Акушерство та гінекологія-

Проведені дослідження з визначення вмісту гормоновпередней долі гіпофіза і периферичних ендокринних залоз показали, що при раку тіла матки зберігаються певні регулірующіевзаімоотношенія в системі гіпофіз - яєчники. Показано важливе значеніеопределенія гормонального статусу пухлини для вибору терапії іпрогноза при раку тіла матки.

Характерной особливістю злоякісних пухлин жіночої репродуктивної сістемиявляется то, що вони виникають в гормонально-залежних органах.В зв`язку з цим очевидна можливість впливу на їх виникнення розвиток шляхом використання гормональних препаратів.
   У виникненні злоякісних новоутворень у гормонально-завісімихорганах головна роль належить естрогенів, дія которихпроявляется розвитком гіперпластичних процесів.
Гормональна залежність і гормональна чутливість органовженской репродуктивної системи пов`язані з наявністю в них стероіднихрецепторов. Останні є високоспецифічний білковими структурами, зв`язують певні гормони.
Зв`язування гормонів з рецепторами слід розглядати в качествепусковой стадії в здійсненні гормонального впливу. Клеткіопухолі, в яких відсутні рецептори стероїдних гормонів, не можуть підпадати під вплив гормонів, що циркулюють в організме.Следует мати на увазі, що навіть наявність в клітинах пухлини рецепторовстероідних гормонів необов`язково свідчить про чувствітельностіопухолі до гормонотерапії. Проте при вирішенні питання про назначеніігормональних препаратів слід обов`язково оцінити гормональнийстатус пухлини.
З метою вивчення ендокринних порушень у пацієнток, страдающіхраком ендометрія, у відділенні хірургічної онкогінекології ОНЦім.Н.Н.Блохіна РАМН спільно з лабораторією клінічної біохімііпроведени дослідження по визначенню гормонів передньої долі гіпофізаі периферичних залоз. У дослідженні брали участь хворі ракомтела матки (РТМ) в пре-і постменопаузі.
Зміст естрадіолу (Е₂), Прогестерону (ПГ) і тестостерону (ТС) в сироватці крові хворих на РТМ, що були в пременопаузі, було вище, а зміст фоллікулостімулірующегогормона - фоллитропина (ФСГ), лютеїнізуючого гормону - лютропина (ЛГ) і лютеотропного гормону - пролактину (ЛТГ) нижче, ніж у паціентокв постменопаузі (табл.1).
Концентрації адренокортикотропного гормону (АКТГ) і кортизолу (КТ) в сироватці крові хворих на РТМ в пре-і постменопаузі достоверноне розрізнялися. Посилення функції гіпофіза з наступленіемпостменопаузи, як відомо, відзначається і у здорових жінок.
Таблиця 1. Зміст гормонів передньої долі гіпофіза іперіферіческіх ендокринних залоз в сироватці крові хворих ракомендометрія в залежності від стану менструальної функції

   Отримані нами результати свідчать про збереження убольних РТМ певних регулюючих взаємин у сістемегіпофіз-яєчники.
У хворих на РТМ, що знаходяться в постменопаузі, відзначаються вираженниенарушенія функції ендокринної системи, які проявляються увеліченіемконцентрацій АКТГ, ЛГ, ЛТГ, КТ і співвідношення ЛГ / ФСГ і уменьшеніемсоотношенія ПГ / Е₂.
Відзначено наявність зв`язку між рівнем ФСГ в сироватці кровібольних і ступенем диференціювання пухлини. Концентрація ФСГ всиворотке крові при низькодиференційованих РТМ склала 98,4 ± 8,5 МО / мл, при помірно диференційовані - 69,9 ± 9,6 МО / мл, а при високодиференційовані - 50,5 ± 7,1 МО / мл.
При вивченні динаміки концентрації гормонів передньої долі гіпофізаі периферичних ендокринних залоз у хворих на РТМ в процесі леченіявиявлени значні їх коливання в залежності від менструальногостатуса пацієнток.
