Швидко діючі аналоги людського інсуліну (ультракороткі)

У зв`язку з цим основною метою розробки препаратів інсуліну швидкої дії (ультракороткі) була максимально можлива імітація ними швидкості і ступеня секреції інсуліну у здорової людини у відповідь на прийом вуглеводів. Як було зазначено вище, прискорити надходження інсуліну з підшкірного депо в кров вдалося шляхом модифікації молекули інсуліну людини, що перешкоджає утворенню гексамеров молекул інсуліну, характерного для інсуліну людини. Разом з тим слід зауважити, що надходження будь-якого швидко чинного аналога інсуліну людини з депо в кров все ще сильно відстає від швидкості і ступеня надходження інсуліну з підшлункової залози у відповідь на прийом вуглеводів (~ 20-30%). Так що і до цих пір завдання повної імітації постпрандиальной секреції інсуліну ін`єкційними препаратами інсуліну не вирішена.
Швидко діючі інсуліни слід призначати не більше ніж за 15 хв до їди. Якщо неможливо заздалегідь визначити обсяг спожитої їжі і її склад, наприклад, у дітей або осіб з шлунково-кишковими розладами, тоді ці інсуліни можна призначати і після їжі в межах 20 хв. Якщо у хворого не підібрано адекватно доза базального (пролонгованої) інсуліну і інтервал між прийомом їжі перевищує 3-5 годин, то перед черговим прийомом їжі може розвинутися висока гіперглікемія у хворих на діабет, які отримують швидко діючий інсулін.
У порівняльних дослідженнях швидко діючих аналогів інсуліну людини і препаратів інсуліну людини короткої дії було показано, що на тлі аналогів рідше спостерігаються гіпоглікемічні реакції, особливо в нічний час, але цукрознижувальний ефект (контрольований за рівнем HbA1c) зазвичай можна порівняти. Ймовірно, найбільш істотною перевагою швидко діючих аналогів є можливість їх введення незадовго перед їжею і навіть після їжі, в той час як простий (короткий) інсулін людини слід вводити не раніше ніж за 30-45 хв до їди.
Швидко діючі аналоги інсуліну рекомендується використовувати в інсулінових дозаторах (помпах), але при цьому не рекомендується їх розводити або змішувати різні інсуліни.
Перевагами аналогів інсуліну швидкої дії (Апідра, Новорапид, Хумалог) перед інсулінами людини короткої дії (Хумулін Р, Актрапид НМ) є: а) можливість їх введення безпосередньо перед прийомом їжі або навіть після, а не за 30-40 хвилин до їжі-б ) незалежність часу піку концентрації від дози інсуліну, тобто пік не зміщувати все далі від моменту введення зі збільшенням дози, як, наприклад, у простого інсуліна- в) зниження ризику відстроченої гіпоглікемії через 3-6 годин після ін`єкції. Недоліками аналогів інсуліну швидкої дії є їх висока ціна і, внаслідок короткого часу дії, необхідність додаткової ін`єкції перед проміжними прийомами пиши (другий сніданок, полуденок, наприклад).
Вищевказані переваги аналогів інсуліну людини перед простим інсуліном людини пов`язані з тим, що аналог істотно швидше надходить у кров з підшкірного депо, ніж простий інсулін. Цього ж ефекту можна досягти і «розпорошуючи» простийінсулін на розширеному просторі в підшкірному депо. Для цього була розроблена і виготовлена спеціальна голка з заглушених кінцем і безліччю бічних отверстій1. Простий інсулін, введений цієї голкою, надавав достовірно більший цукрознижувальний ефект, ніж вводиться звичайної інсулінової голкою. В принципі такого роду голкою можна було б підвищити швидкість всмоктування і аналогів інсуліну. Однак сучасні інсулінові голки надзвичайно мініатюрні і не дозволяють, як в 80-ті роки, нарізати на них лазером отвори. У зв`язку з цим більше перспектив у цього принципу в дозаторах інсуліну, коли підшкірно на кілька днів вводиться катетер, який цілком можна було б виготовити дрібнопористі, який розподіляє інсулін на всьому протязі підшкірного катетера, а не тільки на його кінці, як сьогодні.

У Росії є три аналога інсуліну людини ультракороткої дії, концентрація 100 ОД / мл, для підшкірного введення, картриджі по 3 мл:

АПІДРА (APIDRA) (Виробник «Санофі-Авентіс», Німеччина), генеричні найменування інсулін глулізін (insulin glulisin) - картриджі 3 мл. Початок дії 15 хв, пік 1 - 1,5 години, тривалість 3-5 годин.

