Побічні реакції на препарати інсуліну, не пов`язані з біологічною дією гормону інсуліну

Разом з тим повідомлення про алергію до інсуліну та інсулінорезистентності до всіх нових типів інсулінів (людським і аналогам) продовжують поступать1. Прояви імунних реакцій на людський інсулін і його аналоги (короткі і пролонговані) не відрізняються, що внесення змін до молекули інсуліну людини не зачіпає його іммунногенность ділянок.
Незважаючи на відносно високу частоту виявлення аутоантитіл до інсуліну при СД1, частота імунних ускладнень інсулінотерапії при СД1 і ЦД2 практично не відрізняється.
Якщо з пристрастю і щодня вивчати запальні реакції в місці введення сучасних інсулінів, то в перші 2-4 тижні лікування їх можна відзначити в 1-2% випадків, які протягом найближчих 1-2 місяців спонтанно зникають у 90% хворих, а у решти 5% хворих - протягом 6-12 міс. Виділяють три типи місцевих алергічних реакцій і системну реакцію на препарати інсуліну, причому симптоми алергії на нові препарати інсуліну залишаються ті ж, що й колись на тварини:

• місцева негайна запальна з волдирная висипаннями: протягом найближчих 30 хвилин після введення з`являється запальна реакція в місці введення, яка може супроводжуватися болем, свербінням і володарем і зникає протягом години. Ця реакція може супроводжуватися повторним розвитком в місці ін`єкції запальних явищ (біль, еритема) з піком через 12-24 години (біфазної реакція);
• феномен Артюса (реакція на накопичення в місці введення інсуліну комплексів антиген-антитіло): помірно виражене запалення в місці введення інсуліну через 4-6 годин з піком через 12 годин і характеризується локальним ураженням дрібних судин і нейтрофільним інфільтратом. Спостерігається дуже рідко;
• місцева уповільнена запальна реакція (туберкулінового типу): розвивається через 8-12 годин після введення з піком через 24 години. У місці ін`єкції виникає запальна реакція з чіткими кордонами і зазвичай з залученням підшкірно-жирової клітковини, хвороблива і часто супроводжується свербінням і болем. Гістологічно виявляється периваскулярное скупчення мононуклеоцітов;
• системна алергія: в найближчі хвилини після введення інсуліну розвиваються кропив`янка, ангіоневротичний набряк, анафілаксія та інші системні реакції, які, як правило, супроводжуються місцевою реакцією негайного типу.

