Онкологія-
А.М.Гарін, І.С.Базін
джерело RosOncoWeb.Ru
01 0203 0405 060717. хіміопроменеве лікування РПЖ.
Одним з напрямів поліпшення результатів при неоперабельномРПЖ є поєднання променевої терапії та перспективних протівоопухолевихлекарств.
Перша фаза вивчення променевої терапії і гемзар дозволила остановітьсяна режимі застосування 20 фракцій зовнішнього опромінення (доза 35Gy) з 2-х тижневим перервою після 10 фракцій. Гемзар в дозе400 мг / м2 призначався 2 рази в тиждень протягом 1-3 і 5-7 недель.Режім добре переносився. (258)
В іншій роботі, де поєднувався гемзар з променевою терапією дозаантіметаболіта була стандартною 1000 мг / м2 1,8,15 дні наружнойлучевой терапії 27 Gy за 15 фракцій. У 27% випадків зарегістрірованооб`ектівное поліпшення, лише в 11% хвороба прогресувала в зонеоблученія (259).
Комбінація променевої терапії (60Gy) + (FAP) фторурацил + доксорубіцин + цисплатин забезпечила медіану виживання в 15 місяців в группеіз 32 хворих з місцево РПЖ (260).
Комбінація FEP (фторурацил 200 мг / м2-тривалість інфузія + епірубіцін50 мг / м2 і цисплатин 60мг / м2 1 раз в 3 тижні разом з конформальнимоблученіем (63 Gy за 6 тижнів) зумовили 1-річну вижіваемостьбольних з поширеним РПЖ в 42% випадків, медіана вижіваемості- 11 місяців, час до прогресування - 9-10 місяців. Режімвполне переносимо (261).
Променева терапія (45 Gy) комбинировалась з UFT (150-300 мг в день) і лейковоріном (90 мг в день) у 11 хворих з местнораспространеннимРПЖ. Медіана виживання - 8 місяців. Максимальна продолжітельностьжізні - 19 місяців (262).
Комбінація променевої терапії з тамоксифеном і цисплатином билаісследована Brunson et.al. у 12 хворих з местнораспространеннимРПЖ. Середня виживаність - 10 місяців. Цисплатин застосовувався веженедельном режимі 25 мг / м2 - 5 тижнів, тамоксифен в стандартнихдозах по 20 мг протягом 7 тижнів, опромінення було конформальним.Автори вважають, що ефективність комбінації така ж, як і отфторураціла і опромінення (263).
Фторурацил + гемзар + опромінення оцінені по 1-ій фазі в БостонскомЦентре при нерезектабільним РПЖ. Відпрацьовані щотижневі дозигемзара 100-175 мг / м2, фторурацилу - інфузія протягом 120 часов200 мг / м2 на добу. Сумарна доза променевої терапії склала 50,4Gy. Режим переносився без важких побічних ефектів (264).
1-ша фаза комбінації гемзар + цисплатин + опромінення осуществленав дослідженні Safar et.al. Рекомендовані дози опромінення 45Gy, цисплатину 20 мг / м2 в тиждень, гемзар 100 мг / м2 на тиждень. Леченіепродолжалось протягом 5 тижнів (265).
Наведені в попередніх розділах дані свідчать, чторезультати хірургічного лікування раку підшлункової залози остаютсянеудовлетворітельнимі, у 50% хворих виникає рецидив пухлини у 90-95% пацієнтів перенесли гастропанкреатодуоденальной резекціюразвіваются віддалені метастази протягом першого року Післяоперац, що й обумовлює швидкоплинність хвороби (266,267) .Лучевой метод також не дозволив істотно збільшити вижіваемость.Ето створює передумови для активного вивчення ад`ювантного інеоад`ювантного підходу до лікування РПЖ.
Автори, які проводили ретроспективний аналіз ролі ад`ювантної хіміотерапііРПЖ достовірно довели зниження частоти місцевих рецидивів послелучевого лікування з подальшим струменевим введенням FU (268,269).
Перша серйозна робота в цьому напрямку була виконана подегідой кооперованою групи з вивчення пухлин шлунково-кишковоготракту в 1985 році (270). Це було рандомізоване ісследованіепо застосування дистанційної гамма терапії в дозі 40 gy совместнос фторурацилом після радикальної операції (резекція поджелудочнойжелези або панкреатоектомія). Після завершення променевого лікування (40 gy) хворим щотижня вводили 5-фторурацил протягом дворічної. У контрольній групі хворим виконували тільки операцію. Аналіз, завершений в 1987 році, показав, що медіана виживаності в контрольнойгруппе становила лише 11 місяців у порівнянні з 20 місяцями вгруппе хворих, яким проводилася ад`ювантна терапія. Пятілетняявижіваемость спостерігалася в 5% і 19% відповідно. Подробностіпредставлени в таблиці 1.
