Гематологія-гетерогенні колоїдні плазмазамешающіе розчини: сьогодення і майбутнє

I-група -низькомолекулярні декстрани, що мають середню молекулярну массу30000-40000 Д-
II-група - среднемолекулярниедекстрани, що мають середню молекулярну масу 50000-70000Д.

Сучасні зарубіжні іотечественние препарати декстрану істотно відрізняються від техінфузіонних середовищ, які застосовувалися в клінічній практиці в 70-хроках. У порівнянні з ними, під час виробництва даних растворовзначітельно покращилася їх очищення від імуногенних інградіентовмікробного продуцента, що дозволило знизити загальне число побочнихреакцій на декстран нижче рівня реакції на альбумін [4]. У той же времяданний клінічний аспект застосування декстранів зберігає своюактуальность і по теперішній день. Приблизно у 60-70% пацієнтів на фонепарентерального введення полісахаридів зберігається вероятностьобразованія іммунокомплексов, як наслідок реакції антиген-антитіло. [9-10]. З огляду на дану обставину, з метою целенаправленнойпрофілактікі декстран-індукованих анафілактоїдних / анафілактіческіхреакцій рядом фірм були розроблені препарати моновалентногогаптен-декстрану, наприклад, моновалентний декстран-1 Fresenius з ММравной 1000 Д.

Розробниками моновалентнгодекстрана-1 Fresenius рекомендується наступна методика його премененія: гаптен-декстран вводиться перед інфузіями низькомолекулярних ісреднемолекулярних декстранов в дозі 20 мл на протязі 1-2 хвилин з цельюблокірованія антідекстранових антитіл. Якщо декстран-40 або декстран-70пріменяется кілька разів на добу або протягом тривалого часу, тодостаточно однієї попередньої ін`єкції моновалентного декстрану впріведенной вище дозуванні до першої інфузії. У разі, якщо інтервалмежду двома інфузіями становить 48 годин і більше, то моновалентнийдекстран доцільно вводити перед кожною інфузією.

Протягом десятків летдекстрани вітчизняного виробництва істотно поступалися по качествусвоім закордонним аналогам, особливо по молекулярно-массовомураспределенію. Прикладом може служити розчин поліглюкіну, молекулярно-масовий розподіл якого знаходилося в шірочайшемдіапазоне - від 15000 Д до 150000 Д. Одноразова наявність в розчині, як висомолекулярних, так і низькомолекулярних фракцій декстранасущественним чином впливало на основні фізико-хімічні свойствапрепарата. На сьогоднішній день, завдяки усовершенствованіютехнологіческого процесу (розробка та впровадження твердофазногокаталізатора, що дозволяє здійснювати процес гідролізу декстрананепреривно і з високими швидкостями) якість отечетвенних декстрановнамного покращився. Більш того, з`явилася технічна возможностьполученія декстранов з заданим розподілом по ММ [8]. Даннийаспект вкрай важливий для перспективного створення КПР нового покоління -"селективних" КПР.

Пряма залежність між ММдекстрана, його впливом на реологічні властивості крові і временемціркуляціі в судинному руслі добре відомі і вивчені. Нагадаємо, чтомолекули поліглюкіну (декстран-70, макродекс) надають положітельноевліяніе на кровообіг в перебігу 5-7 годин. Декстрани з ММ 40000 Д (реополіглюкін, реомакродекс, декстран-40) забезпечують більшу повираженності гідродинамічний дію, але в той же час болеекратковременное. Збільшення обсягу плазми найбільш виражено в перші 90хв після введення реополіглюкіну. Через 6 годин після інфузії содержаніедекстрана-40 в крові зменшується приблизно в 2 рази. Основнойгемодінаміческій ефект даного класу КПР пов`язаний з їх способностьюсвязивать і утримувати в судинному руслі воду. Доведено, що 1 гдекстрана пов`язує 20-25 мл води, в той час як 1г альбуміну способенудержівать тільки 17 мл. Таким чином, приріст ОЦК вследствіівнутрівенного вливання розчину декстрану-40 може майже в 2 разапревишать обсяг інфузії [6-11].