Разом з тим гіпердіагностика алергії до інсуліну, особливо негайного типу, як показує клінічний досвід, досить поширена - в нашу клініку з діагнозом «алергія до інсуліну», яка послужила приводом для відмови від інсулінотерапії, надходить приблизно один хворий на півроку. Хоча диференціальна діагностика алергії до препарату інсуліну від алергії іншого генезу не є проблемою, оскільки має характерні відмінності (специфічні симптоми). Проведений мною аналіз алергічних реакцій1 до препаратів інсуліну більш ніж за 50 років практики інсулінотерапії показав, що системної алергічної реакції негайного типу на інсулін (типу кропив`янки і т.п.) не буває без проявів алергії в місці введення препарату (свербіж, почервоніння, волдирная висипання і т.п.). Вона розвивається не раніше ніж через 1-2 тижні від початку інсулінотерапії, коли в достатній мірі зростає в крові вміст IgE антитіл до інсуліну (реагинов), що не блокуються у деяких хворих співдружніх, але недостатнім зростанням антитіл класу IgM і IgG1. Але якщо сумніви в діагнозі алергії залишаються, то слід провести звичайний внутрішньошкірний тест з препаратом інсуліну, який вважається алергенним для хворого, причому для цього не потрібно розводити інсулін, так як анафілактичнихреакцій навіть в сумнівних випадках не буває. У разі алергії до інсуліну негайного типу в місці внутрішньошкірного введення інсуліну приблизно через 20 хвилин з`являються свербіж, почервоніння, пухирі, іноді з псевдоподиями і т.п. Тест на алергію негайного типу вважається позитивним при появі пухиря в місці внутрішньошкірного введення розміром більше 5 мм, і реакція вважається вираженою при пухирі розміром більше 1 см. Для виключення всіх типів місцевих алергічних реакцій за місцем внутрішньошкірного введення інсуліну потрібно спостерігати перші 20 хвилин після ін`єкції, через 6 годин і через 24 години. Якщо алергія підтверджується, то проводять тестування з іншими препаратами інсуліну та вибирають для продовження лікування найменш алергенний для хворого. Якщо такого інсуліну немає і місцева реакція виражена, то зменшують дозу інсуліну, що вводиться в одне місце: розділяють необхідну дозу на кілька місць введення або призначають лікування дозатором інсуліну. Рекомендують у флакон з інсуліном додавати дексаметазон (1-2 мг дексаметазону на 1000 од. / Флакон). Призначають системні антигістамінні препарати. Можна, наприклад, готувати ex tempore розчин інсуліну з 0,1 мл 1% -ного димедролу і вводити його підшкірно з непоганим результатом. На відміну від пипольфена він не викликав помутніння розчину з інсуліном. При вираженій місцевій реакції негайного типу допомагає і внутрішньо-шкірна гипосенсибилизация. Зазначені методи лікування зазвичай тимчасові, оскільки в найближчі місяці місцева алергія до інсуліну зникає на тлі продовження лікування інсуліном.
У разі підтвердження системної алергічної реакції на інсулін при внутрикожном тестуванні проводять внутрішньошкірну гіпосенсибілізацію інсуліном, яка може займати від декількох днів до місяців, якщо немає термінової необхідності вводити повну дозу інсуліну (діабетична кома або виражена декомпенсація діабету, яка загрожує швидким розвитком діабетичної коми). Запропоновано багато методів внутрикожной гипосенсибилизации інсуліном (фактично імунізація інсуліном), в значній мірі відрізняються темпом нарощування внутрикожной дози інсуліну. Темп гипосенсибилизации в разі важких алергічних реакцій негайного типу визначається в першу чергу реакцією організму на підвищення дози інсуліну. Іноді пропонується починати з дуже високих, практично гомеопатичних, розведень (1: 100 000, наприклад). Методики гипосенсибилизации, використовувані і сьогодні в лікуванні алергії на препарати інсуліну людини і аналогів інсуліну людини, описані давно, в тому числі і в моєї докторської дисертації, де представлені результати лікування близько 50 випадків важкої алергічної реакції негайного типу на все тоді вироблялися препарати інсуліну. Лікування надзвичайно обтяжливе як для хворого, так і лікаря, іноді затягується на кілька місяців. Але в кінцевому рахунку вдається позбавити від важкої системної алергії до інсуліну будь-якого хворого звернулися за допомогою хворих.
І, нарешті, як лікувати алергію до інсуліну, якщо вона відзначається на всі препарати інсуліну, а інсулін хворому необхідний терміново за життєвими показаннями? Якщо хворий знаходиться в діабетичній комі або прекомі, то інсулін призначають в необхідної для виведення з коми дозі, навіть внутрішньовенно, без будь-якої попередньої гипосенсибилизации або введення антигістамінних препаратів або глю-кокортікоідов. У світовій практиці інсулінотерапії описано чотири таких випадки, в двох з яких інсулінотерапія проводилася, незважаючи на алергію, і хворих вдалося вивести з коми, причому у них не розвивалося анафілактичної реакції, незважаючи на внутрішньовенне введення інсуліну. У двох інших випадках, коли лікарі утрималися від своєчасного введення інсуліну, хворі загинули від діабетичної коми.

{Module дірект4}

Підозра на алергію до препарату людського інсуліну або аналогу людського інсуліну у хворих, що надійшли в нашу клініку, поки ні в одному випадку не підтвердилося (в тому числі і при внутрикожном тестуванні), і хворим був призначений потрібний препарат інсуліну без будь-яких алергічних наслідків.
Імунна інсулінорезистентність до сучасних препаратів інсуліну, яку викликають IgM і IgG антитіла до інсуліну, зустрічається виключно рідко, і тому перш за все потрібно виключити псевдоінсулінорезістентность. У нетучних хворих ознакою помірною інсулінорезистентності є потреба в інсуліні 1-2 од. / Кг маси тіла, а при тяжкій - більше 2 од. / Кг. Якщо призначений хворому інсулін не робить очікуваного цукрознижувальної дії, то спочатку потрібно перевірити:

Відео: Як приймати креатин

• справність інсулінової ручки;
• адекватність розмітки інсулінового шприца концентрації інсуліну у флаконі;
• адекватність картриджа інсулінової ручці;
• термін придатності введеного інсуліну, а якщо термін відповідний, то все одно змінити картридж (флакон) на новий;
• проконтролювати особисто методику введення інсуліну хворим;
• виключити захворювання, підвищують потребу в інсуліні, в основному запальні і онкологічні (лімфома).

