Акушерство і гінекологія- обгрунтування принципів сучасної терапії генітального герпесу

На протягом всього 20-го століття інтерес до проблеми генітальногогерпеса не слабшав, але тільки в 60-70-ті роки з`явилися достаточночеткіе уявлення про епідеміології, механізмах распространеніяі патофізіології герпесу. Кульмінацією цих досліджень в 80-ті роки стало створення і впровадження в практику британською фірмою "WellcomeFoundation LTD" першого противірусного препарату ацикловіру, революціонноезначеніе якого для теорії і практики противірусної терапіібило оцінено в 1986 році Нобелівською премією з медицини.
Лікування рецидивуючого генітального герпесу досі, незважаючи на істотне розвиток фармакологічної основи терапії, представляє значні методичні та практичні трудності.Ето пояснюється непереборністю біологічними і фармакологіческіміметодамі тривалої персистенції герпес-вірусів в організмі людини, а також специфічним імунодефіцитом, сформованим у больнихс рецидивуючим генітальним герпесом ( ГГ).
В даний времятолько 27% пацієнтів з діагнозом ГГ отримують противірусну терапію, з них третина - місцеве лікування. Якщо врахувати, що 60% пацієнтів імеютатіпічную форму інфекції, то в цілому близько 95% пацієнтів з клініческіміпроявленіямі ГГ взагалі не отримують лікування [1].
Основними завданнями протигерпетичної терапії є:
1. Зменшення клініческіхпроявленій інфекції.
2. Попередження рецидивів.
3. Предупрежденіепередачі інфекції статевого партнера або новонародженому.
Для осягнення етіхзадач можуть бути використані різні методи терапії. Виделяюттрі основні підходи в лікуванні ГГ: застосування противірусної хіміотерапії, імунотерапії або комбінації цих методів.
Більшість зарубіжних фахівців віддають предпочтеніепротівовірусной хіміотерапії, так як застосування іммуномодулірующіхпрепаратов, на їхню думку, недоцільно в зв`язку з несформірованнойокончательно концепцією імунодефіциту, що виникає при ГГ.
Вітчизняні фахівці [2,3,4] вважають правомочнимпрімененіе імуномодулюючих засобів з метою блокади персістенціівіруса, але імуномодулятори повинні застосовуватися після предварітельногоізученія кількості та функціонального резерву клітин-мішеней іммуннойсістеми, так як обмеження імунної відповіді, викликане спеціфіческіміммунодефіцітом, не може бути подолане слабким неспеціфіческімстімулом. Найбільш перспективним для них є поєднання іліпоследовательное використання хіміопрепаратів та імунотерапії.
Теоретично ідеальнимваріантом хіміотерапії був і залишається механізм прямий інактіваціівірусной ДНК, але через неминуче загального токсичного, цітопатіческогоі канцерогенного ефекту цей спосіб для клінічного іспользованіяоказался неприйнятним [5]. Тому був розроблений менш опаснийспособ інактивації вірусної ДНК - придушення активності віруснихферментов, що забезпечують життєдіяльність ДНК. Так були созданивідарабін, цитарабін, рибавірин, фоскарнет і інші протівовірусниецітостатікі [5]. Однак ці препарати володіли вираженою токсічностьюі викликали мутації людської ДНК. Найбільш безпечним варіантомоказалось створення синтетичних аналогів нуклеозидів герпес-віруснойДНК, які вибірково фосфорилюються не клітка, а вірусспеціфіческімферментом - тімідінкіназой.В процесі копіювання вірусної ДНК ці псевдонуклеазіди встраіваютсяв дочірні вірусні ДНК, що призводить до генетичного дефекту ілінежізнеспособності вірусної ДНК.
