Ендокрінологіявліяніе лептину на регуляцію маси тіла

резюме
В огляді обсуждаетсяроль лептину в регуляції енергетичного обміну. Лептин - гормон, близький за своєю структурою першого класу цитокінів, секретіруетсяжіровимі клітинами. Синтез лептину визначається кількістю потребляемойпіщі. Рівень лептину знижується при голодуванні і підвищується пріперееданіі. Більшість дослідників відводять лептину провідну роль у розвитку ожиріння. Однак результати досліджень, виполненнихв останні роки, дозволяють припустити участь лептину в метаболіческіхі нейроендокринних процесах, характерних для кахексії, нервнойанарексіі і неспецифічних розладів апетиту.

Summary
The paper deals with a role of leptin in regulating energymetabolism. Leptin is a hormone that is structurally close tothe first class of cytokines is secreted by fatty cells. The synthesisof leptin is determined by the amount of consumed food. Its leptindecreases at fasting and increased at overconsumption. Most investigatorspoint out that leptin plays the leading role in the developmentof obesity. However, studies suggest that this hormone is involvedin the metabolic and neuroendocrine processes that are characteristic of cachexia, anorexia nervosa, andnonspecific appetite disorders.
Лептин є гормон (молекулярнаямасса 16 кД), секретується жировими клітинами, що циркулює вкрові у вільній і пов`язаної формах. За своєю структурою він блізокк першого класу цитокінів. Вміст лептину в загальній ціркуляціікрові підпорядковується добовому ритму з нічним підйомом, а його секреціяносіт імпульсний характер [1]. Синтез цього гормону контроліруетсяob-геном, геном ожиріння, який був відкритий при клонірованііс використанням моделі ожиріння у мишей гомозиготной лінії ob / ob [2].
Основні дії лептину:
- підвищення печінкового глюкогеноліз і захватаглюкози скелетними м`язами;
- підвищення швидкості ліполізу і зменшення содержаніятрігліцерідов в білій жировій тканині;
- посилення термогенеза;
- стимуляція ЦНС;
- зниження вмісту тригліцеридів в печінці, скелетних м`язах і підшлунковій залозі без підвищення НЕЖК в плазмі.
Більшість дослідників відводять лептину провідну роль у розвитку ожиріння (рис. 1). Однак останні ісследованіяпозволяют припустити участь лептину в метаболічних і нейроендокріннихпроцессах, характерних для кахексії, нервової анорексії і неспеціфіческіхрасстройств апетиту.
За сучасними уявленнями лептин подає сигнал в гіпоталамус черезактівацію специфічного лептінового рецептора, що проявляетсяуменьшеніем споживання їжі і збільшенням витрат енергії. Прицьому через специфічні рецептори в гіпоталамусі він подавляетсінтез нейропептиди Y (NPY), що виділяється нейронами дугообразногоядра, що призводить до зниження апетиту, підвищення тонусу сімпатіческойнервной системи і витраті енергії, а також зміни обміну веществв периферичних органах і тканинах [2, 3] (рис. 2 ).
