Фармакологія розвиток тахіфілаксії у пацієнтів, які отримують інгібітори гмг-коа-редуктази

Єлагін Р.И

Прімененіеінгібіторов 3-гідрокси-3-метилглутарил-коензим А (ГМГ-КоА) редуктази (статинів) для леченіягіперхолестерінеміі дозволило істотно вплинути напрогрессірованіе ішемічної хвороби серця (ІХС) .Терапія статинами веде до зниження кількості серьезнихсердечно-судинних катастроф, смертності від ІХС та общейсмертності . Результати довготривалих клініческіхіспитаній дозволили припустити, що достігнутоесніженіе холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХСЛПНЩ) є досить стабільним і зберігається напротязі більш ніж 5 років прийому цих препаратів. Однак вклініческой практиці у пацієнтів, які отримують одні і ті ж дози статинів, згодом часто отмечаетсяпостепенное підвищення ХС ЛПНГ. Подібні наблюденіяпиталісь пояснити порушенням пацієнтами режиму леченія.Другое можливе пояснення - тахифилаксия (зниження лікувального ефекту при повторних введеніяхлекарственного кошти). Метою даної роботи явілосьізученіе динаміки ХС ЛПНГ у пацієнтів, получающіхстатіни (аторвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин або симвастатин), для оцінки возможностітахіфілаксіі.
Методи. Ретроспективно биліпроаналізіровани результати спостереження за ліпіднимспектром 254 пацієнтів, які мали показання кліпід-знижує терапії-отримували монотерапію статінамів незмінною дозі 300 днів і більш-НЕ переносілісерьезних серцево-судинних ускладнень у теченіеперіода наблюденія- не отримували інсуліну, гіпоглікемічних препаратів, гормональнойзаместітельной терапії, глюкокортикоїдів і діуретиків - иу яких була можливість оцінити ХС ЛПНГ.
Для каждогоіз пацієнтів за допомогою лінійного регресійного аналізабил розрахований нахил лінії &ldquo-ХС ЛПНГ-час&rdquo-, після чого були обчислені средніепоказателі нахилу (мг / дл / тиждень.) для кожної з дозкаждого з статинів. Позитивний нахил лініірегрессіі розцінювали як тахіфілаксію кпрепарату.
Результати. Найбільше зниження рівня ХС ЛПНПнаблюдалось при всіх вивчених дозах через 6-8 недлеченія. При подальшій терапії тахифилаксия билавиявлена у пацієнтів, які отримували аторвастатин в дозах 10ілі 20 мг (приріст ХС ЛПНГ був статистично значущим попорівнянні з еквівалентними дозами симвастатину). Якщо, проте, що розглядаються дози були результатомувеліченія раніше прийнятих доз аторвастатину, тахифилаксии в порівнянні з еквіпотентнимі дозамісімвастатіна не спостерігалося. Решта статини у всехоцененних дозах тахифилаксии не викликали.
Було такжепроведено моделювання кінетики тахифилаксии. КінетікаХС ЛПНЩ при прийомі аторвастатину мала двухфазнийхарактер: після початкового зниження ХС ЛПНЩ (фазаI) спостерігалося його гіперболічне (фаза II) повишеніедо досягнення фази плато (+ 15% в порівнянні з егонаіменьшім досягнутим рівнем) через пріблізітельно220 днів з моменту найбільшого зниження.
Учітиваяпріроду ГМГ-КоА-редуктази і гіперболічний характерувеліченія ХС ЛПНГ, була розроблена одноферментная егокінетіческая модель, яка з високою точностьюпозволяет прогнозувати рівень ХС ЛПНГ при пріемеаторвастатіна.
Обговорення. Різна ступінь зниження ХС ЛПНПпрі лікуванні аторвастатином в залежності від тривалості прийому спостерігалася і раніше. Наприклад, в одному ізісследованій аторвастатин в дозі 80 мг до 8 тижнів леченіявизивал 55% зниження ХС ЛПНП- в іншому дослідженні пріпрімененіі того ж препарату в тій же дозі через 18 местерапіі зниження склало 46%.
результати цього дослідження такжеуказивают, що аторвастатин - препарат сдлітельним періодом напіввиведення - визиваеттахіфілаксію, тоді як інші препарати группистатінов, мають короткий період напіввиведення, такімсвойством не володіють. Можливе пояснення цього фактазаключается в особливостях внутріклеточногохолестерінового гомеостазу, який підтримується зарахунок двох процесів: синтезу холестерину всередині клітини ірецептор-залежного ендоцитозу ХС ЛПНГ сивороткі.Доказано, що гальмування ключового ферментаклеточного синтезу холестерину - ГМГ-КоА-редуктази- веде до активації ЛПНП- рецепторів. У условіяхпріема довго утримується в організмі аторвастатінапроісходіт тривала інактивація ГМГ-КоА-редуктази, чтоведет до швидкого збільшення експресії ЛПНЩ-рецепторів, посилення ендоцитозу ХС ЛПНГ, і, як наслідок - дозниження ХС ЛПНГ сироватки. Якщо ендоцитоз НЕ позволяетподдержать клітинний гомеостаз холестерину, развіваетсягіперпродукція ГМГ-КоА-редуктази, і актівностьвнутріклеточного синтезу холестерину відновлюється, потреба в рецепторах, що зв`язують ХС ЛПНГ, зменшується, а зміст ХС ЛПНГ сироватки вновьувелічівается. Ця ж модель може пояснити і слабуютахіфілаксію (або її відсутність) при постепенномнаращіваніі (титрування) доз аторвастатину.
Препарати жес невеликим періодом напіввиведення визиваюткратковременное пригнічення ГМГ-КоА-редуктази, що не блокіруяполностью синтез холестерину в клітці. Тому однаждидостігнутий рівень експресії ЛПНЩ-рецепторовпрактіческі не змінюватиметься. Дану концепціюподтверждает і кінетична модель, використана вданому дослідженні.
Висновки даної роботи ґрунтуються наретроспектівном аналізі даних і повинні битьподтверждени досить потужними проспектівниміісследованіямі.