Перший лікувальний синтетичний нуклеозид був створений в 1974р. фірмою "Glaxo Wellcome" - ацикловір - 9 [(2-гідроксітоксі -) - метил] -гуаніну, синтетичний ациклічний аналог гуанозіна. Гуанозін - один ізсамих частих кінцевих і внутрішніх нуклеозидов ДНК герпес-вірусові становить 16% всіх повторів в ланцюгах ДНК герпесу, що обусловілоочень високу терапевтичну активність ацикловіру, який став "золотимстандартом" протигерпетичної хіміотерапії. Механізм действіяацікловіра складається з трьох основних компонентів:
1. Ацикловір високоспеціфіченферментам герпес-вірусів - цим обумовлені його найвища ізбірательностьпротівогерпетіческого дії і невтручання в біохіміческіепроцесси організму.
2. тимідинкіназою герпес-вірусів в тисячі разів швидше, чемклеточная, зв`язується з ацикловіром, тому фосфорілірованнийацікловір накопичується практично тільки в інфікованих клітинах (в інших клітинах його зміст не більше 1%). Цим об`ясняетсяотсутствіе цитотоксичних, тератогенні і мутагенних властивостей.
3. ДНК-полімераза вірусу помилково включає фосфорілірованнийацікловір замість природного дезоксігуанозінтріфосфата в концевиеучасткі нових вірусних ДНК, і процес складання вірусних ДНК припиняється.
Важливо відзначити, чтопрімененіе нуклеазідов обриває процес реплікації вірусів на любойстадіі і нові генерації вірусів не утворюються. Будучи включеннимв яку-небудь ділянку нової ДНК, ацикловір ніколи не заменяетсяестественним гуаніном [6].
В останні 5 летдля клінічної практики запропоновано два нових ациклічних нуклеазіда- валацикловир і фамцикловір, в яких подолано основний недостатокацікловіра - низька біодоступність при пероральному застосуванні.
Валацикловір (валтрекс) являє собою L-валіновий ефір ацикловіру. Ефірна "надбудова" забезпечує високий рівень всмоктуваності перорально введенногопрепарата, підвищуючи його біодоступність в 3,3-5,5 рази в порівнянніз ацикловиром (15-30% і 50-70% відповідно, в залежності отдози) [7]. Завдяки високій біодоступності валтрекс є лідеромпо комплаентности серед аналогів нуклеазідов [8]. Механізми действіявалтрекса і ацикловіру відрізняються тільки на першому етапі: в кишечнику печінки валтрекс гідралізуется під дією ферменту валацикловир-гідралазиі звільняється від ефірної "надбудови", повністю (близько 99%) превращаясьв ацикловір, який далі включається в синтез дефектних віруснихДНК [7, 9].
Фамцикловір относітсяк групі Пенцикловір, так само як ацикловір (валтрекс) являетсяаналогом гуаніну і по своїй клінічній ефективності близький до ацикловіру (валтрекс). Після перорального прийому йогобіодоступність составляет77% [10]. Фамцикловір має низку істотних переваг всравненіі з ацикловіром. Це перш за все високий аффинитет тимідинкіназою, значне блокування синтезу ДНК in vitro в інфіцірованнихклетках, більш виражене блокування реплікації вірусу між періодаміпріема препарату. Час, необхідний для досягнення максімальнойконцентраціі препарату, майже в 2 рази менше, ніж у ацикловіру, співвідношення концентрації препарату в клітинах, уражених вірусом, до концентрації в здорових клітинах становить 16,95: 1.
До теперішнього временіболее 50 млн чоловік успішно пройшли лікування ацикловіром і його аналогаміместно, орально і парентеральний, короткими і багаторічними курсамі.Некоторие пацієнти брали ацикловір безперервно близько 10 років [11] Була відзначена абсолютна безпека, висока ефективність, хорошаяпереносімость препаратів і відсутність значущих побічних ефектів [12]. Не відмічено і тератогенних ефектів ацикловіру і валтрексапрі прийомі під час вагітності [1].
Стратегія леченіябольних з рецидивуючим герпесом визначається цілою низкою чинників: частотойрецідівов і тяжкістю клінічних симптомів (на підставі субьектівнойоценкі хворого), станом імунної системи, псіхосоціальниміособенностямі, наявністю ризику передачі інфекції статевого партнеруілі новонародженому, а також економічними аспектами терапії [1] .У даний час існує два варіанти терапії рецідівірующегоГГ з використанням аналогів нуклеазідов: епізодична і превентивна (супрессивная) терапія [1, 13].
