Онкологія-

С.А.Тюляндін

Російський онкологічний науковий центр М.М. Блохіна РАМН, Москва

джерело RosOncoWeb.Ru

У вересні 2001 року стали доступні офіційні рекомендації Седьмоймеждународной конференції з ад`ювантної терапії раку молочної залози, яка відбулася в лютому 2001 року в м Санкт-Галлен (Швейцарія) [1]. На цій конференції були розглянуті найважливіші питання леченіяоперабельного раку молочної залози, які послужили основою длявиработкі рекомендацій щодо проведення ад`ювантної терапії. Ітогіважнейшіх наукових досліджень, які стали доступними за последніе3 року, коротко підсумовані в таблиці 1.

Таблиця 1.
Результати наукових досліджень, що послужили основою для виработкірекомендацій.

Гени схильності.

BRCA1 і BRCA2 кодують білки, які відіграють важливу роль в поддержаніістабільності генома [3]. Проведені дослідження дають основаніяпредположіть, що мутації цих генів відповідальні за 30-40% наследственнойпредрасположенності до раку молочної залози, вказуючи на налічіедругіх, поки ще нерозпізнаних генів схильності. Посколькускрінінг жінок з підвищеним спадкоємною ризиком раку молочноїзалози в даний час малоефективний, перевагу отдаетсяпрофілактіческім заходам [4]. До них відносяться профілактична двухсторонняямастектомія (зниження ризику розвитку раку молочної залози болеечем на 90%) і двостороння оваріоектомія (зниження ризику на 50-70%) [5-8]. Оскільки рак молочної залози у носіїв мутації генаBRCA1 не містить рецепторів естрогенів неясною залишається рольтамоксіфена як профілактичного агента [9-11]. Чи не определенріск проведення гормонозаместительной терапії у жінок з налічіемпредрасположенності до раку молочної залози. Однак, показано, що прийом оральних контрацептивів може збільшувати ризик развітіярака молочної залози у жінок з мутацією генів BRCA1,2 [12].

Хіміопрофілактика.

Відомі результати декількох великих рандомізованих ісследованійпо застосування тамоксифену для профілактики раку молочної железиу жінок з підвищеним ризиком [9,10,13]. Мета-аналіз цих ісследованійсвідетельствует про здатність тамоксифену значно сніжатьріск розвитку раку молочної залози з наявністю рецепторів естрогенів [14]. Нез`ясованим залишається значення тамоксифена у жінок з генетіческойпредрасположенностью до раку молочної залози і взаімоотношеніес проведенням замісної терапії [11,13,15]. Було показанотакже, що фенретідін, аналог вітаміну А, надає профілактіческійеффект у жінок зі збереженою менструальною функцією, що послужілооснованіем для проведення в даний час поглиблених клініческіхісследованій [16].

Лікування прострумової carcinoma-in-situ (DCIS).

При виборі методу хірургічного лікування перевагу следуетотдавать органосохраняющим операціями без виконання подмишечнойлімфаденектоміі. Тільки в разі низькодиференційований DCISбольшіх розмірів рекомендується мастектомія з біопсією сторожевогоузла або пахвовій лімфаденектоміей. Подальша променева терапіяв призначення тамоксифена достовірно знижують і так невисокий ріскрецідіва захворювання [17-21].

Хірургічне лікування раку молочної залози.

Крім широко впровадження органозберігаючих операцій перспектівнимсчітается негайна реконструкція молочної залози разлічниміметодамі у хворих, яким треба було виконання мастектоміі.Большое поширення набула біопсія сторожового вузла, позволяющаяс високою ймовірністю (більше 90%) визначити стан подмишечнихлімфоузлов і уникнути виконання лімфаденектомії у жінок з отсутствіемметастазов в пахвових лімфовузлах. Залишаються сумніви про возможностішіроко використання цього підходу, що вимагає високої кваліфікацііхірурга і досвіду проведення подібних операцій, а також соответствующегооборудованія [22-24]. Залишається незрозумілим прогностичне значеніеіммуногістохіміческого виявлення в сторожових лімфовузлах мікрометастазів [25].

Післяопераційна променева терапія.