Якщо всі вищеописані можливі причини виключені, то доручити вводити інсулін тільки постової сестри. Якщо всі ці заходи не поліпшать результатів лікування, тоді можна припустити наявність у хворого істинної імунної інсулінорезистентності. Зазвичай вона протягом року, рідко 5 років, зникає без будь-якого лікування.
Діагноз імунної інсулінорезистентності бажано підтвердити дослідженням антитіл до інсуліну, яке, на жаль, не є рутинним. Лікування починають зі зміни виду інсуліну - з людського на аналог людського інсуліну або навпаки, в залежності від того, на якому лікуванні перебував хворий. Якщо зміна виду інсуліну не допомагає, призначається іммуносуппресівная терапія глюкокортикоїдами. У 50% хворих ефективні високі дози глюкокортикоїдів (стартова доза преднізолону - 40 80 мг), лікування якими проводять 2-4 тижні. Госпіталізація для лікування імунної інсулінорезистентності обов`язкове, оскільки можливо драматичне зниження потреби в інсуліні, що вимагає негайної корекції.
Якщо імунна інсулінорезистентність зустрічається рідко, то при ЦД2 зниження чутливості до біологічній діїінсуліну ( «біологічна» інсулінорезистентність) є його невід`ємною рисою. Однак довести клінічно прийнятним методом цю біологічну інсулінорезистентність у хворих ЦД2 досить важко. Як зазначено вище, резистентність до інсуліну оцінюється сьогодні по його потреби на 1 кг маси тіла. З урахуванням того що переважна більшість хворих ЦД2 - огрядні, то розрахунок інсуліну на 1 кг їх підвищеної маси тіла зазвичай укладається в «нормальну» чутливість до інсуліну. Чи слід оцінювати чутливість до інсуліну по відношенню до ідеальної маси тіла у огрядних хворих - замовчується. Швидше за все, немає, оскільки жирова тканина є інсулінозалежній і вимагає для підтримки своєї функції певної частки інсуліну, що секретується. З терапевтичної точки зору питання про діагностичному критерії інсулінорезистентності у хворих ЦД2 неактуальний до тих пір, поки у них не підозрюється імунна інсулінорезистентність до препарату інсуліну. Ймовірно, у хворих ЦД2 можна скористатися старим критерієм інсулінорезистентності - добова доза інсуліну більше 200 од., Що може бути приводом для проведення диференціальної діагностики імунної та біологічної інсулінорезистентності, хоча б за таким непрямим в даному випадку критерієм, як антитіла до інсуліну в сироватці крові хворого . Слід зауважити, що критерій інсулінорезистентності 200 од. / Добу був введений в результаті помилкових міркувань. У ранніх експериментальних дослідженнях на собаках було встановлено, що добова секреція інсуліну у них не перевищує 60 од. Розрахувавши потреба інсуліну у собаки на 1 кг маси її тіла, дослідники з урахуванням середньої маси тіла людини зробили висновок, що в нормі у людини секретується 200 од. інсуліну на добу. Надалі було встановлено, що і у людини добова секреція інсуліну не перевищує 60 од., Але від критерію інсулінорезистентності 200 од. / Добу клініцисти так і не відмовилися.
Розвиток липоатрофии (зникнення підшкірно-жирової клітковини) в місці введення інсуліну також пов`язано з антитілами до інсуліну, що відносяться головним чином до IgG і IgM і блокуючими біологічну дію інсуліну. Ці антитіла, накопичуючись в місці ін`єкції препарату інсуліну в високих концентраціях (за рахунок високої концентрації антигену інсуліну в місці введення), починають конкурувати з рецепторами до інсуліну на адипоцитах. В результаті ліпогенний ефект інсуліну в місці введення блокується і жир з підшкірно-жирової клітковини зникає. Це вдалося побічно довести при імунологічному обстеженні дітей, хворих на діабет і ліпоатрофії, в місці введення інсуліну - титр антитіл до інсуліну у них просто «зашкалював». Зрозуміла, виходячи зі сказаного, ефективність в лікуванні липоатрофии зміни виду інсуліну з препарату свинячого інсуліну на препарат інсуліну людини: антитіла, вироблені на свинячий інсулін, що не взаємодіяли з інсуліном людини і знімалося їх блокуючу інсулін дію на адипоцити.
В даний час липоатрофии в місцях ін`єкції інсуліну не спостерігаються, але якби вони і виникли, то, ймовірно, ефективною була б уже заміна людського інсуліну на аналоги інсуліну людини, і навпаки, в залежності від того, на якому інсуліні розвинулася ліпоатрофія.