Епізодична терапія має на увазі пероральний прийом препаратовв момент загострення інфекції. Такий метод терапії показаний больнимс рідкісними, клінічно невираженими загостреннями і при наявності четкоопределяемого продромального синдрому, під час якого следуетначінать прийом препаратів [13]. Застосування під час рецидиву ГГацікловіра в дозі 200 мг 5 разів на добу протягом 5 днів [14], валтрексав дозі 500 мг 2 рази на день протягом 5 днів [15,16] і фамцікловірав дозі 125 мг 2 рази на день протягом 5 днів [11] значно уменьшаетболевие відчуття і дискомфорт в зоні ураження, скорочує времязажівленія герпетичних висипань на 1-2 дня, а також сокращаетперіод вірусовиделеніе. Валтрекс при епізодичній терапії на 48% зменшує число абортивних форм герпесу в порівнянні з плацебо [16].
Для більшості больнихс частими рецидивами превентивна профілактична терапія болеецелесообразна, ніж епізодичне лікування. Такий режим прийому препаратовпоказан хворим з рідкісними, але важкими рецидивами, в діскордантнихпо ГГ парах з метою профілактики передачі інфекції, при налічіівираженних психосоціальних і психосексуальних реакцій на рецидиви, а також при значному впливі інфекції на якість життя хворого [1]. Препарати застосовуються щодня в безперервному режимі в теченіедлітельного часу. За даними різних авторів, при важких формахінфекціі превентивна терапія повинна проводитися в безперервному режимі протягом 2-5 років [1].
В ході наукових досліджень [17] було показано, що найбільша ефективність ацикловіру (79% в порівнянні з плацебо) при превентивної терапії досягається при прийняті препарату в дозі 200 мг 4 рази на день. Однак дозування ацікловіра400 мг 2 рази на день при дещо меншою ефективності стала стандартнойв США завдяки оптимальному поєднанню ефективності та зручності [17, 18]. Валтрекс рекомендується приймати в дозі 500 мг в деньпрі легкому і середньотяжкому перебігу герпесу, при тяжкому перебігу, коли кількість рецидивів більше 10 в рік, по 1000 мг однократноілі 250 мг 2 рази на день. Ефективність застосування валтрекса составляет71-85% в порівнянні з 9,5% плацебо [19,20]. S. Eisen і співавт. [9] показали, що прийом валтрекса по 500 мг в день в безперервному режімеявляется самої Комплаентность схемою превентивної терапії ГГ. Фамцікловірназначают по 250 мг 2 рази на день в безперервному режимі [1].
Крім зниження частоти рецидивів, превентивна терапіяуменьшает асимптоматичне виділення вірусу [21], отже, теоретично може знижувати ризик передачі вірусу. За даними A. Wald [21], безперервний прийом ацикловіру або валтрекса в оптимальних дозахможет послаблювати безсимптомний вірусовиделеніе більш ніж на 85% по порівнянню з плацебо частка часу, протягом якого отмечалосьвиделеніе вірусу, при прийомі препаратів і плацебо склала 0,3% і 6 , 9% відповідно.
Превентивна терапія аналогами нуклеазідов покращує псіхологіческоесостояніе пацієнтів. Це підтверджується результатами ісследованіяеффектов ацикловіру на 102 хворих з частими рецидивами герпесу, проведеного L. Carney і співавт. [1]. В процесі річного курсатерапіі зафіксовано достовірне поліпшення всіх іспользованнихпоказателей психологічного стану.
Однак в ряді випадків навіть на тлі тривалої превентівнойтерапіі можуть виникати загострення і епізоди безсимптомного вірусовиделеніе, при яких не виключена можливість ненавмисного інфіцірованіяполових партнерів. Це пояснюється перш за все розвитком устойчівостівіруса герпесу до ацикловіру. За останні 10 років збільшилася чіслоісследованій, в яких показано, що ізоляти вірусу простого герпесу (ВПГ) -2, отримані від пацієнток з триваючими рецидивами ГГна тлі тривалої супресивної терапії (більше 4 міс), обладаютрезістентностью по відношенню до ацикловіру [22].
В даний времяопісани 3 основних механізми резистентності до ацикловіру. Наіболееізвестний серед них обумовлений відсутністю індукції вірусом спеціфіческойтімідінкінази. Другий механізм - тимідинкіназа продукується, однакоетот фермент генетично змінений і не може фосфорилювати ацікловір.Третій механізм пов`язаний з мутацією в гені ДНК-полімерази, в результатічого знижується чутливість до гальмуючого дії ацикловір-тріфосфата.Поетому у випадках резистентності до ацикловіру слід іспользоватьпротівовірусние препарати, які не потребують їх активації упомянутиміферментамі.
Були проведені ісследованіядля з`ясування зв`язку тривалого прийому ацикловіру з появою устойчівихштаммов вірусів [23]. Однак ними не було виявлено вірусів-мутантову хворих із загостреннями і без таких на тлі супресивної терапіі.Подобние ж дані були отримані і іншими дослідниками, аналізіровавшімірезультати лікування ацикловіром протягом 1 року прийому препарата.Такім чином, крім резистентності до ацикловіру результати леченіявозможно залежать і від інших факторів.
Однак ні ацикловір, ні інші противірусні агенти - фамцикловир, валацикловір - непредотвращают ні переходу вірусу в латентний стан, ні вознікновеніярецідівов після їх скасування, ні передачі інфекції, а також, на жаль, не впливають на природний плин цієї інфекції в плані полногоізлеченія. Тому протягом останніх 2 десятиліть учениеізисківают методи безпосереднього впливу на імунну сістемубольних ГГ з метою стимуляції специфічних і неспецифічних еефакторов, тим самим сприяючи блокаді репродукції вірусу.
Одним з перспектівнихподходов профілактики і лікування герпес-вірусних захворювань являетсяпрімененіе препаратів імуноглобулінів людини. Використання ихв терапії стало можливим з тих пір, як Кон і співавт. в 1946 г.впервие описали метод виділення імуноглобулінів з плазми людей, пізніше здобув популярність як фракціонування по Кону. Защітноедействіе специфічних антитіл при герпес-вірусної інфекції связиваютс активацією комплементопосредованного лізису і антітелозавісімойклеточной цитотоксичности (АЗКЦ) щодо інфікованих клеток.Герпесспеціфіческіе антитіла, які беруть участь в реакції АЗКЦ, прінадлежатв основному до 1-му і 3-му подклассам IgG, присутнім в большінствесивороток хворих герпесом. Антитіла, що з`являються в сироватці врезультаті активної або пасивної імунізації або внаслідок інфекції, здатні в значній мірі обмежувати Віремія і тим самимвліять на поширення вірусу в організмі. При цьому нейтралізаціявіруса найефектніше проявляється в перші години з моменту зараження, коли вірус ще не увійшов в клітини.
Спочатку були доступнилішь імуноглобуліни для внутрішньом`язового застосування, так називаемиестандартние імуноглобуліни. Але найбільшого поширення клініческоепрімененіе імуноглобулінів отримує з моменту створення фармакологіческіхформ для внутрішньовенного введення, особливо високозбагачених гіперімуноглобулін.
Як в нашій країні, так і за кордоном була продемонстрована ефективність использованияи клініці препаратів стандартного імуноглобуліну для лікування ГГ.Прічем даний препарат давав хороший ефект у вигляді монотерапії ікомбінірованного використання з хіміопрепаратами та звакцинотерапію.
Пасивна імунізація специфічними протівогерпетіческімііммуноглобулінамі (Спіга) в титрі 1: 320- 1: 640 (Свердловський НІІвірусних інфекцій МОЗ СРСР) була проведена 38 пацієнткам пожартував проявами ГГ: по 2 дози Спіга з інтервалом в 3-4 дня накурс 5 внутрішньом`язовихін`єкцій. Дослідження А.Т.Сосновского і співавт. [24] демонструє збільшення тривалості межрецідівного періодапосле комбінованого використання імуноглобуліну направленногодействія і вакцинотерапии у хворих з типовими проявами ГГВ 3-4 рази. Віддалені результати спостереження показали, що у 3 із21 лікувалися рецидивів не було 18 міс, у 3 - ремісія продолжаласьдо 6 міс, у 11 - від 3 до 6 міс, у 2 - ефекту не було. Раніше у обследованнихобостренія були кожні 15 - 90 днів. Побічні явища у вигляді нудоти, слабкості і підйому температури тіла до 3900 С виявлено в 2 випадках.
