Акушерство і гінекологія нові перспективні напрямки розвитку лікарського лікування хворих на дисемінований рак молочної залози

Пошук шляхів поліпшення результатів лікування хворих діссемінірованнимраком молочної залози (РМЗ) ведеться за такими основними напрямками:

застосування препаратів з принципово новим механізмом дії;
спроби подолання лікарської резистентності пухлинних клітин;
нові комбінації і режими стандартних цітостатіков-
вивчення молекулярно-генетичних маркерів чутливості ірезістентності пухлин до хіміо-гормонотерапіі-
спроби оптимізації тактики лікування ліками з урахуванням кінетікіопухолевого зростання.
Синтез і вивчення препаратів з принципово новим механізмомдействія є одним з найбільш перспективних направленійулучшенія результатів лікування хворих місцево-поширеними диссемінованим РМЗ .. Найбільш значущим кроком у цьому напрямку останнім часом є отримання препарату на основі гуманізірованногомоноклонального антитіла проти рецепторів з групи епідермальногофактора зростання HER-2-neu - трастузумаб. Показано високу його ефективність (частота повних і часткових регресів до 25%) у хворих, резістентнихк стандартного лікування. В даний час активно вивчаються возможностііспользованія пасивної імунотерапії цим препаратом в комбінацііс хіміотерапією (таксанами) як з лікувальною, так і ад`ювантнойцелью. Вивчаються також можливості активної специфічної іммунотерапіібольних з цієї локалізацією раку на основі вакцин, пріготовленнихіз білків, експрессіруемих пухлинними клітинами (MUC-1). Результатиетіх досліджень поки суперечливі.

Останнім часом пройшов клінічну апробацію і отримав разрешеніедля практичного використання новий опухолеактівіруемий фторпірімідін- капецитабин. Особливістю цього препарату є способностьметаболізіроваться в пухлинної тканини і печінки в активну форму (5-фторурацил). Пов`язано це з підвищеним рівнем активності ветіх тканинах ферменту тимидин-фосфорілази, який обеспечіваетпоследній етап метаболізму препарату. Встановлено високу актівностькапецітабіна у хворих, резистентних до антрациклінових антибіотиками таксанов. Безсумнівним достоїнством цього цитостатика являетсянізкая гематологічна токсичність і можливість пероральногопрімененія в амбулаторних умовах. Кілька інших препаратів, що мають здатність активізуватися в пухлини, ізучаютсяв даний час на передклінічний і I фазі клінічних досліджень.

Перспективними є принципово нові препарати з группиінгібіторов ангіогенезу (TNP-470, ангіостатін і ін.) І інгібіторовсігнальной трансдукції (L 778, 123, SCH 66336, R 115777). Особенностьюіх дії є переважно стабілізуючий ефект. Оніособенно перспективні для застосування в комбінації зі стандартнойхіміотерапіей і з ад`ювантної метою.

Тривають спроби підвищення ефективності лікування з помощьюпреодоленія лікарської резистентності пухлинних клітин. Сетой метою використовується комбінація цитостатиків з препаратами, які блокують активність гена множинної медикаментозної резистентності (MDR) або регульованого ним "насоса"(Р-глікопротеїну), що видаляє з клітини токсичні речовини. Опубліковані результатиісследованій поки суперечливі і не відповідають теоретіческіможіданіям.

Постійно триває пошук нових комбінацій і режимів стандартнихцітостатіков з метою підвищення ефективності лікування. Наіболееперспектівним вважається використання таксанов (доцетаксел, паклітаксел) в щотижневому режимі, комбінації цисплатину і гемцитабіну, длітельниеінфузіі 5-фторурацилу. Залишається як і раніше неясною роль високодознойхіміотерапіі з трансплантацією елементів кісткового мозку як при лікуванні хворих метастатичним РМЗ, так і з ад`ювантної метою хворих з високим ризиком рецидиву захворювання.

До теперішнього часу клініцист при виборі між хіміотерапіейі гормонотерапией грунтується на непрямих ознаках гормоночутливості, так як абсолютних поки невідомо. Найбільш значущим з етіхкосвенних ознак є рівень рецепторів стероїдних гормонів (естрогенів і прогестерону).

Вибір між різними схемами і препаратами хіміотерапії осуществляетсяещё більш умовно. При цьому лікар керується в основному вероятностнимікатегоріямі ефективності тієї чи іншої схеми. Тим часом, очевидно, що чутливість пухлини до різних цитостатикам індівідуальнаі визначається молекулярно-біологічними особливостями клеток.Прогресс молекулярної онкології дозволив встановити, що некоториемаркери з успіхом можуть бути використані для визначення чутливості навпаки резистентності конкретної пухлини до окремих лекарственнимпрепаратам. Вивчення молекулярно-генетичних маркерів чутливості резистентності пухлин відкриває реальні перспективи підвищенняефективності лікарського лікування хворих на РМЗ. До указанниммаркерам відноситься, вже стало традиційним, визначення уровнярецепторов стероїдних гормонів, а також рівня експресії HER-2-neu.Крайне цікавим видається те, що хворі з пухлинами молочноїзалози, що мають мутації гена р53, характеризуються високою чувствітельностьюк хіміотерапії таксанами, однак, менш чутливі до другімцітостатікам, тамоксифеном і променевої терапії, ніж пухлини без подобнихмутацій. У перспективі, ймовірно, одного гістологічного заключеніярака тієї чи іншої локалізації буде недостатньо, необходімадетальная молекулярно-генетична характеристика пухлини, котораяпозволіт максимально індивідуалізувати лікування пацієнтів.

Чому дисемінований РМЗ невиліковний? Чому впровадження новихвисокоеффектівних препаратів і їх комбінація не сопровождаетсязначімим збільшенням виживання? Може бути, причина в тому, що при проведенні хіміотерапії ми не враховуємо особливості кінетікіопухолевого зростання, частоту появи мутацій, сопровождающіхсяпріобретеніем пухлиною лікарської резистентності? Відповіді наетом питання і спроби модифікувати стандартні підходи до проведеніюхіміотерапіі логічно випливають з гіпотези Norton-Simon. Ця гіпотезапредполагает, що пухлина росте з кінетики Gompertz`а, то естьс постійним уповільненням швидкості. При цьому відновлення ростапредрешено навіть в разі попереднього вираженого регресса.Ета гіпотеза дозволяє дати пояснення відсутності клініческогоеффекта альтернирующих циклів хіміотерапії, які счіталіськрайне перспективними з точки зору популярної до последнеговремені гіпотези Goldie-Coldman`a.

Добре відомо, що клітинна популяція у хворих на РМЗ гетерогеннаі складається з швидко зростаючих хіміочувствітельних і повільно растущіхкінетіческі резистентних клітин. Відповідно до гіпотези Norton-Simon`a, для підвищення ефективності лікування таких пухлин целесообразносначала проводити максимально ефективну терапію швидко растущіхопухолей і потім активно впливати на чисельно менші медленнорастущие клітини. У зв`язку з цим автори гіпотези рекомендують проводітьлекарственное лікування застосовуючи максимальні дози в мінімальниевременние інтервали. При цьому очікується поліпшення результативний стільки від ескалації дози цитостатиків, скільки від інтенсіфікаціідози, що передбачає скорочення інтервалів між введенням препаратов.І це слід доповнювати послідовної терапією. Клініческаяоценка правильності цієї гіпотези перевіряється в даний часЛ ряді досліджень.

Таким чином, пошук шляхів поліпшення результатів лікування больнихдіссемінірованним РМЗ проводиться постійно з багатьох напрямків, багато з яких видаються вельми перспективними.