Про можливості вознікновеніянежелательних імунологічних реакцій на тлі інфузії декстрану ужеупомяналось вище. Поряд з ними також можливі виражені ізмененіівязкості крові. Якщо в нормальної людської плазмі велічінаотносітельной здатності еритроцитів до аглютинації (Осеан) равнаедініце, то при збільшенні ММ декстрану Осеан швидко зростає, достігаяпрі ММ 100000 Д 10. Декстран з дуже високою ММ (більш ніж 150 000 Д) може привести до аггрегации крові. У той же час препарати з ММ від 40000Д і нижче не збільшують швидкість агглюцінаціі [2].

Медико-технічне вимога до виробництва інфузійних средствкін (декстран-70) іреополіглюкін (декстран-40) являють собою відповідно 6% і 10% розчини полісахариду на основі 0,9% розчину NaCl, то можливі варіантипроізводства декстранов без хлориду натрію або зі спеціальнимобогащеніем Ca ++, Mg ++, K +, лактатом (напрмер, Longasteril - 70 cелектролітамі) або без хлориду натрію з додаванням 5% і 20% сорбіту. Вкачестве ілюстрації в таблиці № 1 наведено сравнітельнаяхарактерістіка двох КПР на основі декстрану-70.

Таблиця 1.Порівняльна характеристика середньомолекулярних растворовдекстрана-70.

Якщо продукція інфузійних среддекстранов більшості провідних фармакологічних фірм світу хорошоізвестна, то інфузійні розчини даного класу КПР, випускаемиеотечественнимі виробниками, асоціюються клініцистами, головнимчином, тільки з поліглюкін і реополіглюкіном. На сьогоднішний деньразработани і запропоновані для широкого клінічного застосування рядабсолютно нових і перспективних, з гемодинамічної точки зору, препаратів:

Поліглюсоль - декстран з ММ 60000- 80000 Д, що містить солі Na +, K +, Ca + 2, Mg + 2. Застосування данногопрепарата дозволяє поряд з протишокових дією осуществлятькоррекцію електролітного дисбалансу.
Поліоксідін - коллоіднийкровезаменітель гемодинамічної дії на основі поліетиленгліколю-20000. У даного розчину не виявлено алергізуючої ііммуннодепрессівного дії. Вивчення лікувальної дії на моделігеморрагіческого і опікового шоку показало, що корекція центральнойгемодінамікі аналогічна поліглюкіну, але препарат більшою степеніулучшает реологічні властивості крові.

Рондеферрін -радіаціонно-модифікований декстран з ММ 60000 ± 10000 Д. Вязкостниехарактерістікі препарату знаходяться на рівні кровезаменітелейреологіческого дії (характеристична в`язкість 0,154 - 0,184). Зметою надання препарату здатності стимулювати гемопоез в його составвведено залізо в легко засвоюваній формі, а також мідь і кобальт. Препаратобладает плазмоекспандерним дією, відновлює АТ, нормалізуетсістемную гемодинаміку і мікроциркуляцію. Додаткове введення вмакромолекули "Рондеферріна" карбоксильних і карбонільних группспособствует прояву у препарату імуностимулюючих ідезінтоксікаціонних ефектів.

Рондекс - 6% растворрадіалізірованного декстрану з ММ 65000 ± 5000 Д в 0,9% розчині хлоріданатрія. Препарат відповідає міжнародним стандартам дляплазмозаменітелей типу декстран-70, проте має переваги у вигляді зниженої майже в 1,5 рази характеристичної і относітельнойвязкості і зменшеним розмірам макромолекул. У той же час препаратобладает дезінтоксикаційним властивістю, а також ефектом защітигенетіческого апарату клітин кісткового мозку послеоблученія.

Рондекс-М - модіфіцірованнийпрепарат "рондекс", Насичений карбоксильними групами. Препаратдополнітельно має імуномодулюючу та інтерфероніндуцірующейактівностью. Антиадгезивну дію в 5 разів перевершує полиглюкин і В2,5 рази рондекс. За вираженості гемодинамічної дії рондекс-Мсоответствует поліглюкіну, а за впливом на мікроциркуляцію і тканевойкровоток - реополіглюкіну.

