розвитку коронарних і судинних ускладнень, а саме знижувати ХС ЛПНГ до 1,7 -2,0 ммоль / л. Однак такі рекомендації не зроблені щодо інших категорій ризику, і цільові рівні ХС ЛПНЩ для всіх інших категорій хворих залишилися колишніми. У Європі, як і в Росії, нові цільові рівні і новий щабель градації хворих з дуже високим ризиком поки не введені. Ймовірно, це питання найближчого майбутнього. Призначення високих доз статинів у більш широкого кола осіб стримують і такі фактори, як більш висока частота побічних явищ і, не в останню чергу, висока вартість інтенсивної терапії. Разом з тим дослідження з інтенсивної терапії показали переваги призначення високих доз статинів у хворих високого ризику. Зокрема, в дослідженні REVERSAL при застосуванні аторвастатину була показана можливість зворотного розвитку атероми в коронарному посудині за даними ВСУЗІ. Цікавий також факт, що на тлі високодозової терапії аторвастатином суттєво знижується рівень Високоспецифічні С-реактивного білка, основного маркера запалення. Остання обставина виправдовує призначення високих доз аторвастатину у хворих з гострим коронарним синдромом, при якому спостерігають загострення запального процесу в коронарних артеріях.

Статини навіть у високих дозах добре переносять, однак їх прийом може ровождается болями в животі, метеоризмом, запорами, болем і слабкістю в м`язах. У 0,5-1,5% хворих можливе підвищення активності печінкових ферментів. Якщо рівень хоча б одного з перерахованих ферментів при двох послідовних вимірах перевищує 3 верхніх меж нормальних значень, прийом препарату відміняють. При більш помірному підвищенні активності ферментів досить обмежитися зниженням дози препарату. Зазвичай протягом короткого часу активність ферментів повертається до нормальних значень і лікування відновлюють тим же препаратом в меншій дозі або іншим, більш "м`яким »статинів (правастатин, флувастатин). У 0,1-0,5% хворих можлива поява ознак міопатії (біль і слабкість в м`язах, підвищення рівня КФК більш ніж в 5 разів від верхньої межі норми лабораторії). Найбільш небезпечне ускладнення - рабдоміоліз, або розпад м`язової тканини з блокуванням ниркових канальців, що супроводжується підвищенням рівня КФК більш ніж в 10 разів і потемніння сечі через миоглобинурии. При міопатії і рабдоміолізу прийом статинів необхідно негайно припинити. У разі розвитку ниркової і недостатності застосовують екстракорпоральних методів очищення крові - плазмаферез і / або гемодіаліз. Рабдоміоліз частіше розвивається, коли статини поєднують з іншими препаратами, які метаболізуються через систему цитохрому Р450 і його ізоформ. До цих препаратів відносять в першу чергу фібрати, цитостатики, антибіотики (макроліди). При необхідності проводити комбіновану терапію (наприклад, після трансплантації серця або нирки) хворі повинні перебувати під регулярним наглядом кардіологів та здійснювати контроль перерахованих ферментів не рідше 1 разу на місяць.

Однак, незважаючи на прийом статинів навіть у високих дозах, у 60-65% хворих розвиваються серцево-судинні ускладнення. Ця обставина поставило питання про пошук інших підходів, які б дозволили в ще більшому ступені знизити їх ризик.

Кухарчук В.В.

гіполіпідемічні препарати

Поділитися в соц мережах: