Акушерство і гінекологія - Хіміотерапія метастатических форм раку молочної залози: стандартні і перспективні препарати і їх комбінації

Хоча метастатический (МТС-ий) рак молочної залози (РМЗ) розглядається як інкурабельного захворювання, ефекти палліатівнихметодов протипухлинного лікування можуть бути прімечательнимі.Важной частиною спеціального лікування МТС-го РМЗ є хіміотерапія (ХТ), при складанні програм якій необхідно оріентіроватьсяна найбільш ефективні при даній патології цитостатики, методики комбінації їх призначення.

Традиційно обговорюється питання (у світлі ізвестнихпреімуществ комбінованої ХТ) про доцільність использованияи різних етапах ведення хворих МТС-ім РМЗ окремих цитостатиків, моноХТ. Дана методика ХТ втратила своєї значущості в определеннихклініческіх ситуаціях, коли, при доведеній в цілому більшою еффектівностіполіХТ, доводиться констатувати у конкретної хворої розвитку попередніх етапах лікування резистентності до цілого ряду цітостатіков.В цих випадках при проведенні ХТ певних ліній пріходітсяоріентіроваться на варіанти моноХТ з використанням препаратів , які хвора раніше не отримувала.

Відомо більше 20-25 цитостатиків, які прііх призначення у вигляді моноагента призводять при МТС-ом РМЗ до достіженіюполних та часткових ремісій (Рм) з частотою від 20% і вище.

Використовувані в схемою CMF цитостатики (циклофосфан, метотрексат, 5-фторурацил) ефективні у 30-35% хворих, однакостандартние режими моноХТ цими препаратами не виправдані, і целесообразноіспользованіе саме трикомпонентної комбінації в поєднанні скортікостероідамі.

Окремого обговорення вимагають варіанти методікназначенія фторпіримідинів. Встановлено, що більш високі результатилеченія можна очікувати при застосуванні режимів пролонгірованнойінфузіі 5-фторурацилу. Описані випадки досягнення Рм за рахунок пролонгірованноговнутрівенного призначення фторпіримідинами у хворих, які демонстріроваліпрогрессірованіе захворювання на тлі циклової поліХТ по схемеCMF зі струминними введеннями 5-фторурацилу. Дана методика можетбить рекомендована при МТС-ом РМЗ в якості альтернативної ХТIII-V лінії. Створено цитостатики, є попередниками (prodrug) 5-фторурацилу, При щоденному призначення всередину онівоспроізводят пролонговану дію розглянутого антіметаболіта.К них відносяться UFT і капецитабін.

Варіантом удосконалення лікарської формихорошо відомого фторафура є препарат UFT, представляющійсобой комбінацію інертного щодо пухлини урацила з фторафуромв молярної співвідношенні 4: 1, завдяки чому 80% активності ферментадегідропірімідіндегідрогенази, що руйнує фторпіримідини, расходуетсяна взаємодія з урацілом- це призводить до підвищення концентрації організмі фторафура і більш високою частоті протівоопухолевихеффектов (при РМЗ в 24-40% випадків). Є дані про еффектівностіUFT при резистентності до антрациклінових антибіотиків у 19-29% хворих МТС-ім РМЗ. Можна використовувати додатковий фактор повишеніяактівності фторпіримідинів при РМЗ, призначаючи 5-фторурацил і UFTв поєднанні з фолінатом кальцію (лейковоріном). Уже продемонстрірованависокая ефективність (від 55% до 100% об`єктивних відповідей) комбінаційвінорельбін + 5-фторурацил + лейковорин, паклітаксел + UFT + лейковорін, доцетаксел + 5-фторурацил + лейковорин.

Капецитабін - новий препарат з оригінальним механізмомдействія, в основі якого лежить перетворення проміжних метаболітовцітостатіка в 5-фторурацил саме в пухлинних клітинах, що обеспечіваетвисокую концентрацію фторпіримідинами в осередках ураження. Еффектівностькапецітабіна при МТС-ом РМЗ становить 24-40%. Є сообщеніяо можливості досягнення 20% Рм у хворих, резистентних як кантрацікліновим антибіотиків, так і до таксанов, тобто моноХТкапецітабіном може розглядатися в якості однієї з стандартнихпрограмм при проведенні ХТ IV-V лінії.