Література: Cromwell W.C., Ziajka P.E. Developmentof tachyphylaxis among patients taking HMG CoA reductaseinhibitors. / Am J Cardiol 2000- 86: 1123-1127.

Єлагін Р.И

Прімененіеінгібіторов 3-гідрокси-3-метилглутарил-коензим А (ГМГ-КоА) редуктази (статинів) для леченіягіперхолестерінеміі дозволило істотно вплинути напрогрессірованіе ішемічної хвороби серця (ІХС) .Терапія статинами веде до зниження кількості серьезнихсердечно-судинних катастроф, смертності від ІХС та общейсмертності . Результати довготривалих клініческіхіспитаній дозволили припустити, що достігнутоесніженіе холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХСЛПНЩ) є досить стабільним і зберігається напротязі більш ніж 5 років прийому цих препаратів. Однак вклініческой практиці у пацієнтів, які отримують одні і ті ж дози статинів, згодом часто отмечаетсяпостепенное підвищення ХС ЛПНГ. Подібні наблюденіяпиталісь пояснити порушенням пацієнтами режиму леченія.Другое можливе пояснення - тахифилаксия (зниження лікувального ефекту при повторних введеніяхлекарственного кошти). Метою даної роботи явілосьізученіе динаміки ХС ЛПНГ у пацієнтів, получающіхстатіни (аторвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин або симвастатин), для оцінки возможностітахіфілаксіі.
Методи. Ретроспективно биліпроаналізіровани результати спостереження за ліпіднимспектром 254 пацієнтів, які мали показання кліпід-знижує терапії-отримували монотерапію статінамів незмінною дозі 300 днів і більш-НЕ переносілісерьезних серцево-судинних ускладнень у теченіеперіода наблюденія- не отримували інсуліну, гіпоглікемічних препаратів, гормональнойзаместітельной терапії, глюкокортикоїдів і діуретиків - иу яких була можливість оцінити ХС ЛПНГ.
Для каждогоіз пацієнтів за допомогою лінійного регресійного аналізабил розрахований нахил лінії &ldquo-ХС ЛПНГ-час&rdquo-, після чого були обчислені средніепоказателі нахилу (мг / дл / тиждень.) для кожної з дозкаждого з статинів. Позитивний нахил лініірегрессіі розцінювали як тахіфілаксію кпрепарату.
Результати. Найбільше зниження рівня ХС ЛПНПнаблюдалось при всіх вивчених дозах через 6-8 недлеченія. При подальшій терапії тахифилаксия билавиявлена у пацієнтів, які отримували аторвастатин в дозах 10ілі 20 мг (приріст ХС ЛПНГ був статистично значущим попорівнянні з еквівалентними дозами симвастатину). Якщо, проте, що розглядаються дози були результатомувеліченія раніше прийнятих доз аторвастатину, тахифилаксии в порівнянні з еквіпотентнимі дозамісімвастатіна не спостерігалося. Решта статини у всехоцененних дозах тахифилаксии не викликали.