Відео: Інсулін Апідра - сучасний ефективний препарат короткої дії

НовоРапід Пенфіл (NOVORAPID PENFIL) (Виробник «Ново Нордіск», Данія), генеричні найменування інсулін аспарт (insulin aspart) - картриджі 3 мл. Початок дії 15 хв, пік 0,5-1 годину, тривалість 3-5 годин.

Хумалог (HUMALOG) (Виробник «Елі Ліллі», США), генеричні найменування інсулін лізпро (insulin lispro) - картриджі 3 мл. Початок дії 15-30 хв, пік 0,5-2,5 години, тривалість 3-6,5 години.

Вищевказані аналоги мають не тільки ряд загальних властивостей, але і деякі відмінні характеристики. У розчині інсуліну їх концентрація становить 100 ОД / мл, і доза підбирається хворому індивідуально. Вони без обмежень застосовуються у дорослих, а щодо дітей АДА дає наступні рекомендації, пов`язані з наявністю відповідних клінічних випробувань: Хумалог - дітям у віці gt; 3 років, Новорапид - дітям у віці gt; 4 років. Препарати Хумалог і Апідра рекомендується вводити за 0-15 хв до їди, а Новорапид - за 5-10 хв до їди, і обидва можна також вводити невдовзі після їжі.

Коротко діючі (прості) інсуліни

Прості інсуліни зазвичай використовуються для регуляції постпрандіальної глікемії. Але так як їх швидкість надходження в кров і досягнення піку концентрації помітно менше ультракоротких інсулінів, то їх рекомендується вводити не за 15 хв, а за 30-45 хв до прийому їжі. В іншому випадку пік постпрандіальної глікемії і тривалість постпрандіальної глікемії не будуть у достатній мірі перекриватися простим інсуліном.
Незважаючи на те що ультракороткі інсуліни більшою мірою підходять для регуляції постпрандіальної глікемії, прості інсуліни досі широко використовуються в режимі частих ін`єкцій інсуліну перед їжею в комбінації з пролонгованим інсуліном (режим «базис-болюс»). Це пов`язано, з одного боку, з дешевизною простих інсулінів в порівнянні з аналогами, а з іншого - порівнянними з аналогами сахароснижающим ефектом (за рівнем HbA1c).
Так як біологічну дію простого інсуліну і аналога збігається, то для внутрішньовенних ін`єкцій переважно використовувати простий інсулін, який дешевше.
Після введення в клінічну практику інсуліну ультракороткої дії простий інсулін по відношенню до швидко чинному аналогу може розглядатися як інсулін продовженої дії. Відповідно була запропонована Американською діабетичною асоціацією (АДА) і схема комбінованого лікування аналогом інсуліну і простим інсуліном: якщо дози ультракороткого аналога інсуліну недостатньо для забезпечення цільового рівня глікемії між прийомами їжі, тоді аналог інсуліну можна комбінувати з простим інсуліном. В цьому випадку простий інсулін і аналог інсуліну вводяться за 15 хв до їди. Зсув часу введення простого інсуліну з 45 до 15 хв перед їжею пов`язано з тим, що тут він використовується в якості пролонгованої інсуліну, а не регулятора постпрандіальної глікемії, яку модулює аналог інсуліну. З моєї точки зору, ця схема лікування не зовсім виправдана і практично не використовується в Росії, принаймні тому, що істотно збільшує число ін`єкцій інсуліну. Крім того, в зазначених випадках доцільніше, ймовірно, комбінувати лікування з довго діючими аналогами інсуліну, підбираючи адекватну дозу пролонгата, яка підтримує глікемію на прийнятному рівні між прийомами їжі. І більш того, не було проведено жодних надійних досліджень, які підтверджують ефективність комбінації простого інсуліну і ультракороткого аналога. Однак така схема лікування, принаймні, «узаконена» АДА, і деякі хворі на цукровий діабет, ініціативно призначаючи собі комбінацію простого інсуліну і ультракороткого аналога, отримали підтримку АДА.
Якщо хворому належить прийом багатою жирами їжі, яка уповільнює всмоктування вуглеводів, то АДА рекомендується замінити аналог на простий інсулін.
Спектр препаратів інсуліну короткої дії в Росії досить широкий і обумовлений конкуренцією на ринку виробників інсуліну, а не якимись особливими клінічними перевагами, так як фармакокінетичні характеристики у них збігаються. Всі препарати інсулінів короткої дії людські, синтетичні генно-інженерні (рекомбінантні) для підшкірного або внутрішньовенного введення з уніфікованою концентрацією 100 ОД / мл, причому частина з них поставляється і у флаконах (для введення інсуліновими шприцами), і в картриджах (для введення шпріц- ручками), а частина - тільки у флаконах або тільки в картриджах. Початок дії 15-30 хв, пік 0,5- 2,5 години, тривалість 3-6,5 години.