Антрациклінові антибіотики доксорубіцин і епірубіцінпо показниками ефективності моноХТ РМЗ знаходяться в лідірующемположеніі поряд з таксанами і вінорельбіном. При стандартнойметодіке призначення доксорубіцину (60-75мг / м²/ 3нед.) Частота об`єктивних відповідей становить 40-50% при I лініілеченія МТС-го РМЗ. При використанні епірубіцину аналогічниерезультати досягаються в разі призначення більш високих доз антібіотіка- 75-100мг / м² і навіть 120мг / м².Залежно від загального стану, супутньої патології та возрастабольних можуть обговорюватися варіанти фракційного призначення антрациклинов (1 / 2-1 / 3 від стандартної дози щотижня) з очікуваним определеннимсніженіем показників ефективності, але збереженням вероятностідостіженія Рм. Доведено більш висока ефективність (50-70% Рм) застосування антрациклінів в комбінації з алкилирующими агентами, антиметаболитами, вінкаалкалоїди (схеми AC, FAC, FEC, CAF, CAMFі ін.). Розробка програм більш ефективної ХТ будується на клініческойапробаціі комбінацій нових активних при РМЗ цитостатиків іменнос антрациклинами. З точки зору досягнення протівоопухолевихеффектов при співвідношенні разових доз доксорубіцину і епірубіціна1: 1,5-2 антибіотики ідентичні.

За своєю хімічною структурою та механізмам действіяблізко до антрациклінів похідне антрацендіонами, мітоксантрон, який активно вивчався при розробці оптимальної последовательностіпрограмм ХТ РМЗ в зв`язку з відсутністю кардиотоксичности. Надії, які покладалися на поліХТ за схемою МММ (мітоксантрон + метотрексат + мітоміцін С) при виникненні резистентності до антрацікліновимантібіотікам, не виправдалися. З іншого боку, обговорювалося іспользованіеХТ з мітоксантроном в якості заміни цитостатического леченіяантраціклінамі при протипоказання до призначення останніх. Тому шляху доводиться йти за певних клінічних обставинах, чітко усвідомлюючи, що всі варіанти заміни доксорубіцину (епірубіцину) в стандартних схемах поліХТ РМЗ на мітоксантрон сопровождаютсясніженіем ефективності. Все ж препарат не повинен ісключатьсяіз арсеналу використовуваних при РМЗ цитостатиків в світлі недавніхсообщеній про успішне застосування його поєднання з таксанами (66-67% позитивних ефектів).

За кордоном досліджується новий цитостатик лозоксантрон, похідне антрапіразола. За аналогією з мітоксантроном, лозоксантронне володіє кардиотоксичностью, але перевершує його за ефективністю (об`єктивні ефекти ХТ I лінії МТС-го РМЗ описані в 46-64% спостережень, при використанні препарату у раніше лікувалися хворих - в 36-63% випадків). Перспективним є вивчення комбінацій лозоксантронас іншими цітостатікамі- поєднання з паклітакселом в ХТ I лінііоказалось ефективним у 54% хворих.

Найбільш активно використовуються в даний часЛ різних етапах ведення хворих на РМЗ (при ад`ювантної і неоад`ювантнойХТ, як I-II лінії ХТ МТС-их форм захворювання) таксани, препарати з новим механізмом дії, що реалізується в періодформірованія веретена пухлинної клітини за рахунок впливу на сістемумікротрубочек. Можна говорити про певну конкуренції прімененіяпрі РМЗ двох цитостатиків таксанового ряду, паклітакселу і доцетакселу.

