Стероидогенез в яєчниках

Стероидогенез в яєчниках

Яєчники є не тільки джерелом ембріональних клітин, в них також відбувається синтез і секреція гормонів, необхідних для розвитку вторинних статевих ознак і здійснення репродуктивної функції.

У наступному розділі буде коротко викладено біосинтез гормонів яєчників.
Основним джерел гормонів яєчників є дозріває фолікул. Основними складовими фолікула є клітини теки, клітини гранульози і первинний ооцит. Клітини теки синтезують андрогени, а клітини гранульози - естрогени. Інші стромальні клітини, відповідальні за синтез андрогенів, можуть бути розділені на дві популяції: вторинні інтерстиціальні клітини і клітини воріт. Це основні клітинні елементи, які беруть участь в процесі біосинтезу гормонів в період менопаузи.
Попередником яєчникових гормонів є холестерин. Стероідогенних клітини беруть холестериновий субстрат з трьох джерел. Основними є ліпопротеїни низької щільності, що знаходяться в плазмі. Іншим, менш значним джерелом, є синтез холестерину de novo з кислот, а також вивільнення з ліпідних крапель (естеріфіцірованний холестерин). Стимуляція клітин яєчників потрійними гормонами, такими як фолликулостимулирующий (ФСГ) і лютеїнізуючого (ЛГ) гормони, призводить до активації захоплення холестерину шляхом збільшення кількості рецепторів до ЛПНЩ на поверхні клітин. ЛПНЩ надходить всередину лізосом і там розщеплюється. Вільний холестерин, що вивільнився з лізосоми, направляється до мітохондрії за допомогою невідомого механізму, можливо, за допомогою микрофиламентов і мікротрубочок. Потім холестерин надходить всередину мітохондрії за допомогою стероідогенних гострого регуляторного пептиду (StaR). На цьому етапі стероидогенеза StaR є лімітуючим регулятором надходження субстрату для гормонального синтезу.
Таким чином, швидка регуляція стероїдогенезу відбувається через зміни надходження холестерину в мітохондрії, в той час як тривалий контроль залежить від експресії генів. Більшість генів, що беруть участь в стероїдогенезу, містять хоча б один фактор стероидогенеза-1 (ФС-1) - у відповідь елемент в гені-промоторі. Ці елементи є вкрай важливими для регуляції генів стероїдогенезу, а також для розвитку надниркових залоз, яєчників і яєчок. Важливість присутності ФС-1 для стероидогенеза була яскраво продемонстрована в експериментах на мишах: у knockout мишей з відсутністю цього транскрипційного фактора є надпочечниковая і гонадна недостатність. Хоча ФС-1 є необхідним, в специфічну експресію кожного гена можуть залучатися інші різні транскрипційні фактори, які працюють незалежно або спільно з ФС-1.
Визначальною фазою стероидогенеза є залучення холестерину в процес гормонального синтезу шляхом відщеплення бічного ланцюга за допомогою ферменту P450scc. За допомогою цієї реакції холестерин перетворюється в прегненолон - попередник стероїдних гормонів, який знаходиться в мітохондріях. Прегненолон транспортується з мітохондрій, і подальший процес синтезу статевих стероїдів відбувається в ЕПР.
Після синтезу прегненолона визначення статевого гормону залежить від ендокринного органу і типу клітин. Наприклад, основними джерелами статевих стероїдів у жінок є наднирники, яєчники і периферична клітковина. Специфічність синтезованого гормону залежить від специфічності гена, експрессіруемого даним типом клітин.
У надниркових залозах можна виділити три зони: клубочкова, пучкова і сітчаста. Процес синтезу в усіх трьох зонах починається з одного і того ж попередника, однак кінцевий продукт скрізь різний. У клубочковой зоні в основному відбувається синтез альдостерону, в той час як кортизол і андрогени в основному продукуються в пучковій і сітчастою відповідно. Основний андроген, що виробляється залозами, - дегідроепіандростерон-сульфат (ДГЕА-С). Відмінності в ферментної активності є регулятором продукції гормонів. У пучкової і сітчастої зонах немає достатньої кількості llp-гідроксилази, необхідної для синтезу альдостерону. У клубочковой зоні не вистачає 17-гідроксилази і 17,20-ліази CYP17, необхідних для продукції статевих гормонів.