Поліфер - є модіфікаціейполіглюкіна і складається з комплексу декстрану з залізом. Обладаетгемодінаміческім дією як полиглюкин, а також здатний ускорятьерітропоез при постгеморагічних анеміях.
Реоглюман - в його составвходят реополіглюкін, манітол і бікарбонат натрію. Препарат устраняеттканевий ацидоз, а реологічний і діуретичний ефекти посилені попорівнянні з реополіглюкіном.

Перспективним напрямком всозданіі КПР є створення кровензаменітелей на основі пуллулан -полісахаріда, що складається з мальтотріазонних одиниць, соедіненнихальфа-1-6-зв`язками. Біологічні випробування першого кровозамінника -"Макропулліна" показали хороший гемодинамический ефект на моделяхкровопотері і шоку [8].

ПРЕПАРАТИ НА ОСНОВЕЖЕЛАТІНА.

З моменту першого застосування розчину желатінаJ.Hogan (1915) для заміщення крові при смертельній крововтраті прошлопочті 85 років. В даний час в світі застосовуються більш 50 разлічіяхпрепаратов на його основі. Найбільш відомий в нашій країні "желатиноль"розроблений в Ленінградському НДІ гематології та переливання крові в 1961-му.

За своєю біологічною пріродежелатін є денатурованим білком, отриманим ізколлагенсодержащіх тканин великої рогатої худоби в результатеступенчатой теплової та хімічної обробки. Початковою сировиною може битьтакже нервова тканина бика. Однак, в даному випадку розробники невиключає можливість інфікування.

Сучасна классіфікаціяінфузіонних середовищ на основі желатину передбачає виділення триосновними типів продукції:

1 - розчини на основеоксіполіжелатіна (ОРG) -
2 - розчини на основесукцінірованного желатину (модифікованого рідкого желатину) - (МLG);
3 - розчини на основі желатину приготованого ізмочевіни (Crossl.) У таблиці №2 представлена коротка характеристика рядаінфузіонних середовищ на основі желатину.

Таблиця 2.Сравнітельная характеристика препаратів на основежелатіна.

Представлені дані вказують, що середня ММ більшості препаратів знаходиться в межах 30000-35000Д. У порівнянні з ними, вагова ММ вітчизняного "желатиноля" дорівнює 20000 Д (діапазон молекулярно-масового розподілу від 5000 до 100000 Д).

З огляду на, що основне клініческоеназначеніе розчинів желатини аналогічно декстранами і направлено навозмещеніе дефіциту ОЦК, слід зазначити, що, в порівнянні, з німіс зв`язування води желатиною набагато менше (обсяг заміщення 50 - 70%) і ефект менш тривалий (не більше 2 ч).
Найбільший інтереспредставляют інфузійні середовища на основі модифікованого жідкогожелатіна, молекули якого мають витягнуту форму, що знижує іхспособность npoxодіть через пори капілярів, тим самим збільшуючи времяціркуляціі [7].

Найважливішою отлічітельнойособенностью КПР на основі желатину є висока КОД його розчинів -в межах 220-290 мм.рт.ст., що в 5-7 разів перевищує КОД декстрана- 40 (40 мм.рт.ст.) і в 10-14 разів КОД плазми крові. Саме висока КОДрастворов желатини дозволяє їм утримувати воду в судинному руслі іспособствовать нормалізації ОЦК.