Променева терапія є обов`язковим компонентом комплексноголеченія після виконання резекції молочної залози. Проведеннийаналіз показує доцільність від проведення послеопераціоннойлучевой терапії в разі виконання мастектомії [26]. Однак етодостоверно збільшує ризик смерті від інших причин, в первуюочередь від серцево-судинних захворювань, що зводить на нетвиігриш від проведення променевої терапії [27]. Тому назначеніелучевой терапії показано лише хворим з підвищеним ризиком развітіяместного рецидиву (рТ3 і / або наявністю 4 і більше метастазів в подмишечниелімфоузли) і не покращує результатів лікування у хворих з меньшіміразмерамі пухлини або 3 і менше метастазами в пахвові лімфоузли.Требует подальшого вивчення безпеку проведення ад`ювантнойлучевой терапії у хворих, які отримували ад`ювантному антрацікліниілі таксани.

Біотерапія і моноклональні антитіла.

В даний час вивчається велика кількість лікарських препаратів (моноклональних антитіл до різного роду рецепторів, інгібіторовтірозінкінази і ангіогенезу і т.д.), розроблених на основі біологіческіхособенностей клітин раку молочної залози. З цього великого чіслатолько моноклональні антитіла до HER2 / neu (трастузумаб, Герцептин), рецептори з сімейства рецепторів до епідермального фактору росту, продемонстрували свою ефективність як окремо, так і в сочетанііс хіміотерапією при лікуванні хворих на метастатичний рак молочноїзалози [28, 29]. Триває вивчення трастузумаба в качествеад`ювантной терапії хворих операбельним раком молочної залози.

Фактори, що пророкують ефективність ад`ювантної терапії.

Єдиним пророкує фактором, що має клінічне значення, є зміст в пухлини рецепторів естрогенів або прогестерону, що корелює з ефективністю гормонональной терапії [30]. СодержаніеHER2 в тканини пухлини, маркери проліферативної активності і другіефактори не підтвердили своєї клінічної значущості.

Передопераційна (неоад`ювантна) системна терапія.

Передопераційна хіміотерапія не покращує віддалених результатовлеченія, і в даний час її проведення показано лише тим хворим, у яких неможливе виконання органозберігаючих операцій на першій етапі. Передопераційна гормонотерапія летрозолом болеееффектівна, ніж тамоксифеном [31]. Цей факт, як і значеніепредопераціонной гормонотерапії, вимагає підтвердження в проводімихв даний час дослідженнях.

Ендокринна терапія для хворих молодого віку.

Проведення тільки ад`ювантної хіміотерапії є недостаточнимдля молодих хворих з наявністю рецепторів естрогенів, що обусловленонедостаточним придушенням функції яєчників використовуваними комбінаціяміцітостатіков [32]. Ад`ювантна ендокринна терапія, включающаяаналогі рилізинг-гормон лютеїнізуючого гормону (LHRH) і тамоксифену, за даними декількох рандомізованих досліджень володіє равнойеффектівностью з ад`ювантної хіміотерапією [33-36]. У діссемінірованнихбольних комбінація аналога LHRH і тамоксифена підвищує еффектівностьлеченія в порівнянні з призначенням кожного препарату окремо [37]. При проведенні ад`ювантної терапії не доведено преімуществоодновременного призначення хіміотерапії або вимкнути функцію яєчникові менструирующих хворих з позитивними рецепторами естрогенів [38]. Це не означає можливість відмови від проведення ад`ювантнойхіміотерапіі у молодих хворих із збереженою менструальної функціейі наявністю рецепторів естрогенів і прогестерону в пухлині, нотребует подальшого вивчення ролі хімічного придушення функцііяічніков спільно з прийомом тамоксифену після проведеної ад`ювантнойхіміотерапіі.

Режими хіміотерапії.

Мета-аналіз продемонстрував перевагу ад`ювантних режімовс використанням антрациклінів у порівнянні з CMF [39]. Не виявлено, що використання антрациклініндукованої містять комбінацій є прічінойотдаленних порушень функції серця [40]. Показано, що классіческійCMF з призначенням перорального циклофосфану протягом 14 днейеффектівнее різних варіантів CMF з внутрішньовенним введенням циклофосфану [41-43].