{Module дірект4}

Клітини яєчників продукують різні гормони також в залежності від різної ферментативної активності. У тека-інтерстиціальних та вторинних інтерстиціальних клітинах є недолік ароматази, і тому в кірковому шарі яєчника вони є джерелом андрогенів. З іншого боку, в клітинах гранульози спостерігається нестача CYP-17, в результаті чого в них з андрогенів клітин теки відбувається синтез естрогенів (переважно естрадіолу) в проліферативну фазу і прогестерону - в лютеїнову.
Жирова і шкірна тканина вносять значний вклад в концентрацію деяких статевих стероїдів в плазмі. У жировій тканині може накопичуватися значна кількість статевих стероїдів внаслідок їх високої жирорастворимости. У жирових клітинах також експресуються гени, відповідальні за метаболізм статевих стероїдів (наприклад, ароматаза). Шкіра поставляє в плазму крові тестостерон, утилізуючи як попередників його синтезу ДГЕА-С і андростендіон.
Основними циркулюючими андрогенами є ДГЕА-С, андростендіон і тестостерон. У репродуктивному періоді яєчники продукують одну третину всього циркулюючого тестостерону. Інші дві третини надходять з периферії і синтезуються з яєчникових і надниркових попередників - в основному з андро-стендіона. Тестостерон може синтезуватися безпосередньо в надниркових залозах, однак основна роль наднирників полягає в синтезі його попередників. Таким чином, яєчники відповідальні за дві третини циркулюючого тестостерону. У той час як у чоловіків тільки 5% тестостерону виходить шляхом конверсії андро-стендіона на периферії. Також встановлено, що понад 60% найбільш активного андрогену дигідротестостерону синтезується в шкірі (5а-редуктаза тип 1 і 2) з андростендіону. ДГЕА-С є найважливішим андрогеном, що синтезуються залозами. Наднирники синтезують більше 95% циркулюючого ДГЕА-С.
Естрогени, що циркулюють в плазмі, представлені естрону, естрону сульфатом, естрадіолом і естріолом (під час вагітності). Понад 95% циркулюючого естрадіолу продукується в яєчниках. На відміну від естрадіолу, тільки 50% естрону синтезується в яєчниках, в той час як інша його частина конверсіруется в периферичних тканинах. Основним попередником естрону є андростендіон, який ароматизируется в жировій тканині, волосяних фолікулах і в печінці. Естрон також виходить з естрадіолу за допомогою активності 17 -гідроксилази типу 2 або з сульфату естрону (за допомогою стероїдної сульфатази). Практично весь естріол продукується плацентою під час вагітності.
Концентрація статевих стероїдів залежить від рівня секреції, рівня продукції і рівня метаболізму. Рівень секреції статевих стероїдів визначає рівень продукції гормонів. Метаболічний рівень має зворотну залежність від спорідненості гормону до глобуліну, що зв`язує статеві стероїди і / або вмісту альбуміну. Перед екскрецією статевістероїди зв`язуються з альбуміном або ГЗСГ для того, щоб стати водорозчинними. Основна частина тестостерону зв`язується з ГЗСГ, інша частина - з альбуміном, в той час як лише 1% ( «вільний» гормон) залишається активним і здатним до метаболізму. Решта андрогени мають спорідненість тільки до ГЗСГ. Вільний тестостерон може перетворюватися в більш активні андрогени, такі як ДГТ, або метаболизироваться через андростендион. Метаболіти андростендиона і ДГТ кон`югують з сульфатом або глюкуронідом і виводяться з сечею. Основна частка естрадіолу також знаходиться в зв`язаному стані. У естрадіолу меншу спорідненість до ГЗСГ (38%) і більше до альбуміну (60%), приблизно 2% знаходиться в незв`язаному, активному, стані. Естрадіол може зв`язуватися безпосередньо (16 -гідроксилювання або 2-гідроксилювання) або перетворюватися в естрон. Решта естрогени слабо зв`язуються з протеїнами. Прогестерон метаболізується в безліч проміжних сполук, основним метаболітом є прегнандіол глюкуронід, який виводиться з сечею.
Багато клінічні стани є причиною або наслідком порушень нормальної секреції статевих стероїдів, що призводять до порушень менструального циклу. Ця глава присвячена нормальної фізіології і зачіпає деякі гормональні розлади.


Поділитися в соц мережах:

Cхоже