Специфічний противогерпетический імуноглобулін для внутрімишечноговведенія можна використовувати і у новонароджених. Є сообщеніяоб успішне застосування стандартних імуноглобулінів для внутрівенноговведенія - сандоглобулин, Інтраглобін, гаммавеніна.
Імуноглобуліни IV покоління [25] для внутрішньовенного введення, створені в 90-і роки, є на сьогоднішній день максімальновірусбезопаснимі, добре переносяться, найбільш зручними для прімененіяі довели свою ефективність при вірусної інфекції. До їх чіслуотносятся октагам, поліглобін, альфаглобулін. Таким чином, препаратиіммуноглобулінов безсумнівно займуть гідне місце в загальному комплексепротівогерпетіческого лікування.
Теоретичною предпосилкойдля використання вакцинотерапии при ГГ стало припущення проможливості посилення специфічного протигерпетичною іммунітетана тлі повторного введення вірусного антигену [26]. В данийчас всі існуючі вакцини підрозділяються на живі, інактивовані (цільновіріонні і суб`едінічние) і рекомбінантні.
Живі вакцини являють собою ослаблені штами ВПГ, отримані спонтанно або шляхом цілеспрямованого відбору, а такожз допомогою генно-інженерної технології. Останній спосіб полученіяжівих вакцин найбільш перспективний, так як він дозволяє ізменітьструктуру штаму вірусу для створення безпечних живих вакцин.
Інактивовані вакцини готують з очищеного концентрірованноговіруса, інактивованої формальдегідом, ультрафіолетовим облученіемілі термообробкою. Перевагою цих вакцин є дозіровкаантігена і, отже, більш-менш стандартний іммуннийответ.
Суб`едінічние (розщеплені) герпетичні вакцини (СГВ) не містять вірусної ДНК. СГВ содержатглікопротеіди оболонки ВПГ або мембран-клітин.
Імунна відповідь, індуцірованнийжівимі вакцинами, вище і длительней. Однак, з огляду на присутність ній ДНК, а також складність отримання аттенуірованних штамів, апатогенних для людини, але досить імуногенних і не способнихвизивать латентну інфекцію нервових гангліїв, сприяло тому, що в даний час живі вакцини при ГГ не використовують.
Відносно отримання"убитих" вакцин існує також ряд технічних труднощів. Етопрежде всього неможливість їх повного очищення від культуральних баластових стандартизовані. У Росії з 1982 р розпочато промисловий випускгерпетіческой культуральної інактивованої вакцини. Вакцина представляетсобой вирощений на культурі клітин курячого ембріона і інактівірованнийформаліном ВПГ 1-го і 2-го антигенного типу. До теперішнього временіпроведено клінічне випробування вітчизняної вакцини у несколькіхтисяч хворих з важкими формами герпесу.
Важливою методологіческойособенностью використання вакцини вітчизняними вченими являетсяее застосування з метою профілактики рецидивів захворювання тольков періоді згасання гострих його явищ, що дозволило отримати стойкійпротіворецідівний ефект. Тому вакцину слід призначати сразуже після курсу хіміопрепаратів і імуноглобулінів. За кордоном вакцінадолгое час використовувалася тільки при лікуванні гострих проявленійзаболеванія, проте в останні роки з`явилися роботи, що вказуватимуть доцільність призначення протигерпетичної вакцини в межрецідівномперіоде, що в значному відсотку випадків сприяє удліненіюмежрецідівного періоду.
Результати 10 летнаблюденій за хворими, які отримують герпетическую вакцину, показали, що при шкірних формах герпесу позитивний ефект виявлено в 90% випадків, в той час як при ГГ рецидиви припинилися у 60% хворих [27].