Побічні ефекти растворовжелатіни порівнянні з такими у декстранов. Підвищений вибросгістаміна у відповідь на інфузію робить доцільним призначення передпарентеральним введенням даних розчинів блокаторів Н1 / Н2 рецепторов.Также насторожує можливість гемореологічеокіх порушень. Зокрема, мова йде про особливості вплив желатину на свертивающуюсістему крові (ССК). Однак, публікації з даного питання крайнепротіворечіви. Так, на думку Франке Р., розчини желатини безпечні вотношении впливу на гемостаз, що дозволяє клініцистам НЕ огранічіватьобщую дозу при інфузіях [7]. Навпаки, іншими дослідниками показано, що ратвори желатину із середньою ММ 35000 прискорюють реакцію освіти"монетних стовпчиків" так само, як і декстран з ММ 75000. Під действіемпрепаратов желатину підвищується в`язкість крові [2]. Є й інші мненія.В зокрема, Jacobson et al. [] І Evans et.al. [] Вказують на збільшення під впливом желатінa часу кровотечі, ухудшеніеформірованіе згустку, погіршення аггрегации тромбоцитів, що обусловленоповишенним вмістом в розчинах іонів Ca ++. Отечественнойпромишленностью розроблений і випускається декальціфіцірованнийжелатіноль.
Перспективним напрямком у створенні нових гетерогеннихКПР слід вважати розробку кон`югатів гідролізату желатин сдекстранамі. Препарати об`єднують в собі властивості обох класів КПР.Проведенние перші експериментальні дослідження в даному направленіідалі позитивний результат [3].

Підвищення еффектівностібіологіческіх властивостей колоїдних кровозамінників пов`язують з созданіемкомплексного плазмозамінники, здатного нормалізувати НЕ толькогемодіннаміку і енергетичний обмін, а й усувати явленіяметаболіческого ацидозу і гіпоксії. Дані властивості досягаються свключеніем до складу різних колоїдних розчинів (декстрани, похідні желатини) фумарату натрію. Наявність антигіпоксантів вінфузіонном розчині сприяє відновленню клітинних процессовокіслітельного метаболізму в умовах недостаточногокіслородообеспеченія тканин, а також коригує кислотно-основноесостояніе організму.

КРОХМАЛЬ

Раствориоксіетілірованного крохмалю виробляються з початку 60-х років. Заостанні десятиліття у багатьох країнах світу цей клас КПР сталведущім серед плазмозамінників, відсунувши на другий план декстрани іпроізводние желатин.

Фармакологічний ринок нашоїкраїни також досить насичений плазмозамінниками на основегідроксіетілового крохмалю (ДЕКа). Такі інфузійні середовища, какHAES-сте - 6%, HAES-сте - 10%, Плазмастеріл (продукція фірмиFresenius), Рефортан, Рефортан - плюс, Стабізол (продукція фірмиBerlin-Chemie), Волек (Росія) інтенсивно застосовуються на етапахлеченія хворих з геморагічним, травматичним, септичним іожоговим шоками, а також при екстремальних ситуаціях, коли має местовираженний дефіцит ОЦК, зниження серцевого викиду і нарушеніетранспорта кисню.
Сировиною для виробництва інфузійних растворовкрахмала є крохмаль кукурудзи воскової стиглості і картофельнийкрахмал. Основними параметрами, що відображають, як фізико-хіміческіесвойства ГЕКов, так і відмінні риси їх разлічнихпредставітелей є: Mw - молекулярний вага-MS - молекулярноезамещеніе- DS - ступінь заміщення .Як приклад наявних отлічійв таблиці № 3 наведено основні характеристики плазмастеріла іHAES-стерилу 6% .

Таблиця 3. Сравнітельнаяхарактерістіка розчинів гідроіетілкрахмала

Величина MS є основнимпоказателем, що відображає час циркуляції крохмалю в судинному руслі. іпредставляет собою середнє число гідроксильних груп, що припадають наглюкозную одиницю. Дана величина в залежності від заданих свойствможет перебувати в межах 0,4 - 0,8. Показано, що ДЕК з MS 0,8сохраняется в крові протягом 60 діб, а з MS 0,55 - протягом 10суток. Період напіввиведення препарату з DS рівній 0,7 становить до 2суток, при 0,6 - 10 год, а при 0,4-0,55 ще менше [6].

Молекулярний вага разлічнихрастворов ДЕК представлений препаратами з Mw від 170000 (Волек) до450000 (плазмастеріл) .. Чим менше Mw і MS, тим менше час ціркуляцііпрепарата в плазмі. Даний аспект слід враховувати при вибореконкретного препарату ДЕКа для проведення цілеспрямованої інфузіоннойтерапіі.