Актрапід НМ (ACTRAPID НМ) (Фірма «Ново Нор-диск», Данія) - флакони 10 мл.
Актрапід НМ Пенфілл (ACTRAPID НМ PENFILL) (Фірма «Ново Нордіск», Данія) - картридж 3 мл.
Генсуліну Р (GENSULIN R) (Фірма «Біотон СА», Польща) - флакони 10 мл або картриджі 3 мл.
Інсуман РАПИД ГТ (INSUMAN RAPID GT) (Фірма Санофі-Авентіс Дойчланд ГмбХ, Німеччина) - флакони 5 мл і картриджі 3 мл в шприц-ручках КлікСтар і ОптіПен.
ІНСУРАН Р (INSURAN R) (Інститут Біоорганічної хімії РАН, Росія) - флакони 10 мл.
РІНСУЛІН Р (RINSULIN R) (ТОВ «Герофарм», Росія) - флакони 10 мл.
Хумулін РЕГУЛЯР (HUMULIN REGULAR) (фірма «Елі Ліллі», США) - флакони 10 мл або картриджі 3 мл.

Інсуліни середньої тривалості дії

{Module дірект4}

НПХ-інсулін - препарат середньої тривалості дії, пролонгування дії якого забезпечується зв`язком в розчині інсуліну і протаміну. Протамін отримують з молочка райдужної форелі. Після підшкірного введення НПХ інсуліну протеолітичніферменти руйнують протамин, і в результаті інсулін поступово звільняється в підшкірно-жирову клітковину, а потім надходить у кров. Завдяки вищевказаним властивостям ізофанового комплексу (інсулін-протаміну), НПХ-інсулін можна змішувати в одному шприці з інсулінами короткої / швидкої дії, так як у протаміну немає вільних місць для зв`язування молекул інсуліну короткого / швидкої дії.
Серед пролонгованих інсулінів НПХ-інсулін найчастіше призначається хворим на цукровий діабет. З урахуванням фармакокінетичних даних він вводиться двічі на день (ранок / вечір), що забезпечує цільовий рівень глікемії між прийомами їжі і, більш того, ефективно усувається так званий феномен «ранкової зорі». Так як пік його дії спостерігається через 4-10 годин після введення, то ін`єкція НПХ ввечері пригнічує ранкове (з 04.00 до 08.00) підвищення глікемії в осіб з вираженим феноменом «ранкової зорі».
Хоча серед препаратів середньої тривалості дії позначення НПХ мають тільки Хумулин НПХ, Інсу-ран НПХ і Рінсулін НПХ, інші інсуліни теж ізофановие. Всі ці інсуліни синтетичні генно-інженерні (рекомбінантні) людські з уніфікованою концентрацією 100 ОД / мл, тільки для підшкірного введення, причому частина з них поставляється і у флаконах (для введення інсуліновими шприцами), і в картриджах (для введення шприц-ручками), а частина - тільки у флаконах або тільки в картриджах. Початок дії 2-4 години, пік 4-10 години, тривалість 10-16 годин.

Генсуліну Н (GENSULIN Н) (Фірма «Біотон СА», Польща) - флакони 10 мл або картриджі 3 мл.
Інсуман база ГТ (INSUMAN BASAL GT) (Санофі-Авентіс-Авентіс Дойчланд ГмбХ, Німеччина) - флакони 5 мл і картриджі 3 мл в шприц-ручках КлікСтар і ОптіПен.
ІНСУРАН НПХ (INSURAN NPH) (Інститут Біоорганічної хімії РАН, Росія) - флакони 10 мл.
Протафан НМ (PROTAPHANE НМ) (Фірма «Ново Нор-диск», Данія) - флакони 10 мл.
Протафан НМ Пенфілл (PROTAPHANE НМ PEN-FILL) (Фірма «Ново Нордіск», Данія) - картридж 3 мл.
РІНСУЛІН НПХ (RINSULIN NPH) (ТОВ «Герофарм», Росія) - флакони 10 мл.
Хумулін НПХ (HUMULIN NPH) (Фірма «Елі Ліллі», США) - флакони 10 мл або картриджі 3 мл.