Використання паклітакселу ад`ювантному після декількох курсовлеченія антрациклініндукованої містять комбінаціями стало популярнимпосле публікації попередніх результатів одного рандомізірованногоісследованія [`44]. Однак подальший аналіз, також як і результатидругого рандомізованого дослідження, не виявили улучшеніяотдаленних результатів від додавання паклітакселу. Поліпшення результатовот додавання паклітакселу спостерігали лише в групі хворих з отріцательнимірецепторамі. Оскільки при додаванні паклітакселу увелічіваетсяпродолжітельность ад`ювантної хіміотерапії невідомо, сам Паклітакселу збільшення тривалості терапії відповідальні за улучшеніерезультатов в цій групі хворих [45, 46].

Результати чотирьох рандомізованих досліджень показали отсутствіепреімущества ад`ювантної високодозової хіміотерапії з пересадкойстволових клітин [47-50]. Ранній початок ад`ювантної хіміотерапії, також як збільшення її тривалості (з 3 до 6 курсів) хіміотерапііулучшает віддалені результати у хворих з відсутністю рецепторовестрогенов в пухлини [46, 51, 52].

Призначення тамоксифена не показано хворим з відсутністю рецепторовестрогенов в пухлини. Спільне призначення хіміотерапії та тамоксіфенау цієї групи хворих призводить до погіршення віддалених результатів [53, 54].

Прогноз і передбачення ефекту.

Найважливіша відмінність від колишніх років полягає в тому, що сьогодні всемоперабельним хворим на рак молочної залози показано проведеніесістемной ад`ювантноїтерапії. Навіть у хворих з мінімальним (менше 10% прогресування захворювання протягом 10 років) ризиком прогрессірованіяназначеніе тамоксифена ад`ювантному зменшує частоту розвитку контралательногорака молочної залози [9].

Найважливішими прогностичними факторами залишаються наявність і чіслопораженних пахвових лімфовузлів. Для хворих з відсутністю метастазовв пахвові лімфовузли прогноз визначається розмірами первічнойопухолі (pT), ступенем диференціювання пухлини і віком хворий.

Вибір ад`ювантноїтерапії визначається чутливістю ілірезістентностью до гормональних впливів захворювання на основаніісодержанія рецепторів естрогенів і / або прогестерону в опухолевойткані. Вважається, що пухлина потенційно гормоночутливості, якщо навіть 1% пухлинних клітин містить рецептори до стероіднимгормонам за даними імуногістохімічного дослідження. Вместес тим вибір між хіміотерапією або гормонотерапией базіруетсяна багатьох факторах, в тому числі і на прогнозі ефекту від гормонотерапіі.Так, у хворої з ураженням двох пахвових лімфовузлів і високоположітельной по рецепторам естрогенів пухлиною (більше 90% клетоксодержат рецептори естрогенів) доцільно призначити толькоендокрінную терапію, в той час як у хворої з ураженням четирехлімфоузлов і слабо позитивної по рецепторам естрогенів пухлиною (9% клітин містять рецептори естрогенів) доцільно назначеніеад`ювантной хіміогормонотерапіі. Залишається неясним значення гіперекспрессііHER2 / neu, мутації р53, маркерів проліферативної активності длявибора ад`ювантноїтерапії.

Рекомендації по проведенню ад`ювантноїтерапії.

Як було сказано раніше, найважливішим прогностичним фактором остаетсяналічіе і число метастатичних уражених пахвових лімфоузлов.Больние з відсутністю метастазів в пахвові лімфовузли могутбить розділені на групи низького і високого ризику на основаніісодержанія рецепторів естрогенів в пухлини, розмірів первічнойопухолі, ступеня диференціювання і віку хворої (див. Табліцу2 ).

Таблиця 2.
Прогностичні групи у хворих на рак молочної залози з отсутствіемметастазов в регіонарні лімфовузли.