Результати, отримані Klinkenbijl et.al. (271), були стольхороші. У своїй доповіді вони повідомили попередні дані поад`ювантному лікування 218 хворих на рак підшлункової залози послегастропанкреатодуоденальной резекції. Пацієнти були рандомізірованина дві групи. Одним (110 хворих) після операції проводіласьлучевая терапія в дозі 40 gy (два курси по 20gy) і FU в средніхтерапевтіческіх дозах, інші (108 хворих) перебували в контрольнойгруппе. Медіана виживаності склала 23,5 місяця в групі пацієнтів, які отримували ад`ювантне лікування, і 19,1 місяця в контрольній группе.Двухлетняя виживаність відзначена в 50% і 42% відповідно.
Таблиця 1.
Ад`ювантна хіміо-променева терапія раку підшлункової залози (GITSG1987)
| число хворих | операція | Операція + терапія |
|---|---|---|
| 22 | 21 | |
| Поширеність хвороби: | ||
| підшлункова залоза | 8 | 7 |
| інвазія в сусідні органи | 8 | 8 |
| метастази в лімфовузли | 6 | 6 |
| Рецидив в% | 95 | 67 |
| Виживання в% | ||
| 1 рік | 64 | 77 |
| 2 роки | 18 | 43 |
| 5 років | 5 | 19 |
| 10 років | 0 | 19 |
Зведені дані за результатами ад`ювантного химиолучевого леченіяпредставлени в таблиці 2.
Таблиця 2.
Хіміопроменеве ад`ювантне лікування раку підшлункової залози
| перший автор | число хворих | Доза променевої терапії | хіміо- терапія | Медіана виживши. (Місяці) |
|---|---|---|---|---|
| Kalser (272) | 21 22 контроль | 40gy | FU | 20 11 |
| Whittington (269) | 28 | 45-63 gy | MMC + FU | 16 |
| Foo (268) | 29 | 35-60 gy | FU | 23 |
| Yeo (273) 22 контроль | 56 | gt; 45 gy | FU | 20 12 |
| Klinkenbijl (271) | 110 108 контроль | 40gy | FU | 23,5 19,1 |
Spitz et.al. порівняли виживаність хворих, які отримували хіміо- радіотерапію (30-54gy + FU 300 мг / м2 1-5 дні) до і після радикального хірургіческоголеченія. Було показано, що медіана виживаності в обох группахсоставляла близько 19 місяців. Однак, частота місцевого рецідівабила 10% у хворих, які отримували лікування до операції і 21% получавшіхлеченіе в післяопераційному періоді (275).
При нерезектабільних пухлинах оцінювалося ад`ювантне введеніехіміопрепаратов одночасно з опроміненням. У дослідженні било3 групи хворих: 1-а отримували тільки опромінення 60gy, 2-а група-опромінення 60gy і FU, 3-тя група-опромінення 40gy + FU. На 1-му етапеісследованія виявилося (82 хворих), що середня виживаність начисто променевої групі була 22,9 тижнів, в групі 2-ий - 40,3 тижні, в групі 3-ої - 42,2 тижні. На другому етапі цього дослідження1 перша група була виключена. Виживання 82 хворих після дозив 40gy + FU склала 36,5 тижнів, після дози 60gy + FU- 49,4 тижня (86 хворих) (276).
При гіперфракціонування дози опромінення (50.4gy) з одновременниміспользованіем фторурацилу, мітоміцину та стрептозотоцином медіанавижіваемості дорівнювала 35 тижнях. 39% хворих пережили 1 год.В дослідженні було 18 пацієнтів з нерезектабільной пухлиною (277).
Таким чином, ад`ювантна терапія була значною ступенькойв лікуванні раку підшлункової залози. Хоча повноцінне її іспользованіеогранічено тим, що менше 20% хворих операбільни на момент первічнойдіагностікі. Тому максимальний результат від ад`ювантного леченіяможет бути отриманий лише у 4% хворих із загального числа хворих.