Можна вважати, чтоклініческую ефективність герпетичної вакцини в даний времябольшінство дослідників не заперечують. У той час як вокругмеханізмов її дії йдуть запеклі суперечки. З точки зору Л.М. Хахалина, до теперішнього часу не сформувалася науково обгрунтовані концепціяположітельного ефекту вакцинотерапии. А більшість ісследователейсчітают, що ефективність герпетичної вакцини в основному пов`язаназ стимуляцією реакцій клітинного імунітету.
Вакцинотерапія не підвищує титри віруснейтралізуючих антітелв крові хворих на хронічний герпесом. Відносно збільшення тітровкомплементсвязивающіх антитіл є суперечливі думки.
Визнаючи безусловнийположітельний ефект вакцинотерапии в плані уражень рецидивів герпесу, необхідно зупинитися і на можливий негативний вплив вакцінина організм людини. Інактивація вірусу може повністю ісключітьего інфекційність, проте не пригнічує онкогенні потенціали віріонів, оскільки фізична обробка не призводить до повної інактіваціівірусной ДНК, яка містить онкоген (приблизно 3% всієї ДНК ВПГ) Представлення факт ставить під сумнів безпеку цельновіруснойвакціни. Тому цельновірусную вакцину слід використовувати тількипри умови лабораторно підтверджених випадків герпесу, тобто в сітуацііоб`ектівно контрольованої інфекції (так як постійна персістенціяВПГ-2 в організмі хворої людини знімає певну частину возраженійо застосуванні цельновірусной вакцини).
Суб`едінічние вакцини порівнянні з живими і інактивованих мають ряд серйозних преімуществ.Ето насамперед високий ступінь їх очищення і мінімальні (слідові) кількості ДНК. Однак суб`едінічние вакцини - слабкі іммуногениі потребують використання ад`ювантов, а також процес їх очісткіекономіческі дорогий.
Найбільш перспектівниміявляются очищені суб`едінічние глікопротеїнові антигенні препарати, вільні від обумовленою ДНК, здатні знизити прояви рецідівірующейгерпетіческой інфекції за допомогою захисту серонегатівних інфіцірованнихліц від виникнення латентної гангліональной інфекції слідом запервічним епізодом.
СГВ - варіант, альтернатівнийіспользованію вакцини цільновіріонних, містять глікопротеїди (ДП) оболонки ВПГ або мембран інфікованих клітин і в цілому существенноредуцірованний набір чужорідних організму білків в порівнянні дажес високоочищеними цільновіріонних вакцинами. Застосування СГВ, в такий спосіб, виключає як можливість розвитку латентної герпеснойінфекціі, так і прояви онкогенних потенцій на тлі леченія.Протектівний ефект СГВ, як правило, не носить вираженого тіпоспеціфіческогохарактера, хоча перехресна захист при цьому незначна. СГВспособна обмежувати розвиток і навіть блокувати вже установівшуюсялатентную інфекцію нервових гангліїв, значно знижуючи виделеніевіруса гангліонарний клітинами.
Таким чином, современнаяантівірусная терапія ефективно зменшує клінічні проявленіяГГ, позитивно впливаючи також і на психічний стан паціентов.Углубленіе знань про передачу, клінічних проявах і псіхологіческіхпоследствіях інфекції має сприяти вдосконаленню методовтерапіі цього захворювання.
література:
1. Corey L. Recommendations from the IHMF ManagementStrategies Workshop. France, 1997..
2.Масюкова С.А., Резайкіна А.Ю. Гребенюк В.І. та ін. Іммунотерапіярецідівірующего простого герпесу (клінічне та електронно-мікроскопіческоеісследованіе). Бюлл. Захворювання, що передаються статевим путем.1995-2: 27-30.
3. Хахалин Л.Н. Вірус простого герпесу у людини. Consilium medicum1999- 1: 5-18.
4. Семінар ВООЗ по іммуновірусологіі. Іммунологіческіеаспекти профілактики вірусних інфекцій. Бюлл. ВООЗ. 1987- 65: 1.