Характерно, що осмолярностьрастворов ДЕКа незначно перевищує осмолярність плазми крові і становить в середньому 300 - 309 мосм / л, а значення КОД для 10% і 6% розчинів крохмалю рівні відповідно 68 мм.рт.ст. і 36 мм.рт.ст., щов цілому робить розчини Гекало кращими для возмещеніядефіціта ОЦК. Однією з причин тривалої затримки Гекало в сосудістомрусле вважається його здатність утворювати комплекс з амілазою, внаслідок чого виходить з`єднання з більшою відносною ММ.Отмечено, що на тлі інфузії гідроксиетилкрохмалю з картоплі, попорівнянні з гідроксиетилкрохмалем з кукурудзи, активність альфа-амілазиразлічна і становить відповідно 168 ± 75 Од / л і 180 ± 51 ОД / л [1].

Узагальнюючі ефекти клініческогопрімененія розчинів на основі гідроксиетилкрохмалю у хворих сгіповолеміей і шоком представлені на схемі.
Подальше повишеніееффектівності гемодинамічної дії розчинів крохмалю пов`язують сразработкой комплексного препарату на основі ДЕКа і гіпертоніческогораствора (7,5%) хлориду натрію.

Безумовно, созданіекровезаменітелей НЕ опосередковується тільки розробкою нових ісовершенствованіем добре відомих гетерогенних КПР. Великі надеждисвязивают з клінічним впровадженням плазмазаменітелей, обладающіхкіслородтранспортной функцією - з`єднань на основі перфторвуглецю іполімерного модифікованого гемоглобіну крові людини. Однак, інфузійні середовища вимагають спеціальногорассмотренія.

ЛІТЕРАТУРА

1. АсскаліФ., Фестер Х. Гідроксиетилкрохмаль з сировини різного походження: зіставлення фармакокінетики і фармакодинаміки .// Вісник інтенсівнойтерапіі, 1998, № 1.
2. Братусь В.В., Бутиліна Ю.П., Дмитрієв Ю.Л.Інтенсівная терапія в невідкладної хірургіі.Кіев, 1980.
3. ГлушневІ.В., Таратіна, Т.М., Іванова, та ін .. Можливість застосування кон`югатовгідролізатов желатин і декстрану в якості плазмозаменителей ідезінтоксікантов .// В кн .: Актуальні проблеми поліпшення качествакровезаменітелей, консервантів крові, гормональних іорганотерапевтіческіх препаратів. М., 1991. с.98.
4. КозловА.А., Берковський А.Л.,. Простакова Т.М., та ін. Метод для оцінки качествапрепаратов декстрану .// В кн.: Актуальні проблеми поліпшення качествакровезаменітелей, консервантів крові, гормональних іорганотерапевтіческіх препаратів. М., 1991. с.83.
5. Кочетигов Н.І.Кровезаменітелі при крововтраті і шоці. "Медицина", Л., 1984.
6.Малишев В.Д. Інтенсивна терапія. М., 1997..
7. Франке Р. Восполненіеоб`ема циркулюючої крові з використанням колоїдних розчинів .// анесте. і Реан. 1999. №3 с.70-76.
8. Хлябич Г.Н. Основні направленіяісследованій зі створення перспективних технологій проізводствакровезаменітелей .// В кн .: Актуальні проблеми поліпшення качествакровезаменітелей, консервантів крові, гормональних іорганотерапевтіческіх препаратів. М., 1991. с. 3 -9.
9. Laubenthal H.Dextrananaphylaxie, Pathomechanismus und Prophylaxe.1986.Springer-Verlag, S. 51-83.
10. Lutz H. Plasmaersatzmittel. 4 Auflage.S. 87-154. Thieme-Verlag. 1986.
11. Singl S., Schaeffer R.C., Valdes S.Cardiorespira-tory effects of volume overload with colloidal fluids indogs.// Crit. Care Med. 1983. V.33p.585-590.