прогностичні групи	гормоночутливості пухлина	гормонорезистентними пухлина
низький ризик	РЕ + і / або РП + при наявності всіх нижче перерахованих ознак: рТ ? 2 см і ступінь диференціювання 1 і вік ? 35 років.	немає
високий ризик	РЕ + і / або РП + при наявності хоча б одного з нижче перерахованих ознак: рТ gt; 2 см або ступінь диференціювання 2-3 або вік lt; 35 років.	РЕ- і РП

Таблиця 3.
Рекомендації по проведенню ад`ювантної терапії у хворих операбельнимраком молочної залози.

Гормоночутливості і менструальний статус	Група ризику
	N-		N +
	низький ризик	високий ризик
Гормоночутливості пухлини.
менструюють	Тамоксифен або нічого	Вимкнення функції яєчників (або LHRH аналог) + тамоксифен [+ хіміотерапія] або хіміотерапія + тамоксифен [+ вимикання функції яєчників (або LHRH аналог)] або тамоксифен або вимикання функції яєчників (або LHRH аналог)	Хіміотерапія + тамоксифен [+ вимикання функції яєчників (або LHRH аналог)] або вимикання функції яєчників (або LHRH аналог) + тамоксифен [+ хіміотерапія]
постменопауза	Тамоксифен або нічого	тамоксифен або хіміотерапія + тамоксифен	Хіміотерапія + тамоксифен або тамоксифен
гормонорезистентними пухлини
менструюють	-	хіміотерапія	хіміотерапія
постменопауза	-	хіміотерапія	хіміотерапія

N- - відсутність метастазів в пахвові лімфовузли
N + - наявність метастазів в пахвові лімфовузли
[] - Рекомендації, доцільність яких оцінюється в настоящеевремя в рандомізованих клінічних дослідженнях.
LHRH аналог - все дослідження були проведені з використанням гозереліна (Золадкса компанії АстраЗенека, Великобританія).

Хворі з відсутністю метастазів в пахвові лімфовузли.

Для хворих з відсутністю метастазів у пахвових лімфоузлахвибор ад`ювантного лікування залежить від групи ризику. Для больнихс низьким ризиком з урахуванням гормоночутливості препаратом виборадля проведення ад`ювантної терапії є тамоксифен. У больнихв пременопаузе вивчається доцільність виключення функції яічніковс допомогою аналогів LHRH на термін 2 роки. Для хворих з високімріском і відсутністю рецепторів естрогенів в пухлини показанопроведеніе ад`ювантної хіміотерапії. Для хворих з положітельнимірецепторамі як системної ад`ювантноїтерапії предполагаетсяіспользовать ендокринну терапію (наприклад тамоксифен або виключеніефункціі яєчників або комбінація цих гормональних маніпуляцій) окремо або разом з хіміотерапією.

Хворі з наявністю метастазів в пахвові лімфовузли.

Хоча в справжніх рекомендаціях відсутній поділ больнихс метастатичними враженнями пахвових лімфовузлів, їх прогнозопределяется, в першу чергу, числом цих метастазів. У больнихс відсутністю рецепторів естрогенів в пухлини незалежно від состояніяменструальной функції показано проведення ад`ювантної хіміотерапіі.У хворих з позитивними рецепторами визнано целесообразнимсовместное застосування хіміотерапії і тамоксифену. У хворих ззбереженням менструальної функцією і числом уражених лімфоузлов3 і менш допустимо призначення в якості ад`ювантної терапіівиключеніе функції яєчників з одночасним прийомом тамоксіфена.У хворих похилого віку з наявністю одиночних метастазів влімфоузли і високим вмістом рецепторів естрогенів в опухоліможно обмежитися призначенням тамоксифена.

Використання різних методів системної ад`ювантноїтерапії.

Вимкнення функції яєчників.