Нами проводилося трикратне визначення вмісту гормоновв сироватці крові хворих: до лікування, через 10 - 12 і 45 - 55дней після операції на тлі гормональної терапії прогестинами.
У пацієнток в пременопаузі через 10 - 12 днів після оператівноговмешательства відзначені зниження концентрації Е<sub>2</sub> і ПГ і підвищення вмісту ЛГ, ФСГ і ЛТГ (табл.2). Отже, у больнихРТМ зберігається певна регулююча взаємозв`язок у сістемегіпофіз-яєчники у вигляді гальмуючого впливу статевих гормонів насекреторную діяльність гіпофіза.
При повторному визначенні рівня гормонів через 45 - 55 днейпосле операції на тлі гормональної терапії виявлено уменьшеніеконцентраціі ФСГ, ЛТГ, АКТГ. У той же час зміст остальнихгормонов на тлі гормональної терапії не змінювалося.
   Таблиця 2. Концентрація гормонів передньої долі гіпофізаі периферичних ендокринних залоз в сироватці крові 13 больнихраком ендометрія в періоді пременопаузи

   П р и м і т а н і е. Тут і в табл. зірочками отмеченистатістіческі значущі відмінності. Цифри при зірочках позначають, які показники порівнюються між собою (вони відзначені одінаковиміціфрамі). Значимість відмінностей: *₁ p lt; 0,02- *₂p lt; 0,05 *₃ p lt; 0,05 *₄ p lt; 0,05 *₅ p lt; 0,01 *₆ p lt; 0,01 *₇p lt; 0,02- *₈ p lt; 0,05 *₉ p lt; 0,05 *₁₀ p lt; 0,05 *₁₁ p lt; 0,01 *₁₂p lt; 0,02.
Інший характер мали зміни рівня гормонів у жінок в періодпостменопаузи (табл. 3).
У них через 10 - 12 днів після операції зменшувався вміст сироватці крові ФСГ і ЛГ, зміст ЛТГ зростала, а концентраціядругіх гормонів не змінювалася.
Ці дані свідчать про досить незначну роль яічніковв виробленні статевих стероїдних гормонів у хворих на РТМ, находящіхсяв періоді постменопаузи.
Звертає на себе увагу і той факт, що концентрації половихстероідних гормонів у хворих на РТМ в пременопаузі після операціїї в постменопаузі до операції не розрізнялися.
Через 45 - 55 днів після операції у хворих на РТМ, находящіхсяв постменопаузі, відбулося зниження концентрації Е₂, ПГ, КТ, ЛГ і ЛТГ. Концентрації ТЗ, АКТГ і ФСГ у хворих на РТМ через 10 - 12 і45 - 55 днів практично не розрізнялися.
Дослідження наявності та рівнів рецепторів гормонів у раковойопухолі тіла матки показало, що у переважної більшості больнихопухолі були рецепторположітельнимі. Так, рецептори естрогенів (РЕ) виявлені у 87%, а рецептори прогестерону (РП) - у 82% больних.Рецептори глюкокортикоїдів (РГ) та андрогенів (РА) обнаружівалісьсоответственно у 61 і 55% пацієнток. У 75% хворих на РТМ опухоліодновременно містили РЕ та РП. У 8% пацієнток пухлини були рецепторотріцательниміпо РЕ і РП. 4 види рецепторів одночасно виявлялися в 41% пухлин. Лише 3% пухлин були позбавлені всіх видів рецепторів стероіднихгормонов.
Рівень рецепторів в ракових пухлинах тіла матки колебалсяв широких межах: від порогового значення до 750 фмоль на 1 мгбелка для РЕ і до 2419 фмоль / мг для РП.
Таблиця 3. Концентрація гормонів передньої долі гіпофізаі периферичних ендокринних залоз в сироватці крові 63 больнихраком ендометрія періоду постменопаузи в процесі лікування

   *₁ p lt; 0,02- *₂ p lt; 0,05 *₃p lt; 0,001 *₄ p lt; 0,01 *₅ p lt; 0,001 *₆ p lt; 0,01 *₇ p lt; 0,01 *₈p lt; 0,01 *₉ p lt; 0,05 *₁₀ p lt; 0,05 *₁₁ p lt; 0,001 *₁₂ p lt; 0,05 *₁₃ p lt; 0,05 *₁₄ p lt; 0,001.
