Акушерство і гінекологія клініко-генетичні аспекти раку яєчників

Злоякісні новоутворення яєчників в силу важкого клінічного перебігу і високої смертності являютсяодной з найважливіших проблем охорони здоров`я практично всіх країнсвіту. На сьогоднішній день зроблено вже багато для розуміння проблеми цілому, накопичений величезний матеріал, систематизація та обобщеніекоторого в кінцевому підсумку дозволяють відповісти на багато питань, пов`язаних з етіологією та патогенезом раку цієї локалізації.

Відео: Патологія шийки матки

Загальноприйнято, що в більшості випадків злокачественниеновообразованія виникають в результаті впливу факторів зовнішньоїсередовища, виявлення яких залишається нагальним завданням, що стоїть передсовременной медициною. Однак бурхливий розвиток біологічних наукв останнє десятиліття і особливо інтенсивні дослідження вексперіментально-теоретичної онкології спричинили блестящіеуспехі в пізнанні генетичних факторів, що беруть участь в проісхожденіінеоплазіі у людини. В даний час вже немає сумнівів в тому, що в основі злоякісних новоутворень (в тому числі і ракаяічніков) лежать пошкодження генетичного апарату статевої (гермінальних) і соматичної клітини, завдяки чому ця клітку чутливої до воздействіювнешнесредових канцерогенних факторів, здатних запустити процессмалігнізаціі.

Розвиток уявлень про генетичні механізмахканцерогенеза слід перш за все пов`язати з відкриттям клеточнихгенов, структурно-функціональні зміни яких призводять кнарушенію клітинної регуляції і, в кінцевому рахунку, до трансформацііклеткі і прогресії пухлини. Визначальна роль в цьому процессепрінадлежіт онкогенні, супресорних і мутаторним генам. У зависимостиот активації одних і інактивації інших генів порушуються разлічниезвенья єдиної системи, яка регулює клітинну проліферацію, що, в кінцевому підсумку, призводить до єдиного результату - неконтроліруемомуделенію, що перетворює клітину в злоякісну. У зависимостиот того, в якій клітині сталася первісна мутація - половойілі соматичної, рак може бути спадковим і неспадковим.

Незважаючи на те, що дослідження по проблемерака яєчників займають одне з провідних місць в онкології, етіологіческіефактори і конкретні патогенетичні механізми цього заболеваніяостаются до кінця не з`ясованими. Останнім часом рішення етіхзадач багато в чому пов`язують з медико-генетичними дослідженнями, спрямованими на вивчення ролі спадкової предрасположенностік розвитку раку яєчників, їх генетичної гетерогенності і виявленіяліц серед родичів з потенційно високим ризиком заболетьетой формою раку. Все це підтверджує необхідність проведеніядальнейшего вивчення генетичних основ раку яєчників, котороепозволіт реально підійти до ранньої діагностики, патогенетіческіобоснованной профілактиці та лікувальних заходів.

Мета роботи: визначення значущості наследственнихфакторов в розвитку раку яєчників, що включає вивчення їх генетіческойгетерогенності і розробку методології прогнозування развітіярака серед родичів хворих.

Матеріали та методи: Об`єктом ізученіяявілісь 140 сімей, обтяжених на рак органів жіночої репродуктівнойсістеми, і близько 2000 родичів 1-го ступеня споріднення з последующіманалізом їх клініко-генеалогічних, популяційних та молекулярнихісследованій. Результати дослідження показали, що частота ракаяічніков (РЯ) серед різних груп родичів першого степеніродства в цілому виявилася рівною 5,6%, тобто, частота РЯ средіродственніков перевищувала популяционную в 3-4 рази, що вже свідетельствовалооб участю генетичних факторів у розвитку певної доліопухолей яєчників . З метою вивчення закономірностей наследованіяРЯ був проведений сегрегаційний аналіз захворювання. Результатиетого аналізу показали, що моногенна модель може бути пріняталішь для невеликої групи так званих "мультиплекс-сімей".При Розгляді успадкування РЯ в рамках мультіфакторіальноймоделі внесок генетичних факторів у розвиток цього заболеваніясоставіл 54%, відповідно внесок факторів зовнішнього середовища составіл46%, що, з одного боку, відповідає уявленням про сложномвзаімодействіі спадкових і факторів зовнішнього середовища в развітіізаболеванія, з іншого боку, говорить про гетерогенності РЯ .