Вимкнення функції яєчників різними методами у хворих операбельнимраком молочної залози із збереженою менструальною функцією убедітельнопродемонстріровало поліпшення віддалених результатів по сравнениюс контролем [55]. Вимкнення функції яєчників супроводжується целимрядом серйозних безпосередніх і віддалених побічних ефектів, у зв`язку з цим останнім часом відбувається повсюдний отказот виконання оваріоектомії і перехід до тимчасової хімічної кастрацііс допомогою аналогів LHRH, наприклад гозереліна. Показано, що совместноеназначеніе гозереліна і тамоксифена потенціює ефект каждогоіз них [37]. Введення гозереліна протягом 2 років з одновременнимпріемом тамоксифена протягом 5 років є альтернативою хіміотерапііу хворих із збереженою менструальною функцією і положітельнимістероіднимі рецепторами при числі метастатичних уражених лімфоузлов3 і менш [33-36, 56-58]. Вважається виправданим призначення гозерелінаі тамоксифена молодим хворим, у яких менструальна функціяпосле проведення ад`ювантної хіміотерапії зберігається. Ізучаетсяоптімальная тривалість призначення гозереліна (2, 3 ілі5 років).

Тамоксифен.

Тамоксифен є основним препаратом для проведення ад`ювантнойгормонотерапіі у хворих на рак молочної залози з наявністю стероіднихрецепторов в пухлини [59]. Прийом тамоксифена в дозі 20 мг в теченіе5 років призводить до істотного покращання віддалених результатовлеченія. Чи не доведено, що збільшення тривалості прийому свише5 років покращує показники безрецидивної і загальної вижіваемості.Продемонстріровано, що пізній початок прийому тамоксифену (болеечем через 2 роки після виконання операції) проте улучшаетотдаленние результати у жінок з позитивними рецепторами [60] .Експерти вважали за необхідне підкреслити , що сьогодні іспользованіеінгібіторов ароматази замість тамоксифену при проведенні ад`ювантнойгормонотерапіі може проводитися тільки в рамках клінічних ісследованійі не може бути рекомендовано для використання в широкій практиці.

Хіміотерапія.

Продемонструвавши хоча і помірне, але вірогідне улучшеніебезрецідівной і загального виживання, антрациклініндукованої містять комбінацііпостепенно витісняють комбінацію CMF при проведенні ад`ювантнойтерапіі [39]. Показано, що оптимальна доза доксорубіцину в комбінаціяхсоставляет 50-60 мг / м2. Підвищення дози доксорубіцину НЕ улучшаетрезультати лікування, але збільшує токсичність терапії, в той часяк зниження дози доксорубіцину достовірно погіршує показателівижіваемості [44, 61,62]. Класична комбінація CMF з пероральнимпріемом циклофосфана протягом 14 днів може бути іспользованапрі проведенні ад`ювантної хіміотерапії, особливо у хворих спротівопоказаніямі до призначення антрациклинов або низьким ріскомпрогрессірованія захворювання. В даний час немає убедітельнихданних про те, що додавання таксанов в програму ад`ювантнойхіміотерапіі може привести до поліпшення прогнозу хворих ракоммолочной залози. Високодозової хіміотерапія з пересадкою стволовихклеток виявилася нездатною знизити ризик прогресування і смертіот раку молочної залози у хворих після хірургічного леченія.Перспектівним представляється використання трастузумаба (Герцептин) спільно з хіміотерапією у хворих з наявністю гіперекспресііHER2 / neu, що є предметом вивчення декількох проводящіхсяв даний час досліджень [28 ].

Висновок.

Стратегія проведення ад`ювантної терапії у хворих на рак молочноїзалози постійно вдосконалюється. Багато невирішених питань являютсястімулом для планованих багатоцентрових рандомізованих ісследованій.Іх підсумком стала рекомендація проведення ад`ювантної сістемнойтерапіі у всіх хворих операбельним раком молочної залози незалежновід менструального і рецепторного статусу, а також стану подмишечнихлімфоузлов. Підкреслюється зростаюча роль виключення функцііяічніков у хворих із збереженою менструальною функцією. Важнейшімінструментов отримання нових відомостей про ефективність того чиіншого лікувального підходу, тестування ідей і теорій є проведеніерандомізірованних досліджень з широким міжнародним участіем.Проведеніе подібних досліджень дозволяє сподіватися на те, щов найближчі роки онкологи отримають в свої руки нові еффектівниелекарственние препарати для лікування раку молочної залози, прімененіекоторих з ад`ювантної метою запобігти прогресування хвороби смерть у більшої кількості хворих.