Було такжепроведено моделювання кінетики тахифилаксии. КінетікаХС ЛПНЩ при прийомі аторвастатину мала двухфазнийхарактер: після початкового зниження ХС ЛПНЩ (фазаI) спостерігалося його гіперболічне (фаза II) повишеніедо досягнення фази плато (+ 15% в порівнянні з егонаіменьшім досягнутим рівнем) через пріблізітельно220 днів з моменту найбільшого зниження.
Учітиваяпріроду ГМГ-КоА-редуктази і гіперболічний характерувеліченія ХС ЛПНГ, була розроблена одноферментная егокінетіческая модель, яка з високою точностьюпозволяет прогнозувати рівень ХС ЛПНГ при пріемеаторвастатіна.
Обговорення. Різна ступінь зниження ХС ЛПНПпрі лікуванні аторвастатином в залежності від тривалості прийому спостерігалася і раніше. Наприклад, в одному ізісследованій аторвастатин в дозі 80 мг до 8 тижнів леченіявизивал 55% зниження ХС ЛПНП- в іншому дослідженні пріпрімененіі того ж препарату в тій же дозі через 18 местерапіі зниження склало 46%.
результати цього дослідження такжеуказивают, що аторвастатин - препарат сдлітельним періодом напіввиведення - визиваеттахіфілаксію, тоді як інші препарати группистатінов, мають короткий період напіввиведення, такімсвойством не володіють. Можливе пояснення цього фактазаключается в особливостях внутріклеточногохолестерінового гомеостазу, який підтримується зарахунок двох процесів: синтезу холестерину всередині клітини ірецептор-залежного ендоцитозу ХС ЛПНГ сивороткі.Доказано, що гальмування ключового ферментаклеточного синтезу холестерину - ГМГ-КоА-редуктази- веде до активації ЛПНП- рецепторів. У условіяхпріема довго утримується в організмі аторвастатінапроісходіт тривала інактивація ГМГ-КоА-редуктази, чтоведет до швидкого збільшення експресії ЛПНЩ-рецепторів, посилення ендоцитозу ХС ЛПНГ, і, як наслідок - дозниження ХС ЛПНГ сироватки. Якщо ендоцитоз НЕ позволяетподдержать клітинний гомеостаз холестерину, развіваетсягіперпродукція ГМГ-КоА-редуктази, і актівностьвнутріклеточного синтезу холестерину відновлюється, потреба в рецепторах, що зв`язують ХС ЛПНГ, зменшується, а зміст ХС ЛПНГ сироватки вновьувелічівается. Ця ж модель може пояснити і слабуютахіфілаксію (або її відсутність) при постепенномнаращіваніі (титрування) доз аторвастатину.
Препарати жес невеликим періодом напіввиведення визиваюткратковременное пригнічення ГМГ-КоА-редуктази, що не блокіруяполностью синтез холестерину в клітці. Тому однаждидостігнутий рівень експресії ЛПНЩ-рецепторовпрактіческі не змінюватиметься. Дану концепціюподтверждает і кінетична модель, використана вданому дослідженні.
Висновки даної роботи ґрунтуються наретроспектівном аналізі даних і повинні битьподтверждени досить потужними проспектівниміісследованіямі.

Література: Cromwell W.C., Ziajka P.E. Developmentof tachyphylaxis among patients taking HMG CoA reductaseinhibitors. / Am J Cardiol 2000- 86: 1123-1127.