Найвищий рівень РГ становив 340 фмоль / мг, РА - 89 фмоль / мг.Средній рівень РЕ становив 122,9 ± 9,9 фмоль / мг, РП - 368,2 ± 27,8 фмоль / мг, РГ - 71,4 ± 6,0 фмоль / мг, РА - 32,3 ± 2,6 фмоль / мг.
Виявлено тісний кореляційний зв`язок між наявністю в опухоліРЕ і РП, що має значення при виборі препаратів для гормональнойтерапіі.
При проведенні кореляційного аналізу не вдалося виявити завісімостімежду вмістом гормонів в сироватці крові у хворих і уровнемрецепторов цих гормонів в ракової пухлини тіла матки.
У хворих, що знаходяться в періоді пременопаузи, пухлини содержалібольшее кількість РП, ніж у хворих в постменопаузі: соответственно457,5 ± 59,2 фмоль на 1 мг білка і 326,6 ± 29,2 фмоль / мг (р lt; 0,05).
Рівень рецепторів стероїдних гормонів у хворих на рак ендометріябил пов`язаний з тривалістю постменопаузи. У міру увеліченіядлітельності постменопаузи відзначалося зростання рівнів РЕ, РП і РА.
При вивченні характеру розподілу і середніх рівнів рецепторовстероідних гормонів в залежності від поширеності опухолевогопроцесса виявлена певна закономірність. Середні уровніРЕ і РП у пацієнток з I і II стадіями РТМ були вище в порівнянніз такими у хворих з III і IV стадіями.
Вивчення особливостей розподілу і середніх рівнів рецепторовстероідних гормонів в ракової пухлини тіла матки показало їх залежністьвід глибини інвазії в міометрій. У пухлинах з інвазією до 5 ммуровень РП був більш високим у порівнянні з таким при глубіневрастанія пухлини в м`язову стінку матки більше 5 мм.
Зміст рецепторів стероїдних гормонів було тісно связанос ступенем диференціювання пухлини. Високодіфференцірованниеаденокарціноми більш часто містили РЕ та РП. Так, середній уровеньРЕ в високодиференційованих пухлинах склав 129,3 фмоль / мг, а в низькодиференційованих - тільки 70 фмоль на 1 мг білка среднійуровень РП в високодиференційованих пухлинах склав 491 фмоль / мг, в низькодиференційованих - 142,5 фмоль / мг білка.
Гормональні препарати знайшли широке застосування при леченіібольних із злоякісними новоутвореннями органів репродуктівнойсістеми.
У 1960 р з`явилося повідомлення R. Kelley
і W. Baker про регресії метастазів в легенях під впливом ОПК.
У нашій країні перше повідомлення про сприятливі результатахпрімененія ОПК було зроблено Л.А. Новікової і Г.Н. Вершиніної в1968 р Згідно з їхніми даними, застосування ОПК в безперервному режімеу 1/3 хворих на РТМ призводило до регресії метастатичних і рецідівнихопухолей.
Ці дані послужили базою для наступних робіт, в которихгормональное лікування успішно застосовувалося в якості ланки комплексноговоздействія при лікуванні хворих на РТМ.
Плідні дослідження із застосування гормонального леченіяі хворих РТМ були проведені в НДІ ім.Н.Н. Петрова в клініці, яку очолює Я.В.Бохманом.
В даний час прогестинотерапия використовується в целяхпредупрежденія рецидивирования і метастазування РТМ, при прогрессірованііопухолевого процесу і при виникненні рецидиву або метастазів.
Однак дані про ефективність прогестинотерапия протіворечіви.Ісследованія, проведені в нашій клініці, показали, що 5-летняявижіваемость в групі хворих, яким була проведена екстірпаціяматкі з придатками в поєднанні з гормонотерапією, склала 92%.