5. Хахалин Л.Н. Етіопатогенетичне обоснованіесовременной терапії генітального герпесу. Інформаційно-аналітіческійбюллютень.Заболеванія, що передаються статевим шляхом. 1995- 3: 18-22.
6. Furman PA, St Clair MH. Acyclovir triphosphateis a suicide inactivator of herpes simplex virus DNA polymerase.J Biol Chem 1984- 259: 9575-79.
7. Weller S, Blum MR. Pharmacokinetics of theacyclovir pro-drug valaciclovir. Clin Pharmacol Ther 1993- 54: 595-605.
8. Eisen SA, Miller DK. The effect of prescribeddaily dose frequency on patient medication compliance. Arch InternMed. 1990- 150: 1881-84.
9. Soul-Lawton J, Seaber E. Absolute bioavailabilityand metabolic disposition of valaciclovir following oral administration.Antimicrob Agents Chemother 1995- 39: 2759-64.
10. Perry CM, Wagstaff AJ. Famcyclovir: reviewof its pharmacological properties and therapeutic efficacy in HSV.Drugs 1995- 50: 396-415.
11. Baker DA, Blythe JG. Once-daily valaciclovirhydrochlorid for suppression of recurrent genital herpes. ObstetGynecol.1999.
12. Tilson HH, Engle CR, Andrews EB. Safety ofacyclovir: a summary of the first 10 years experience. J Med Virol1993- 1: 67-73.
13. Strand A. Long-term suppressive therapy forgenital herpes in the immunocompetent host. Herpes 1999- 6: 25-7.
14. Bodsworth NJ, Crooks RJ, Borelli S. Valaciclovirversus aciclovir in patient-initiated treatment of HSV: a randomized, double-blind clinical trial. Genitourin Med 1997 73: 110-6.
15. Smiley ML and International valaciclovir HSVstudy group. Valaciclovir and acyclovir for the treatment of recurrentHSV infections. 33rd Interscience Conference on Antimicrobial Agentsand Chemotherapy. USA, 1993.
16. Spruance SL, Tyring SK. A large scale placebo-controlledclose-ranging trial of peroral valaciclovir for episodic treatmentof recurrent herpes genitalis. Arch Intern Med 1996- 156: 1729-35.
17. Reitano M, Tyring S, Lang W. Valaciclovirfor the suppression of recurrent genital herpes infection: a large-scaledose range-finding study. J Infec Dis 1998- 178: 603-10.
18. Whitley RJ. Optimizing the management of genitalherpes. Ed. Royal Society of Medicine. Ltd. 2000- 24-7.
19. Glaxo Wellcome UK. Valtrex prescriber`s information.London, 1998..
20. Patel R, Bodsworth NJ, Woolley P. Valaciclovirfor the suppression of recurrent HSV infection: a placebo controlledstudy of once-daily therapy. Genitourin Med 1997 73: 105-9.
21. Wald A, Warren T. Suppression of subclinicalshedding of HSV type 2 with valaciclovir. American Society for Microbiology, USA, 1998: Додати Abstr H-82.
22. Corey L. Current standards of management ofgenital herpes. World STD / AIDS Congress. Singapore. 1995- 11.
23. Mertz G.J., Joness C.C., Mills J. et al. Long-termacyclovir suppression of frequently recurring geniral herpes simplexvirus infection: a multicenter double-blind trial. J of the AmericanMedical Association 1988- 260: 201-6.
24. Сосновський А.Т., Коломієць А.Г., КоломіецН.Д. та ін. Застосування імуноглобуліну спрямованої дії при лікуванні рецидивуючого герпесу. Охорона здоров`я Білорусі 1988-2: 30-2.
25. Беґер РХ. Імуноглобуліни для внутрівенноговведенія. Медична клініка. Німеччина. 1995- 9: 520-6.
26. Smith JR, Hugh JF. Human herpesvirus vaccines: thecurrent status of vaccine development. Herpes 1997 4: 55-61.
27. Жданов В.М., Барінскій І.Ф., галега Г.А. // Рад. Медицина. 1983-10: 65-9.