Відносно паклітакселу можуть бути констатірованизакономерності при використанні різних методик назначеніяпрепарата. Найбільш часто застосовуються режими моноХТ паклітакселом175-250мг / м² протягом 3 або 24г кожні 3 тижні. ефективні при I лінії ХТ МТС-го РМЗ у 32-62% хворих, при використанні в II-III лініях (після схеми CMF і / іліантраціклінових антибіотиків) - у 26-33% хворих. У последніхісследованіях по III фазі вказується на ефективність паклітакселапрі резистентності до антрациклінів в 13-20% випадків.

У деяких клініках перевага віддається пролонгірованнимметодікам введення паклітакселу протягом 96 год. Продемонстрірованавозможность досягнення Рм в результаті застосування тривалих інфузійпрі недостатньому ефекті коротких інфузій паклітакселу (до 28% позитивних відповідей). Активно обговорюється новий варіант ХТ паклітакселомс щотижневими введеннями препарату (як правило, в дозі 80-90мг / м²) .При Меншою токсичності даний режим ХТ забезпечує аналогічнуюобичним методикам ефективність. Попереднє ісследованіеаналогічной методики ХТ доцетакселом (35мг / м²) Виявилося не таким успішним і виявило підвищення деяких відовтоксічності.

Виходячи з результатів рандомізованих ісследованійпо II фазі, встановлена менша ефективність моноХТ паклитакселом (200мг / м²/ 3 ч / 3 тижнів.) В порівнянніз застосуванням доксорубіцину в дозі 75мг / м²/ 3нед .: об`єктивні відповіді відповідно у 25% і 41% хворих сосреднім часом до прогресування 3,9 міс. і 7,5 міс. При дозепаклітаксела 175мг / м²/ 24 год / 3 нед.і доксорубіцину 60мг / м²/ 3 нед.виявлена однакова ефективність апробованих ХТ: 33% і 34% об`єктивних ефектів, середній час до прогресування - 5,9мес. і 6,2 міс. За безпосереднім результатами лікування оказалісьтакже схожими моноХТ паклитакселом (175мг / м²/ 3ч / 3 тижнів.) І стандартна поліХТ за схемою CMF: 30% і 36% Рм з медіанойдо прогресування 5,3 міс. і 6,5 міс., але з більш високою продолжітельностьюжізні при використанні в якості первинного лікування МТС-го РМЖпаклітаксела.

Методики ХТ при клінічній апробації доцетакселабилі більш однотипними - 75-100мг / м²/ 1ч / 3 тижнів. Найбільш високі результати при МТС-ом РМЗ серед всехцітостатіков описані саме для моноХТ доцетакселом - 53-87% об`ектівнихответов із середньою тривалістю Рм 8,3 міс. Особливо следуетподчеркнуть високу ймовірність досягнення Рм у хворих з МТС-іміпораженіямі печінки - до 60% повного і часткового регресу. Вомногих країнах доцетаксел рекомендований в якості терапії II іпоследующіх ліній в разі виникнення резистентності до антрацікліновимантібіотікам. За підсумками багатоцентрових досліджень у даних контінгентовбольних МТС-ім РМЗ частота об`єктивних ефектів в результаті ХТдоцетакселом досягає 41% із середньою їх тривалістю 6міс. У хворих, що піддавалися раніше ХТ, встановлена велика еффектівностьдоцетаксела (100мг / м²/ 1 ч / 3 тижнів.) В порівнянні з доксорубіцином (75мг / м²/ 3нед.): Відповідно 47% і 32%.

Відносно ефективності таксанов при МТС-іхформах РМЗ (I лінія) усереднено вважається, що паклітаксел уступаетдоксорубіціну 15-20%, а доцетаксел перевершує на 10-15% моноХТантрацікліновим антибіотиком. З точки зору можливої последовательностіпрімененія цитостатиків при МТС-ом РМЗ можна послатися на установленниеположенія:

Проведена клінічна апробація разнообразнихваріантов поліХТ з включенням паклітакселу і досягнень положітельнихеффектов в 35-79% спостережень. Відносно поліХТ доцетакселомісследовано менше число комбінацій, але із зазначенням на більшевисоку показники об`єктивних ефектів - від 60% до 85%. ПоліХТдоцетаксел + доксорубіцин вважається першою комбінацією, котораяпревзошла можливості стандартних схем цитостатического леченіяі основі антрациклінів антибіотиків. Слід зазначити, чтокомбінація паклітакселу з доксорубіцином відрізняється кардиотоксичностью (у 20% хворих), у зв`язку з чим при її використанні пріходітсяогранічівать допустиму сумарну дозу доксорубіцину на уровне340-360 мг / м² і воздержіватьсяот поєднання комбінованої терапії трастузумабом (гуманізірованнимрекомбінантним анти-HER-2 антитілом). Останній, як було показано, посилює кардиотоксичность цитостатиків. Як претендентана поєднання з трастузумабом обговорюється двухкомпонентная поліХТпаклітаксел + карбоплатин, ефективність якої при I лінії ХТМТС-го РМЗ становить 53-62%.

Слід також відзначити новий полусінтетіческійвінкаалкалоід вінорельбін, який в моноХТ МТС-го РМЗ еффектівену 35-60% хворих (при ХТ II і наступних ліній - в 20-31% випадків) з середньою тривалістю Рм 5-9 міс. Препарат дає більшевисоку результати при поєднанні з іншими цитостатиками. На етапепрімененія антрациклінових антибіотиків цілком може рассматріватьсясочетаніе доксорубіцину (епірубіцину) з вінорельбіном.

У зв`язку з розробкою і впровадженням в практікунових ефективних при РМЗ цитостатиків і їх поєднань, як ністранно, в значній мірі ускладнюється вироблення оптімальногоалгорітма ведення хворих, особливо на етапі метастазірованія.Научние онкологічні центри рекомендують використовувати як дляад`ювантной ХТ, так і на I етапі лікування МТС- го РМЗ самі еффектівниепрепарати і їх комбінації. У нашій країні значні контінгентибольних з поширеними формами захворювання все ещелечатся і, мабуть, будуть лікуватися з наступною прівичнойпоследовательностью програм ХТ:

Але і в умовах доступності будь-якого варіанту ХТРМЖ зберігаються сумніви щодо найбільш раціональної тактіківеденія хворих з МТС-ми формами захворювання. Ні однозначногоответа на питання, чи використовувати при первинній констатації МТС-гопроцесса найбільш ефективні препарати і їх поєднання з достіженіемпосле I лінії терапії примітних результатів і зі скромниміеффектамі рятувальної ХТ (II і наступних ліній). З точки зреніяповишенія тривалості життя хворих МТС-ім РМЗ більш вигоднимможет виявитися поетапне використання з досягненням максімальновозможних лікувальних ефектів відомих і нових програм ХТ (какскладивается на користь хворих послідовне, але не одночасне!, Призначення препаратів гормональної дії).

На відміну від досить чітких рекомендацій поХТ пухлин деяких інших локалізацій, при МТС-ом РМЗ частопріходітся говорити "якщо" в залежності від ситуації, що клініческойсітуаціі у конкретної хворої і кілька разів повторювати "можна, можливо", Підкреслюючи різноманітність альтернативних варіантів ведення хворих, починаючи з етапу проведення II-III лінії ХТ з урахуванням великого чісланакопленних, але ще не систематизованих остаточно, клініческіхданних.

Теза про те, що МТС-ий РМЗ є неізлечімимзаболеваніем повинен при проведенні послідовних етапів цітостатіческоголеченія затінюють питанням, яке ставить перед собою лікар:"Чи все зроблено для даної хворої, застосовані чи все возможниеваріанти ефективного лікування?" У багатьох хворих при настойчівоміспользованіі програм ХТ N-го вибору, нових методик прімененіяцітостатіков можливе проведення спеціального лікування V-VI і последующіхліній, що забезпечує, як показує досвід, збільшення тривалості підвищення якості життя.

Поділитися в соц мережах:

Акушерство і гінекологія хіміотерапія метастатических форм раку молочної залози: стандартні і перспективні препарати і їх комбінації