Виживання хворих, які отримували комбіноване лікування (операція+ променева терапія), склала 89,7%. При комплексному лікуванні (операція + променева + гормональна терапія) 5-річна виживаність склала 88,8%, тоді як після операції і гормонотерапії - 81,4%.
Отримані відмінності в ефективності застосування різних способовлеченія хворих РТМ виявилися статистично недостовірними.
Велике (n = 1084) рандомізоване дослідження J.Vergoteі співавт. не показало поліпшення результатів лікування при іспользованііпрогестінов.
Тамоксифен широко і успішно використовується при лікуванні больнихраком молочної залози. За даними F. Lawton, ефект прімененіятамоксіфена в якості єдиного гормонального препарату убольних РТМ складає всього 20%.
Відомо, що застосування тамоксифену збільшує рівень РПВ ракової пухлини ендометрія. Здавалося б, застосування тамоксіфенавместе з прогестинами має поліпшити результати лікування, однак клінічній практиці цього не спостерігається.
При використанні тамоксифену у пацієнток, які страждають ракоммолочной залози, слід пам`ятати про підвищену небезпеку вознікновеніяРТМ. Пацієнтки, що приймають тамоксифен з приводу раку молочноїзалози, хворіють РТМ в 2 - 3 рази частіше, ніж хворі, які не іспользующіеетот препарат.
Оскільки виникнення новоутворень яєчника обусловленогормональнимі порушеннями в жіночому організмі, являє інтересопределеніе рівня рецепторів різних гормонів в пухлинах етогооргана.
У відділенні хірургічної онкогінекології ОНЦ ім.Н.Н. БлохінаРАМН Е.Е. Маховою спільно з лабораторією клінічної біохімііпроведена робота по вивченню цитоплазматических рецепторів стероіднихгормонов в пухлинах 93 хворих на рак яєчника. РЕ виявлені В77% пухлин, РП - в 59%, РГ - в 73%, РА - в 50%. У пухлинах 14 (20%) хворих виявлені всі 4 види гормональних рецепторів, у5,7% пацієнток вони повністю були відсутні.
Рівні рецепторів коливалися в широких межах: від пороговогозначенія 10 фмоль / мг білка цитозолю до 349 фмоль / мг для РЕ ідо 1140 фмоль на 1 мг для РП. Найвищі рівні РА і РГ составлялісоответственно 145 і 121 фмоль / мг білка.
У 27 хворих на рак яєчників III і IV стадій одночасно определенуровень рецепторів в первинної пухлини і в метастазах в большойсальнік. При цьому виявлено ідентичність рівнів всіх чотирьох відоврецепторов з високою частотою збігу результатів обнаруженіяпрі одночасному дослідженні. Отже, у випадках неудалімойпервічной пухлини про її рецепторним статус можна судити по рецепторномустатусу метастазів у великій сальник.
вивчення розподілу і рівнів рецепторів стероїдних гормонів в пухлинах у пацієнток з різним менструальнимстатусом показало, що пухлини рецепторположітельной по ПГ, чащеобнаружівалісь у менструирующих жінок (83%) у порівнянні з больнимів постменопаузі, проте середні рівні цих рецепторів в досліджуваних групах не розрізнялися.
Розподіл і рівні РЕ, РП, РА і РГК достовірно не разлічалісьу менструирующих жінок і у що знаходяться в постменопаузі.
Зміст рецепторів стероїдних гормонів в серозних цістаденокарціномахкоррелірует зі ступенем диференціювання пухлини. Так, в високодіфференцірованнихопухолях середній рівень РП склав 153,3 фмоль на 1 мг білка, а в низькодиференційованих пухлинах - тільки 42 фмоль / мг.
У той же час частка рецепторположітельной пухлин нема завіселаот ступеня їх диференціювання.
Виявлено кореляцію між вмістом рецепторів стероіднихгормонов і стадією раку яєчників. Так, в пухлинах I і II стадійраспространенія середній рівень РП склав 193,5 фмоль на 1 мгбелка, а при III і IV стадіях - відповідно 67,8 і 69,4фмоль на 1 мг білка цитозолю. Така різниця у вмісті РП, можливо, пояснюється тим, що переважна більшість пухлин ранніх стадійотносілісь до високо- і помірно диференційовані.