Довготривалі аналоги інсуліну людини

Лантус (гларгин) - це перший істинно базальний (безпіковий) аналог інсуліну людини, який забезпечує досить плоску інсулінеміческую криву протягом 20-24 годин. В даний час в світовій діабетологічної практиці це один з найбільш часто призначуваних препаратів пролонгованої дії, і слід зауважити, що фірма «Санофі-Авентіс» стала з 2010 року проводити цей препарат в Росії на інсуліновий завод в м Орлі. Відмінною особливістю препарату є висока передбачуваність швидкості його абсорбції з підшкірного депо. У підшкірно-жирової клітковини Лантус знаходиться в кристалічній формі. Після підшкірної ін`єкції кристали інсуліну повільно розчиняються і вільний інсулін поступово надходить з депо в кров. Якщо зіставити сучасну ідеологію модифікації швидкості всмоктування інсуліну, реалізовану в створенні ультракороткого і продовженого інсулінів, то принцип виявляється дзеркальним. Препарати ультракороткої дії вийшли в результаті блокування природного процесу утворення кристалів інсуліну (гексамеров), а тривалої дії, навпаки, - за рахунок стимуляції утворення таких кристалів інсуліну, з яких інсулін надходить у кров дуже повільно. Лантус виявився першим препаратом інсуліну пролонгованої дії, розчин якого прозорий. Пролонгований препарат інсуліну Лантус не можна змішувати в одному шприці з інсулінами короткої / ультракороткої дії, на відміну від інсуліну НПХ. Інсулін Лантус вводиться один раз в день. Хоча було показано, що введення препарату вранці дає такий же цукрознижувальний ефект, як і вечірнє його введення, разом з тим у деяких хворих він діє менше 24 годин, і тому після ранкової ін`єкції Лантуса у них не вдається контролювати тощаковую гипергликемию. У цьому випадку більш виправдано введення препарату ввечері. Лантус зазвичай позиціонується як препарат для стартовою інсулінотерапії ЦД2 в комбінації з неінсуліновимі цукрознижувальними препаратами, коли вони недостатньо ефективні. Його також рекомендують для лікування в режимі «базис-болюс», тобто в комбінації з препаратами ультракороткого / короткої дії. У хворого, який раніше не отримував препарати інсуліну, початкова доза Лантуса становить 10 од. / Добу. Якщо хворий переводиться з пролонгованої препарату НПХ-інсуліну на Лантус, то добова доза Лантуса повинна бути на 20% менше дози НПХ-інсуліну. Препарат вводиться підшкірно і не призначений для внутрішньовенного введення. Концентрація - 100 ОД / мл. Рекомендується призначати дітям у віці 6 років і старше.
ЛАНТУС (LANTUS) - Інсулін ГЛАРГИН (Glargin). Початок дії 2-4 години, піку немає, тривалість 20-24 години.
Детемир (Левемір) (виробник «Ново Нордіск», Данія) - безпіковий аналог інсуліну людини пролонгованої дії, який вводиться один-два рази на день.
В даний час для старту інсулінотерапії при цукровому діабеті 2-го типу (ЦД2) рекомендується однократне введення інсуліну Левемір, що, як правило, забезпечує і підтримує достатню базальну концентрацію інсуліну в крові і дозволяє досягти оптимального контролю глікемії за даними рівня глюкози крові натще.
Левемір використовується для лікування ЦД2 в комбінації з пероральними цукрознижувальними препаратами або в режимі інсулінотерапії «базис-болюс». Пролонговану дію інсуліну Левемір забезпечується стійкою зв`язком аналога інсуліну з альбуміном в підшкірному депо і в циркуляції. Параметри абсорбції інсуліну Левемір не залежить від місця його введення.
Тривалість дії препарату залежить від дози. При стартовому призначенні інсуліну Левемір один раз в день зазвичай препарат вводиться ввечері під час вечері або на ніч. Початкова доза інсуліну у хворих, які раніше не отримували інсулін, становить 10 ОД або 0,1-0,2 ОД / кг нормальної маси тіла. При перекладі хворого з інсуліну НПХ на інсулін Левемір доза останнього дорівнює дозі НПХ-інсуліну.
При дворазовому введенні інсуліну Левемір препарат застосовується вранці і ввечері. При цьому вечірня доза інсуліну вводиться під час вечері або на ніч або через 12 годин після введення ранкової дози. Однак слід мати на увазі, що, на думку деяких експертів, якщо на одній ін`єкції інсуліну Детемир подальше збільшення дози базального інсуліну не супроводжується поліпшенням контролю глікемії, доцільніше призначити Прандіальние інсулін / аналог інсуліну ультракороткої дії (2-3 рази на день) і титрувати дозу , головним чином прандіального інсуліну, а не призначати другу ін`єкцію базального інсуліну.