Залежно від характеру накопичення РЯ і другіхопухолей в сім`ях це захворювання розділене на 3 групи:

1) сім`ї з накопиченням тільки РЯ (органоспецифічний РЯ);
2) сім`ї з накопиченням РЯ, що асоціюється з іншими опухоляміорганов жіночої репродуктивної системи (рак молочної залози (РМЗ), рак ендометрія (РЕ);
3) сім`ї, де РЯ є компонентом синдрому сімейного раку (синдром Лінча II).

Аналіз клініко-генеалогічних даних всіх трехгрупп дозволив розробити критерії ідентифікації наследственнихформ РЯ та інших пухлин жіночої репродуктивної системи. До них відносяться:

1) наявність 2-х і більше родичок 1-го ступеня споріднення (мати-дочка, сестра-сестра), уражених раком яєчників і / або молочної железиі / або ендометрія;
2) пропорція уражених від загального числа членів сім`ї (жінок) у віці 35 років і старше становить 33-50%;
3) наявність у сім`ї осіб, які захворіли на рак у віці 20-49 років (середній вік уражених - 43,0 + 2,3 року);
4) наявність у сім`ї однієї і більше уражених первинно множественниміопухолямі різних анатомічних локалізацій, включаючи рак органоврепродуктівной системи.

Кожен з цих критеріїв є показаніемдля звернення сім`ї в профільну генетичну консультацію.

Відео: Оваріальний резерв яєчників. Що це таке і як його визначити?

Особливий інтерес представляють сім`ї з накопленіемразних пухлин жіночої репродуктивної системи. В результаті генетіческогоаналіза таких родоводів нами було показано високу генетіческаяобусловленность сімейного накопичення РЯ і РМЗ. Ця особенностьвиражалась в наявності високого коефіцієнта генетичної корреляціімежду цими захворюваннями (r = 0,72, тобто 72% загальних генів, формірующіхпредрасположенность до цих форм пухлин). Є підстави вважати, що в основі цих асоціацій лежать загальні генетичні факториподверженності або тісне зчеплення генів, результатом якогоє спільна передача генів, відповідальних за розвиток РЯ і РМЗ. Це припущення в подальшому було підтверджено ісследованіяміна молекулярному рівні.

Одним із значних досягнень в області ізученіянаследственних форм РЯ і РМЗ і стало відкриття генів BRCA1 іBRCA2, гермінальних мутація в одному з алелей яких дає високійріск розвитку РЯ і РМЗ. Ген BRCA1 був картирован на довгому плече17 хромосоми, а 1994 року цей ген був виділений з іспользованіемпозіціонного клонування. Наступні роботи з цим геном показали, що мутація BRCA1 є в сім`ях з раннім початком заболеваніяРЯ і / або РМЗ. BRCA1 експресується в багатьох тканинах, включаяяічнікі і молочні залози. Він кодує білок, що складається з 1863амінокіслот. Цей білок містить цинк-фингер домен в амінотермінальнойобласті. Довжина мРНК BRCA1 становить 78 кВ. Ділянка хромосоми17q21, де розташовується ген BRCA, часто делетірует при РМЗ ІРЯ. Делеції можуть бути як соматичними, так і гермінальних, що в підсумку призводить до розвитку відповідно ненаследственнихі спадкових форм РЯ і РМЗ. Інший ген BRCA2 був картування 13 хромосомі (13q12-13) і клонований в тому ж 1994 році. Етоогромний ген, що кодує білок, що складається з 3418 амінокіслот.С молекулярно-генетичної точки зору функція генів BRCA1 іBRCA2 (особливо BRCA2) до кінця ще не з`ясована. Однак многіесчітают, що ці гени є рецесивні гени-супресори, що забезпечують негативну регуляцію клітинної проліферації. Інактіваціяобоіх алелей призводить до злоякісної трансформації клеткі.В даний час ідентифіковано більше 300 мутацій разлічнихтіпов, локалізованих в різних областях гена BRCA1, коториедают дуже високий ризик (до 85%) виникнення РЯ і РМЗ.

Відео: Особливості підготовки матеріалу для молекулярно-генетичного дослідження

Спільно з професором Пондер Б. (Кембріджскійуніверсітет, Англія) нами проведено дослідження по виявленіюгермінальних мутацій гена BRCA1 в російських сім`ях, мають больнихРЯ і РМЗ. Результати цих досліджень представлені в табл. 1.

Таблиця 1.
Гермінальних мутації гена BRCA1 в сім`ях хворих на РЯ та / або РМЗ, вихідців з Росії.

Відео: ІДК - Жіночі страхи

Як видно з таблиці, у 15 хворих на РЯ і РМЖс позитивним сімейним анамнезом виявлено різні мутаціігена BRCA1, що склало майже 80% всієї обстеженої группибольних. Настільки висока частота мутацій BRCA1 в обстеженої виборкеоб`ясняется тим, що ця група хворих була навмисно сформірованакак спадковий варіант на основі факту сімейного накопленіяі раннього віку початку захворювання. Аналіз спектру мутаційBRCA1 показує, що в представленій вибірці виявлено 5 разлічнихмутацій цього гена, причому 2 з них, 5382 ins C і 4153 del А, складають 80% від всіх виявлених. Слід зазначити інтереснийфакт, що найбільш частий аллель в Росії 5382 ins C по частотенаіболее схожий з таким, виявленим в європейських популяціях.В той же час, виявлена нами мутація BRCA 1 як 4153 del Aявляется унікальною, так як вона виявлена тільки в россійскіхсемьях.

Таким чином, спадково обумовлені формиРЯ і РМЗ в даний час будуть привертати особливу увагу з точки зору формування "груп ризику" серед родичів зметою їх ранньої діагностики та профілактики. І тут важливим етапом, уточнюючим ризик розвитку пухлини, є молекулярна діагностікапредрасположенності до таких широко поширеним онкологіческімзаболеваніям, РЯ і РМЗ.

З метою оцінки ефективності визначення генетіческогопрогноза розвитку раку органів жіночої репродуктивної сістемиконкретних анатомічних локалізацій, був проведений аналіз результатовпроспектівного клінічного спостереження 170 практично здоровихженщін, віднесених до контингенту підвищеного генетичного ризику (з них 20 - із сімей хворих РЯ, 29 - із сімей хворих РЯ / РМЗ, 16 - із сімей хворих РЯ / РМЗ / РЕ і 21 - із сімей хворих з сіндромомЛінча II). Практично у всіх жінок з сімей з синдромом семейногоРЯ / РМЗ були виявлені різні пухлинні і передпухлинні заболеваніягеніталій і молочної залози: клінічний моніторинг цих жінок протягом 1-6 років дозволив в перші 3 роки виявити прогнозіруемиеформи раку на ранніх стадіях у 7,2% жінок старшого віку -доброякісні пухлини та передракові стани молочної железиі статевих органів у 17% молодих і 29% жінок старшого віку-дисгормональні і запальні захворювання органів малого тазу молочної залози, що відносяться до фонової патології у 80% женщінобеіх вікових груп.

Розроблений підхід до профілактики та раннейдіагностіке сімейного раку органів жіночої репродуктивної сістемиявляется найбільш ефективним, так як він в повній мірі отражаетстратегію профілактики спадкових форм злоякісних новоутворення, що дозволяє рекомендувати його в якості моделі для созданіясістеми онкогенетичні допомоги населенню. Таким чином, дляоказанія ефективної профілактичної допомоги сім`ям, отягощеннимзлокачественнимі новоутвореннями, доцільно медико-генетіческоеконсультірованіе в онкології, яке має здійснювати:

1) генетичний скринінг (виявлення і реєстрація сімей, отягощеннихзлокачественнимі новоутвореннями);
2) генетичне консультування (уточнення генетичного діагнозаі прогнозу захворювання);
3) формування груп ризику і їх клініко-генетичний моніторинг (рання діагностика та профілактика раку).

Генетичне тестування на молекулярному уровнеклініческі здорових родичок хворих РЯ матиме огромноезначеніе для профілактики, що включає створення канцеррегістраліц-носіїв патологічних генів, організацію і коордінаціюмоніторінга за станом їх здоров`я і рішення морально-етіческіхі юридичних проблем, пов`язаних з доклінічній діагностікойнаследственной схильності до розвитку раку, а також питання , пов`язані з гормонопрофілактікі і профілактичної оваріоектоміейу таких осіб.