Інтерес до неоад`ювантної терапії раку підшлункової залози основиваетсяна тому, що лише невеликий відсоток хворих звертається в клінікув ранній стадії хвороби. Значно частіше на момент первічнойдіагностікі пухлина поширюється на навколишні поджелудочнуюжелезу тканини, залучаючи парапанкреатическим клітковину і соседніеоргани. Іншим теоретичним обґрунтуванням застосування предопераціонноголеченія є можливість запобігання имплантационного метастазірованіяво час хірургічного втручання.
Глобальним завданням неоад`ювантного підходу служить спроба увелічітьрезектабільность пухлини до 40% (20% за рахунок потенційно резектабільнихбольних і 20% за рахунок нерезектабільних пацієнтів на момент первічнойдіагностікі шляхом рестадірованія).
Більшість досліджень включає в себе використання хіміо- лучевоголеченія до операції. Найбільш ранні дані відносяться до работеPilepich і Miller в 1980 році. Так, 6 з 17 хворих местнораспространеннимраком підшлункової залози, яким провели передопераційну лучевуютерапію, вдалося в подальшому виконати радикальне хірургіческоелеченіе. Двоє були живі більше 5 років (278). Wanebo і співавтори в 1991 р доповіли про невелике число пацієнтів, які получаліпредопераціонную химиолучевую терапію. FU і цисплатин вводілів протягом трьох днів на першій і четвертій тижнях. Трьом з пятібольних виконана радикальна резекція, у одного з оперірованнихбольних була зафіксована повна патоморфологическая регресія (279).
Філадельфійської дослідження включало 53 хворих з місцево-распространеннимраком підшлункової залози. Передопераційна променева терапія 50,4gy (1,8 gy за фракцію) разом з FU 1000 мг / м2 96 годинна інфузія2-5 і 29-32 дні і ММС 10 мг / м2 на 2-й день. Операції проізводіліна 4-6 тижні. Радикальне хірургічне лікування виконано у 56% хворих. Медіана виживання оперованих хворих - 16,6 місяця, для інших близько року. Дворічна виживаність після операції в 30%. Режим був запропонований для мультицентрового вивчення (280) .Схожіе результати отримані Staley et.al. при використанні предопераціоннойхіміолучевой терапії, медіана виживання становила 19 місяців. (281).
Режим MD Anderson центру передбачає п`ятиденний інфузію 5-FUі интраоперационную радіотерапію 10-15gy. Всі хворі були ранеепробно оперовані в інших клініках. З 23 хворих 10 проведенорадікальное хірургічне лікування. Медіана виживання у оперірованнихбольних 16 місяців, у не оперованих - 5-6 місяців (282).
Більш агресивний режим променевої терапії запропонований клінікою Мейо.Он передбачає передопераційну променеву терапію з последующімінтраопераціонним опроміненням. Дворічна виживаність составляла27%, а п`ятирічна - 7%. (283).
Bruchner et.al. доповіли про ефективне використання предопераціонногооблученія в дозі 54 gy з подальшою хіміотерапією фторурацилом, цисплатином і стрептозотоцином протягом 3 місяців. 37 з 68 включеннихбольних після завершення неоад`ювантного етапу були рестадіровани.20 радикально оперовані і у 6 з них відзначена морфологіческаярегрессія. Медіана виживання у оперованих хворих составіла30 місяців при 2 стадії і 16 місяців при 3 стадії хвороби (284).
У контрасті з наведеними вище даними звучать результати, полученниев Бостоні. 16 хворих місцево раком поджелудочнойжелези отримували неоад`ювантної химиолучевую терапію (променева терапія45 gy і FU 225 мг / м2 7 днів). Ці хворі порівнювалися з пацієнтами, яким була виконана лише операція. Медіана виживання в группес неоад`ювантної терапією склала 12,2 місяця і практіческіне відрізнялася від контролю (285). У пізнішій публікації ізтого ж центру повідомляється про порівняння трьох груп. У третій группеіспользован інший режим ад`ювантноїтерапії - 5-FU 1000 мм2 іцісплатін 20 мг / м2 1-4 дні і 28-32 дні. Додавання цісплатінапозволіло збільшити резектабільность пухлини з 13% у хворих, які лікувалися FU, до 33% в групі отримували FU і цисплатин. Однак, на виживання це не позначилося. Вона склала 10 місяців дляпервой групи, 14 місяців для групи FU + цисплатин і 16 месяцевдля тільки оперованих хворих (286).
