Онкологія-

З.Г.Кадагідзе, В.М.Шелепова, А.В.Соколов

Російський онкологічний науковий центр ім. Н.Н.Блохина РАМН, Москва

джерело RosOncoWeb.Ru

Загальновідомо, що за останні 15 років досягнуті великі успіхи лікуванні трофобластичних неоплазм і герміногенних опухолей.В онкологічних центрах, що спеціалізуються на лікуванні цих захворювань, частота вилікування хворих перевищує 90%. Головними прічінамінаблюдаемого значного прогресу є, поряд з внедреніемнових ліків - цисплатину, VP16-213 і ін., - Також і раціональноеіспользованіе пухлинних маркерів.

Найбільш інформативними при герміногенних пухлинах счітаютсяa-фетопротеїн (АФП) і хоріонічний гонадотропін людини, b-субодиниця (b-ХГЛ).

АФП являє собою глікопротеїн з молекулярною масою 70кД. Він є фізіологічним продуктом жовтковиммішка, випікання шлунково-кишкового тракту плода. Підвищений рівень сивороточногоАФП у пацієнтів з герміногеннимі пухлинами яєчка був вперше обнаруженАбелевим в 1997 р герміногенних пухлинах АФП продуціруетсяелементамі ендодермального синуса (жовтковиммішка). У детейстарше року, як і у дорослих, сироватковий АФП має верхнююграніцу норми 15 нг / мл (~ 10kE / л). Його концентрація може битьповишенной при доброякісних захворюваннях печінки і некоторихзлокачественних новоутвореннях. Найбільш часто підвищені уровнінаблюдаются при герміногенних пухлинах і гепатоклітинна карциноме, але іноді також - при раку шлунка, кишечника, жовчного міхура, підшлункової залози і легенів (приблизно у 20% пацієнтів) .Полуперіод життя сироваткового АФП після орхектомія составляет4-5 днів.

ХГЧ ставиться до глікопротеінові гормонам, м.м. 46 kД. Він складаєтьсяз двох нековалентно пов`язаних субодиниць - a і b, з которихпоследняя визначає його унікальні імунологічні свойства.Фізіологіческі ХГЧ продукується в синцитіотрофобласту плаценти.В гермінома він утворюється трофобластичний структурами ілісінцітіотрофобластіческімі гігантськими клітинами. Концентраціясивороточного ХГЧ знаходиться в прямій залежності від маси пухлини може досягати декількох мільйонів E / л при распространённомзаболеваніі. Підраховано, що концентрація 1 Е / л соответствуетпріблізітельно 10000 пухлинних клітин. Деякі нетрофобластіческіеопухолі також синтезують ХГЧ. Дуже високі концентрації сивороточногоХГЧ спостерігаються при міхурово заметах ("молярна" вагітність) і хоріонкарцінома (97%). Рівні сироваткового ХГЧ можуть битьповишеннимі при аденокарцинома підшлункової залози і островково-клеточнихопухолях, пухлинах товстої і тонкої кишки, печінки, шлунка, легень, яєчника, молочної залози і нирок. При використанні ХГЧ в качествеопухолевого маркера дуже бажано визначення його свободнойb-субодиниці (b-ХГЛ), оскільки більшість герміногенних опухолейспособни продукувати лише b-ХГЛ. Область нормальних значенійсивороточного ХГЧ для чоловіків і жінок в пре-менопаузі - пріблізітельно5 Е / л, для жінок в постменопаузі - до 10 Е / л. Напівперіод жізніінтактного сироваткового ХГЧ становить 16-24 год.

У клінічній практиці ці маркери використовуються для діагностики, моніторингу та прогнозу герміногенних пухлин яєчка.

Роль АФП і b-ХГЛ в діагностиці.

Скринінг на наявність герміногенних пухлин по біохімічним тестамв загальній популяції проводити не рекомендується. При клініческомподозреніі герміногенной пухлини (заснованому на даних пальпації УЗД яєчка) визначення пухлинних маркерів може бути іногдаполезним в диференціальної діагностики злоякісних пухлин епідидимітів у пацієнтів з безболісним опуханням одного ізяічек. Використання маркерів на додаток до рентгенологіческомуі ультразвукового дослідження черевної порожнини підвищує діагностіческуючувствітельность щодо як гонадних, так і внегонадной (медіастінальних, заочеревинних, центральної нервової системи) герміногенних пухлин.

Зв`язок маркерів з патологією. Проблема діагностики раку яічкасостояла, перш за все, в диференціації семіномних і несеміномнихгерміногенних пухлин. В даний час ця проблема в большоймере вирішена завдяки використанню АФП і b-ХГЛ. (Таблиця 1).

Таблиця 1.
Наявність АФП і b-ХГЛ в сироватці в залежності від гістологіческогостроенія пухлини.

Гістологічне будова пухлини	АФП	b-ХГЧ
Семинома чистого типу	-	-
Ембріональний рак чистого типу	-	-
тератоми незрілі	-	-
тератокарціноми	+	+
Пухлини жовтковиммішка (з ендодермального синуса)	+	-
Жовтковий мішок + інші	+	+/ -
хоріонкарцінома	-	+
Хоріонкарцінома + інші	+/ -	+
низькодиференційований рак	+/ -	+/ -

Як можна бачити з представлених даних, всі хворі з герміногенниміопухолямі яєчка в залежності від наявності маркерів можуть бути разделенина дві групи. До першої групи (~ 20%) відносяться хворі, опухолікоторих не продукує АФП і ХГЧ. Це семиноми (типові, анапластичної сперматозоідние), зрілі тератоми і так звані ембріональниекарціноми чистого типу. Якщо вони містять гігантські клітини синцитіотрофобласту, може виявлятися невелика кількість ХГЧ, концентрація которогоредко перевищує 75 мМО / мл в основному у хворих з III стадією заболеванія.Такім чином, відсутність маркерів не виключає наявності опухолевогопроцесса. До другої групи (близько 80% хворих з герміногеннимі пухлинами) відносяться "маркёрние" хворі. Це пацієнти з опухоляміжелточного мішка, що продукують АФП, хоріонкарцінома, продуцірующіміХГЧ, і зі змішаними пухлинами (ембріональні карциноми або тератокарціномис наявністю інших гістологічних елементів), які продукують обичноАФП і / або ХГЛ. Дані по чутливості маркерів в соответствиис гістологічним типом пухлини наведені в таблиці 2.

Таблиця 2
Частота герміногенних пухлин яєчка з АФПgt; 10kE / л, b-ХГЧgt; 5E / л.

гістологічне будова	АФП +	ХГЧ +
Несеміномние пухлини
Низько- і середньо-диференційована злоякісна тератома	70-72%	55-60%
зріла тератома	0%	0%
жовтковий мішок	64%	0%
трофобластичної диференціювання	0%	100%
змішані пухлини	50-80%	50-60%
Усе	60-80%	40-60%
семинома
семинома	0%	15-20%

Оскільки підходи до лікування семіномних і несеміномних герміногеннихопухолей розрізняються, визначення АФП і b-ХГЛ має дуже важноепрактіческое значення, і часто ці маркери виявляються більш інформативними, ніж патоморфологічне висновок. Так, за сукупним літературнимданним, високі рівні ХГЛ дозволяють розпізнати трофобластіческіеструктури, нерозпізнані в рутинному патогистологическом рапорті, приблизно в 10% Сьоміним і приблизно в 30% несеміномних герміногеннихопухолей. Практично не викликає сумніву, що, якщо у паціентовс семіномой рівень ХГЧ підвищений, то в пухлини мають місце бути несеміномниеелементи, які впливають на ефективність лікування і виживання.

Використання маркерів для стадіювання. При клінічній стадііI показано оперативне лікування. Друге визначення маркерів проводятчерез 5-6 днів після операції, щоб обчислити напівперіод жізнісоответствующего маркера. Таким чином, встановлена клініческістадія захворювання може бути підтверджена ретроспективно, есліконцентрація маркера знижується відповідно до напівперіодом егожізні. До 1997 р клінічне і патологічне стадирование герміногеннихопухолей грунтувалося тільки на поширеності заболеваніяв відповідно до системи ТNM. Отже, для стадірованіяпервічной пухлини необхідно було проведення орхектомія, для классіфікацііN і М - радіографічне дослідження грудної клітини, брюшнойполості і таза. Визначення вихідних (до лікування) рівнів АФП, ХГЧ і ЛДГ було рекомендовано для клінічної практики на основаніірезультатов, отриманих в ході великого дослідження, включавшего5000 пацієнтів з герміногеннимі пухлинами і проводився подегідой Міжнародної Групи з вивчення герміногенних опухолей- IGCTCG (The International Germ Cell Tumour Collaborative Group ) Ці маркери офіційно не включені в якості обов`язкових в Международнуюсістему за стадіювання герміногенних пухлин, але завдяки іхопределенію до і відразу ж після орхектомія, частоту помилок клініческогостадірованія вдається знизити з 50% до менш ніж 15%.

Роль маркерів в лікуванні і спостереженні за хворими.

Раціональне використання маркерів знаходиться в соответствиис стадією захворювання.

Стадії 1А і 1В. Після проведення пахової орхектомія кращим, ніж диссекція заочеревинних лімфовузлів, є спостереження за больним.Наряду з клінічним обстеженням і рентгенологічним ісследованіеморганов грудної клітини має проводитися рутинне определеніеопухолевих маркерів: щомісячно протягом першого року після орхектомія, а потім кожні 6 місяців в другій і третій роки . Якщо після орхектомііуровні АФП і b-ХГЛ залишаються підвищеними, і період напіввиведення життя маркёровувелічен, то, незважаючи на те, що, за даними комп`ютерної томографії, залишкова пухлина не виявляється, існує висока вероятностьотдалённих метастазов- при цьому системна хіміотерапія буде предпочтітельнеепо порівнянні з діссекціей заочеревинних лімфовузлів .

Стадія II. Після видалення заочеревинних лімфовузлів і або а) проведенія3-4 циклів хіміотерапії, або б) проведення 2-х циклів ад`ювантнойхіміотерапіі безпосередньо після диссекции - в обох цих случаяхмоніторінг хворих повинен включати, поряд з физикальном і рентгенологіческімобследованіем, визначення пухлинних маркерів: щомісяця в теченіепервого року, кожні 3 місяці протягом другого року і 1 разв 6 місяців протягом 3-го року.

Поширені стадії II і III. Швидкість зниження опухолевихмаркёров після хіміотерапії прогнозує відповідь на лікування. Устойчівоеповишеніе рівня маркера або подовження напівперіоду його життя вперше 6 тижнів після специфічної хіміотерапії вказують нарезістентность пухлини і поганий прогноз. Пацієнти з остаточнойопухолевой масою після проведення хіміотерапії можуть бути подвергнутиоператівному лікуванню. Однак, в тих випадках, коли рівні маркёровустойчіво підвищуються, пацієнти найчастіше виявляються на неоперабельний, і замість операції їм показана хіміотерапія.

Несеміномние герміногенні пухлини містять різні типи клеток.Помімо цього, пухлина, яка синтезувала обидва маркера, в ходелеченія може переключитися на продукцію лише одного з них. Трапляється, що безмаркёрная до лікування пухлина при рецидив починає продуціроватьодін або обидва маркера в великих кількостях. Тому необходімовесті моніторинг з використанням обох маркерів - як АФП, таки b-ХГЛ. Слід також враховувати, що в пухлинах з смешаннимтіпом клітин зниження концентрації АФП і b- ХГЧ після резекцііотражает відповідне зменшення пухлинної маси, в той часяк зниження рівнів маркерів після хіміотерапії відображає лішьповеденіе маркер-позитивного типу клітин.

Після повного видалення пухлини рівні маркерів повинні сніжатьсядо нормальних значень відповідно до їх напівперіодами життя: для АФП lt; 5 днів, для ХГЧ - 1 2 дні. При стадії I в случаенесеміномних пухлин рецидив після операції спостерігається з частотойпрімерно 30% - тому потрібне ретельне спостереження за паціентом.Прі спостереженні, якщо маркери в нормі, захворювання отсутствует.Еслі ж спостерігається вихід кліренсу маркерів на плато або його уповільнення, то це свідчить про остаточний активної хвороби. Устойчівоеповишеніе рівнів АФП і ХГЧ після орхектомія показує, що опухольне обмежена яєчком, і необхідно проведення першої лінії хіміотерапіі.Общепрізнанно, що підвищені концентрації пухлинних маркёровнесовместіми з ремісією і свідчать про прогрессірованіізаболеванія задовго до клінічного діагностування рецидиву (за 1-6 місяців). "позитивні" маркери або нарастаніемаркёров навіть у відсутності клінічних або радіологічних находокподразумевают активну хвороба. Підвищення маркерів є основаніемдля початку лікування. При моніторингу хворих підвищення АФП і / іліХГЧ є першим індикатором рецидиву приблизно в 50% випадків. Паралельне визначення АФП (верхня межа норми 10ке / л) і ХГЛ (верхня межа норми 5 Е / л) дає діагностіческуючувствітельность щодо рецидиву 86% при специфічності 100% позитивними прогностичне значення 100%.

Однак, рівні маркерів, що знаходяться в межах нормальних значень, не завжди виключають прогресування. Рецидивна пухлина можетпріобретать інші біологічні особливості, тому первоначальномаркёр-позитивна пухлина може ставати маркер-отріцательной.Прі дуже невеликому обсязі пухлини, мікрометастазів або зрелойтератоме також можуть бути отримані хибнонегативні результати.Неадекватное поведінку (зниження рівня пухлинних маркерів призбільшення пухлинної маси) пояснюється селективним разрушеніеммаркёр-продукують клітин під впливом хіміотерапії. Отріцательноепрогностіческое значення становить 87%.

Спостерігаються також і помилково-позитивні результати маркёров.Чаще вони пов`язані з лізисом пухлинних клітин у відповідь наінтенсівную терапію і носять транзиторний характер. Підвищення уровняАФП може мати місце також при печінковій недостатності.

Роль маркерів у прогнозі.

Знахідки в заочеревинних лімфовузлах означають поганий прогноз, включающійметастази в печінку, кістки і мозок, АФП gt; 1000 кЕ / л, ХГЧ gt; 10000МЕ / л, пухлинні маси в середостінні більше 5 см в діаметрі і 20і більше метастатичних вузлів в легенях. IGCTCG пропонує іспользоватьсістему стадирования для метастатических герміногенних пухлин (як семіномних, так і несеміномних), засновану на факторах прогноза.Ето дозволяє поділити пухлини на 3 групи - з хорошим, середніми поганим прогнозом - в залежності від концентрації опухолевихмаркёров, як показано в таблиці 3.

Таблиця 3.
Внесок пухлинних маркерів в класифікацію прогнозу метастатіческіхгерміногенних пухлин

	Концентрація пухлинних маркерів
Група прогноза1	АФП (кЕ / л) ХГЧ (Е / л) ЛДГ (х RR) 2
Хороший (S1)	lt, 1 000 lt; 5 000 lt; 1.5 x (RR)
Середній (S2)	Від 1 000 до 10 000 від 5 000 до 50 000 від 1.5x (RR) до 10x (RR)
Поганий (S3)	gt; 10 000 gt; 50 000 gt; 10 x (RR)

1) - S, сироватковий рівень маркера
2) - концентрація ЛДГ виражена як твір соответствующегозначенія на верхню межу референс-кордону (RR- Reference Range).

Пропонована система враховує також розташування пухлини (яєчко, черевна область, середостіння) і наявність або відсутність внелёгочнихвісцеральних метастазів. Для цих трьох прогностичних груп частотабезрецідівного періоду і середньої виживаності становить, відповідно: для S1 - 89% і 92%, для S2 - 75% і 80%, для S3 - 41% і 48%.

При лікувальному моніторингу рекомендується визначати полуперіоджізні АФП і ХГЧ- нормалізація обох маркерів (АФП за 5 днів, ХГЧза 1-2 дні) передбачає сприятливий прогноз. У пацієнтів сполуперіодом життя АФП більше 7 днів і / або ХГЛ більше 3 днів частотавижіваемості значно нижче. Система прогнозу распространённихгерміногенних пухлин була значно поліпшена за рахунок іспользованіяразработанних в Великобританії United Kingdom Medical ResearchCouncil - MRC - комбінованих прогностичних критеріїв, включающіханаліз полупериода життя маркерів (табл. 4). На підставі етогопаціенти також підрозділяються на 3 групи ризику.

Таблиця 4.
Прогностична класифікація для метастазуючих герміногеннихопухолей, заснована на прогностичних умовах UK MRC і ізмеренііопухолевих маркерів.

	Класифікація на основі		10-річна виживаність
Група прогнозу	Прогностичні критерії UK MRC	Напівперіод життя маркерів
хороший	Good risk	нормальний ("good")	96%
середній	Good risk	Нормальний напівперіод життя ("good")	64%
	Poor risk	Збільшений напівперіод життя ("bad")
поганий	Poor risk	збільшений ("bad")	28%

Отже, герміногенні пухлини є унікальним прикладом інтеграцііопухолевих маркерів в діагностику, стадирование і моніторинг терапіі.Прі диференціальної діагностики чистих Сьоміним і пухлин з трофобластіческіміелементамі підвищені рівні ХГЛ більше доказові, ніж гістологіческоезаключеніе, що має значення для вибору терапії. Крім цього, визначення пухлинних маркерів дозволяє більш акуратно поставітьстадію захворювання. Кінетика маркерів протягом перших 6 недельхіміотерапіі забезпечує важливу прогностичну інформацію. У паціентовв ремісії підвищення рівнів АФП і ХГЧ може прогнозувати рецідівза кілька місяців до його клінічного діагностування. Определеніемаркёров показано при оцінці відповіді на терапію, а їх нормалізаціяявляется передумовою для успішної операції після впливу хіміотерапії.