В результаті обмеження споживання їжі концентраціялептіна в сироватці знижується [7]. На рівні гіпоталамуса лептінвліяет на продукцію нейропептидів з аноректіческіе дією (меланіностімулірующійгормон, кортикотропін рилізинг-гормон) і на рівень пептидів, стимулюючих споживання їжі. Встановлено, що лептіновий путьрегуляціі енергетичного гомеостазу не залежить від серотоніновогопуті, який активізується при прийомі таких лікарських препаратів, як фенфлурамин і дексфенфлурамін [4]. Рецептори до лептину виявляютсятакже в периферичних тканинах, включаючи легені, нирки, печінку, підшлункову залозу, наднирники, яєчники, стовбурові клеткігеміпоеза, скелетні м`язи. Настільки широка поширеність лептіновихрецепторов в організмі може свідчити про те, що лептин тільки регулює відчуття насичення. Однак весь спектр еговліяній, пов`язаний з активацією лептінових рецепторів, ізученпока недостатньо. Також необхідні подальші дослідження поуточненію пострецепторних механізмів передачі лептінового сігналадля розробки методів лікування, які могли б способствоватьувеліченію чутливості до лептину. По всій видимості, лептіновиерецептори, що знаходяться в ендотелії капілярів і судинних сплетеніяхголовного мозку, забезпечують транспорт лептину з крові в інтерстіціальнуюткань головного мозку і в спинномозкову рідину через гематоенцефаліческійбарьер. При досягненні певної концентрації лептину в сироватці (25-30 нг / мл) подальше збільшення дози не супроводжується параллельнимувеліченіем концентрації лептину в тканини мозку і спінномозговойжідкості. Цей феномен може грати певну роль в развітіірезістентності до лептину та ожиріння [2, 5].
Рівень лептину в сироватці підвищується при увеліченіімасси жирової тканини, причому його продукція в підшкірній жіровойклетчаткі вище, ніж в вісцеральних жирових депо. Рівень лептінаотражает не тільки кількість накопиченого жиру, але також нарушеніяенергетіческого обміну: при голодуванні він значно знижується, при переїданні - Повишается.Состав споживаної їжі (особливо вміст в ній макро- і мікроелементів, наприклад цинку) і різні гормональні чинники також вліяютна рівень лептину [2, 6]. Куріння, яке супроводжується развітіемгіперадренергіческого стану, також сприяє зниженню уровнялептіна [6]. У ряді досліджень було показано, що некоториецітокіни, наприклад фактор некрозу пухлини - D, інтерлейкін-1 іінтерлейкін-6 знижують рівень лептину [7]. Цікавий і такий факт, що рівень лептину у жінок виявився вищим, ніж у чоловіків [2, 6,7], що може бути пов`язано з різним характером розподілу жіровойткані, а також стимулюючу дію естрогенів і прогестерону, з одного боку, і переважною дією андрогенів - з іншого.