Схожий результат отриманий Jessup et.al. при лікуванні 22 больнихместнораспространенним раком підшлункової залози. Рестадірованіеотмечено у 5 хворих отримували неоад`ювантної променеве лікування (45-50,4 gy) разом з FU або фторурацилом і цисплатином. Медіанавижіваемості - 11 місяців. (287).
Berns et.al. аналізували результати лікування 90 хворих, которимпроводілі променеву терапію 44,8 gy разом з фторурацилом і лейковоріномкаждие 4 тижні. Медіана часу до прогресування составіла7,8 місяці, медіана виживаності 12,8 місяця, а понад рік жілі52,7% хворих. (288).
Використання в якості неоад`ювантного лікування тільки хіміотерапііне призводить до достовірного збільшення виживаності. Lorenz et.al.проводіл внутрішньоартеріальну інфузію 40 мг мітоміцину С. При оценкене було відзначено жодної позитивної відповіді і медіана вижіваемостісоставіла 4,2 місяці, що не відрізняється від цього показника прідіссемінірованной хвороби (289).
Аналіз робіт по використанню неоад`ювантного підходу до леченіюместнораспространенного раку підшлункової залози й хвалите необхідності його широкого застосування для лікування РПЖ, так какето дозволяє збільшити відсоток резектабільності пухлини і удлінітьсрокі життя хворих.
19. Гормони і біологічні агенти в терапії РПЖ.Вважається, що рак підшлункової залози відноситься до гормонозавісімимопухолям. На користь цього положення свідчать статеві разлічіяв частоті РПЖ (у чоловіків частіше), а також виявлення рецепторовстероідних гормонів. Правда, була помічена низька способностьсвязиванія рецепторів гормонами в культурі клітин человеческогоРПЖ (290, 291).
В експерименті було показано, що тестостерон може стімуліроватьрост пухлинних клітин, а естрогени - гальмувати (292). Возніклаідея застосування антиандрогенів і аналогів рилізинг гормонів. Однак, такого роду спроби були невдалими. (293, 294). Звернула на себявніманіе робота Philip et.al. показали, що гозерелін способенувелічівать річну виживаність РПЖ до 22% (295).
У літніх жінок в ряді досліджень відзначено ефект тамоксіфена.Средняя виживання у них становила 7 місяців. Регістріровалосьу багатьох зниження маркера Са 19-9. Механізм ефекту не ясний, возможнооб`ясняется зв`язуванням рецепторів факторів росту. (296, 297) .В деяких роботах зазначалося, що при призначенні тамоксіфенаувелічівается річна виживаність до 20-25% (298).
Привернув увагу фахівців, які розробляють проблеми ендокріннойтерапіі РПЖ, октреотид або сандостатин (компанія Novartis). СтабілізаціяРПЖ після застосування цього препарату (100-200 мг підшкірно 3 рази) відзначена в 27% випадків (299). 9% хворих, які лікувалися окреотідом, переживають 1 рік (300).
У рандомізованому дослідженні було показано, що прімененіепрі РПЖ комбінації сандостатина і тамоксифену у 12 хворих РПЖпрівело до середньої виживаності в 12 місяців. Що не звичайно. В історичній контролі аналогічні хворі за даними цих авторовжілі всього 3 місяці (294).
З робіт 1999 року відзначимо інформацію про депоформе окреатіда (SMSpa Lar). У предклініческіх дослідженнях було показано, що етотновий препарат здатний підсилювати ефект гемцитабіну в культурахпанкреатіческіх ракових клітин. 14 хворих з дуже распространеннимРПЖ використовувалася доза SMS pa Lar в 160 мг в / м кожні 2 тижні-4 ін`єкції. Після цього протягом 9 тижнів хворі получалігемзар в стандартному режимі. Медіана виживання цих пацієнтів-18 тижнів (301).
Що стосується біологічних агентів, то про альфаінтерфероне миупоміналі в розділі хіміотерапії. Туморонекротіческій фактор вместес гамма інтерферону був застосований безуспішно для лікування РПЖ (302).
Інтерес представляють моноклональні антитіла проти разлічнихантігенов на поверхні клітин РПЖ. Роботи поки знаходяться в ембріональномсостояніі. У клінічних умовах препарати отримали едінічниебольние. Разом з тим, описуються навіть повні ефекти. Наприклад, від препарату МОАВ 17-1А з 25 пацієнтів у 1 відзначена повна регресія, що триває 4 місяці (303,304,305).
Безсумнівно, що молекулярно-біологічні розробки генної терапііскажутся радикально на можливості лікування РПЖ, але це ще попереду.
Онкологія-