Однак проблема місцевих реакцій на препарат інсуліну не зникла. Так звана ліпогіпертрофія все ще спостерігається і пов`язана не з гіпертрофією адипоцитів, як, здавалося б, випливає з назви, а з розвитком рубцевої тканини в місці підшкірної ін`єкції, причому мягкоеластіческой консистенції, що імітує локальну гіпертрофію підшкірно-жирової тканини. Генез цієї побічної реакції неясний, як і генез будь-якого келоїду, але механізм, ймовірно, травматичний, оскільки ці ділянки виникають насамперед у осіб, рідко змінюють місце введення інсуліну і голку для ін`єкцій (її необхідно викидати після кожної ін`єкції!). Тому рекомендації очевидні - уникати введення інсуліну в ліпогіпертрофіческій ділянку, тим більше що всмоктування інсуліну з нього виявляється зниженим і непрогнозованим. Обов`язково міняти кожен раз місце введення і голки для введення інсуліну, якими хворі повинні бути забезпечені в достатній кількості.
І, нарешті, найбільш важко діфференцируєми неспецифічні запальні реакції в місці введення інсуліну, які зазвичай проявляються ущільненнями в підшкірно-жирової клітковини, що виникають на наступний день після ін`єкції і повільно протягом днів або тижнів розсмоктується. Раніше всі вони зазвичай ставилися до алергічних реакцій уповільненого типу1, але з урахуванням високого очищення препаратів інсуліну більше їх такими не вважають. Їх можна охарактеризувати таким досить розмитим терміном, як «роздратування», або більш професійним - «запалення» - в місці введення інсуліну. Мабуть, можна вказати дві найбільш поширені причини цих місцевих реакцій. Перш за все, це введення холодного препарату інсуліну, вийнятого з холодильника безпосередньо перед ін`єкцією. Слід звернути увагу хворого, що флакони (інсулінова ручка з картриджем), які використовуються для інсулінотерапії, слід зберігати при кімнатній температурі. Якість препарату інсуліну при цьому не постраждає, особливо якщо дотримуватися загального правила, що флакон (картридж) використовують не більше місяця і викидають після закінчення цього терміну, навіть якщо інсулін в ньому залишився.
Інша причина місцевих запальних реакцій пов`язана з «кислотністю» препарату інсуліну. Перші препарати інсуліну були «кислими» за складом, оскільки тільки в такому середовищі інсуліну не кристалізується. Однак кислі розчини викликають ураження тканин і, відповідно, запальні реакції в місці ін`єкції. Хіміки витратили чимало зусиль, щоб приготувати «некислі», так звані «нейтральні», препарати інсуліну, в яких він залишався повністю розчиненим. І майже (!) Всі сучасні препарати інсуліну нейтральні, за винятком препарату Лантус, в якому пролонгування забезпечується саме кристалізацією інсуліну. Через це на його введення частіше, ніж на інші препарати, розвиваються місцеві запальні реакції. Метод лікування - вводити інсулін в глибокі шари підшкірно-жирової клітковини, щоб запалення не виявлялося на шкірі, що приносить найбільше занепокоєння. На ефекті лікування ці реакції не позначаються, і не стають приводом для зміни препарату, тобто реакції виражені досить помірковано.
Ми провели спеціальне дослідження, спрямоване на з`ясування шкоди нерегулярної зміни інсулінової голки після кожної ін`єкції інсуліну, і встановили, що неприємні відчуття під час і в місці введення інсуліну виникають тим частіше, чим рідше змінюють голку для ін`єкцій.
Що не випадково, якщо врахувати характер зміни голки при повторному її використанні. Слід зауважити, що фірмою-виробником розроблена спеціальна технологія виготовлення атравматичногоінструментів інсулінових голок. Однак після першої ж ін`єкції голка втрачає атравматичного властивості, при частому використанні стає і зовсім непридатною.
Інфікування голки зустрічалося тим частіше, чим рідше її міняли. Але у деяких хворих голка виявлялася інфікованої після першої ж ін`єкції.
Абсолютно новим, раніше невідомий побічним ефектом інсулінотерапії, індукованим новими технологіями виробництва препаратів інсуліну, стала масова інсулінофобія - боязнь лікування певними препаратами інсуліну, поширена серед широких мас населення. Як приклад можна привести відмова від лікування свинячим інсуліном з релігійних міркувань. Свого часу, головним чином в США, була розгорнута кампанія проти генно-інженерних інсулінів в рамках протесту проти генно-інженерних продуктів в принципі.

Відео: Допінг без купюр Гормон росту