Мал. 1. Патогенез ожиріння.

Мал. 2. Взаємозв`язок між ЦНС і лептином.

Лептин збільшує темп ліполізу в білій жіровойткані, приводячи до зниження запасів тригліцеридів. Лептин такжесніжает вміст тригліцеридів в печінці, скелетних м`язах іподжелудочной залозі, перешкоджаючи їх утворення з НЕЖК. Билопоказано, що лептин має ЦНС-опосередкований вплив на метаболізмглюкози, незалежно від аноректіческого ефекту. Внутрішньовенне введеніелептіна збільшує продукцію глюкози і зменшує вміст глікогенав печінки. Також було припущено, що лептин має пряме впливна метаболізм глюкози в печінці, але все ще не відомо, протівоположнолі воно дії інсуліну або аналогічно.
Нещодавно проведене дослідження на мишах (введеніелептіна мишам лінії ob / ob, з дефіцитом лептину через наявність мутаційв гені) дозволило припустити, що у людини ожиріння теж можетбить обумовлено дефіцитом цього гормону і введення екзогенноголептіна може сприяти корекції даного стану. Билоопісано кілька випадків ожиріння крайнього ступеня з раннім початком, які були пов`язані з інактивує мутаціями гена лептину, але в ході декількох великомасштабних досліджень подібні мутації загальній популяції не були виявлені [2, 8]. Таким чином, дефіцітлептіна зовсім не є основною причиною розвитку ожіренія.Напротів, у осіб, які страждають на ожиріння, дуже часто отмечаетсяповишенний рівень лептину, тобто в більшості випадків ожіреніеобусловлено резистентністю до лептину. Важливо визначити, какіенарушенія можуть сприяти розвитку резистентності до лептіну.Недавніе дослідження дозволяють припустити, що лептин актівіруетсупрессор 3-й сигнальної системи цитокінів, який подавляетсігнали лептину, сприяючи розвитку як лептинорезистентності, так і ожиріння [2]. Продолжаетсяпоіск мутацій в інших молекулах, на які впливає лептин, наприклад, в рецепторі меланоцит-стимулюючого гормону (МС-4) .На взаємозв`язок лептину з рецептором можуть впливати глюкокортикоїди, сприяючи розвитку резистентності до лептину на рівні центральноїнервової системи. Резистентність може виникати і на рівні гематоенцефаліческогобарьера, що забезпечує транспорт лептину з крові в мозок. Частоодні і ті ж дози лептину, що не роблять ніякого дії пріперіферіческом введенні, ефективно знижують апетит при центральномвведеніі [9].
Нещодавно проведені експериментальні ісследованіяпоказалі, що введення лептину викликає зниження маси тіла [9] .Прічем на тлі введення лептину у ссавців знижується толькомасса жирової тканини, в той час як при голодуванні знижується такжемасса інших тканин [9]. У більшості випадків при ожирінні отмечаетсявисокій рівень ендогенного лептину, що вказує на налічіерезістентності до цього гормону, але зовсім не означає абсолютнойрезістентності до екзогенного лептину. Поки невідомо, можна ліпреодолеть резистентність до лептину і знизити масу тіла з помощьювисокіх доз лептину. В даний час ведуться клінічні іспитаніяпо введенню екзогенного лептину. Пацієнтам з дефіцитом лептінаподкожно вводили лептин. За 9 міс маса тіла знизилася на 14,7кг і значно покращилися показники метаболізму [10]. Сочетаніетерапіі лептином з гипокалорийной дієтою призводило до статістіческізначімому зниження маси тіла, через 1 міс зниження маси тіла середньому склало 1 кг, а через 6 міс - 5,4 (0,7-7,1) кг [10].
Не так давно була висунута гіпотеза про участіілептіна в адаптації організму до голодування. При цьому учітиваютсяосновние функції лептину - зниження витрати енергії за рахунок уменьшеніясінтеза гормонів щитовидної залози і теплоутворення, мобілізаціяенергетіческіх ресурсів за рахунок підвищеної продукції глюкокортікоідові придушення репродуктивної функції. Введення лептину голодающіммишам сприяє корекції нейроендокринних порушень, связаннихс зниженням рівня ендогенного лептину, тобто призводить до сніженіюактівності щитовидної і статевої залоз на тлі стимуляції надпочечніков.Етот ефект лептину реалізується через зміну секреції нейропептідаY. Саме низький рівень лептину лежить в основі метаболіческіхі нейроендокринних зрушень, характерних для нервової анорексії лікувального голодування. При кахексії і неспецифічних расстройствахаппетіта рівень лептину в крові не відрізняється від такого у здоровихлюдей з аналогічним індексом маси тіла. Проте результатиодного з досліджень дозволяють припустити, що при нервнойанорексіі транспорт лептину через гематоенцефалічний барьерповишен при більш низькій концентрації лептину. У таких больнихпо міру відновлення маси жирової тканини рівень лептину в спіномозговойжідкості починає знижуватися і досягає нормальних величин задолгодо того, як нормалізується маса тіла. Крім того, у хворих скахексіей зниження рівня лептину тісно пов`язане з нейроендокріннимінарушеніямі. Так, при низькому рівні лептину може розвинутися аменорея.Поетому у жінок з кахексією для відновлення менструацій необходімлептін. Відзначено, що на тлі посиленого харчування відбувається повишеніеконцентраціі як лютеїнізуючого гормону, так і лептину[2].

висновокЗа последнеевремя багато стало відомо про роль лептину в регуляції енергетіческогообмена, але деякі питання залишаються досі відкритими. Очікується, що в ході подальших досліджень буде до кінця зрозумілий механізмрегулірующего впливу лептину на апетит і витрата енергії.