Проведення передопераційної хіміотерапії впливає на уровеньрецепторов стероїдних гормонів. Так, в групі хворих, получавшіхдо операції протипухлинні лікарські препарати, РП содержалі43% пухлин, РА - 11%, тоді як у пацієнток, які не отримували хіміотерапію, ці показники склали відповідно 59 і 50%.
Одночасно під впливом хіміотерапії відзначено зниження средніхуровней РП і РА: відповідно з 86,5 до 36,9 фмоль на 1 мг белкаі з 37,4 до 15,3 фмоль / мг. Зміст РЕ і РГК під вліяніемхіміотерапіі практично не змінилося.
Результати проведеного дослідження дозволяють припустити, що цитостатичні препарати впливають переважно на опухолевиеклеткі, насичені РП і РА.
Це припущення підтверджує і той факт, що в групі хворих, у яких хіміотерапія дала повний ефект, пухлини виявилися рецепторположітельниміпо ПГ і андрогенів у 82 і 71% хворих, тоді як в групі леченнихбез ефекту ці показники склали тільки 45 і 32%.
   Рецепторний статус хворих має і прогностичне значеніе.В групі хворих, пухлини яких не містили РП, частота вознікновеніярецідівов і метастазів протягом перших двох років після леченіясоставіла 70,4% і була достовірно вище цього показника у паціентокс рецепторположітельнимі пухлинами (32,5%).   Тривалість ремісії у хворих з пухлинами, рецепторотріцательниміпо ПГ, склала 7 міс (медіанне значення), тоді як у паціентокс рецепторположітельной пухлиною вона була вищою і становила болеедвух років.
Подібна залежність відзначена і в відношенні РА: частота вознікновеніярецідівов і метастазів склала 69,7% при рецепторотріцательнойопухолі, а при рецепторположітельной - всього 33,3%.
Найбільш несприятливим прогноз виявився у хворих, опухолікоторих були позбавлені РП і РА: рецидиви і метастази виникли в теченіепервих двох років у 87,5% хворих, а медіана тривалості реміссіісоставіла всього 6 міс.
З наведених вище даних випливає, що багато злокачественниеепітеліальние пухлини яєчників містять рецептори стероїдних гормонів.Однак до сих пір роль гормональної терапії в лікуванні хворих з цим видом новообразованійне визначена.
Спроби застосувати препарати прогестіна, естрогенів, антиестрогенов, андрогенів, гонадотропін-рилізинг-гормону при лікуванні больнихс злоякісними новоутвореннями яєчників, на жаль, особогоеффекта не дали.
   Особливе місце займає питання про застосування заместітельнойгормональной терапії у хворих, успішно лікувалися з приводу злокачественнихопухолей органів репродуктивної системи. Не викликає сомненіяцелесообразность її застосування у хворих, які вилікувані Отрака шийки матки, піхви і зовнішніх статевих органів.
Складніше вирішити питання про використання замісної гормональнойтерапіі у хворих на РТМ, яєчника та молочної залози.
Замісна гормональна терапія може бути рекомендованаженщінам, успішно лікованим з приводу РТМ, через 0,5 - 1 рік післязакінчення терапії в групах малого ризику.
Хворі, які знаходяться в стані ремісії після леченіяпо приводу раку яєчника, також можуть отримувати замісну гормональнуютерапію. Однак для остаточного вирішення цього питання необходімидальнейшіе дослідження.
Що стосується хворих на рак молочної залози, то до вирішення вопросао призначення їм замісної гормональної терапії слід подходітьс крайньою обережністю, особливо при наявності в пухлині РЕ.
На закінчення хочеться висловити надію, що гормональне леченіебудет вдосконалюватися, що може сприяти поліпшенню результатовлеченія хворих із злоякісними новоутвореннями органоврепродуктівной системи.