Лікарські форми в Росії:

Левемір Пенфілл (LEVEMIR Penffll) ( «Ново Нордіск», Данія) - інсулін Детемир (Detemir), розчин для ін`єкцій 100 ОД / мл в картриджах по 3 мл для інсулінових шприц-ручок. Початок дії 45 хв - 2 години (в залежності від дози), піку немає, тривалість 20-24 години.
ФлексПен (LEVEMIR FlexPen) ( «Ново Нордіск», Данія) - інсулін Детемир (Detemir), розчин для ін`єкцій 100 ОД / мл-картриджі в мультидозовий одноразових шприц-ручках для багаторазових ін`єкцій. Після того як препарат інсуліну у картриджі закінчується, ручка викидається. Початок дії 45 хв - 2 години (в залежності від дози), піку немає, тривалість 20-24 години.

Готові суміші інсулінів короткої дії і НПХ-інсулінів

Приготовлені на інсуліновий завод готові суміші інсулінів ( «премікси») складаються з комбінації пролонгованої НПХ-інсуліну та інсуліну ультракороткої або короткої дії. Співвідношення пролонгованої і непролонгірованного інсулінів в суміші можна з`ясувати з цифр, які стоять поруч з назвою препарату і які відображають зміст короткого / ультракороткого інсуліну в препараті. Наприклад, 3, 25, 30, 50 і 70 означає, що в препараті непролонгірованного інсуліну, відповідно 30, 25, 30, 50 або 70%. У суміш входить тільки один тип інсуліну - або тільки препарати інсуліну людини, або аналоги інсуліну людини. Цікаво, що в готові суміші людських простого і пролонгованої інсулінів в якості пролонгованої інсуліну входить ізофан інсулін, в той час як в суміш аналогів інсуліну - пролонгований протамин-цинк-інсулін. І більш того, окремо, поза сумішей, пролонговані аналоги інсуліну аспарт або лизпро (типу «аспарт ПЦИ» або «лизпро ПЦИ») не виробляються. Це, очевидно, пов`язано з тим, що навряд чи можливо очікувати якоїсь переваги пролонгованих інсулінів, приготованих на основі ультракоротких аналогів. Звідси випливає, що основна перевага мікст-аналогів полягає в швидкому дії в них непролонгірованного частини. Слід зауважити, що колись давно вироблявся пролонгований протамин-цинк-інсулін (ПЦИ) не можна було змішувати з простим інсуліном, так як кінетика такої суміші інсулінів ставала невизначеною через те, що протамин пов`язував додається в препарат простийінсулін. Потім були винайдені ізофановие пролонговані інсуліни, в яких протамин не в змозі додатково пов`язувати простий (короткий) інсулін, який додається до препарат НПХ-інсуліну. Це, до речі, і послужило основою для створення готових сумішей людських інсулінів. Початок, піки дії і тривалість визначаються складом суміші, тобто початок визначається початком дії короткого інсуліну, тривалість - тривалим і два піки дії, відповідні які входять в суміш інсулінів.

Готові суміші биосинтетических інсулінів людини - простого і суспензії інсуліну НПХ

Мікстард 30 НМ (MIXTARD 30 НМ) (Фірма «Ново Нордіск», Данія) - простий інсулін (30 ОД / мл) і суспензія інсуліну НПХ (70 ОД / мл), флакон 10 мл.
Мікстард 30 НМ Пенфілл (MIXTARD 30 НМ PEN-FILL) (Фірма «Ново Нордіск», Данія) - простий інсулін (30 ОД / мл) і суспензія інсуліну НПХ (70 ОД / мл), картридж 3 мл.
Хумулін МЗ (HUMULIN МОЗ) (Фірма «Елі Ліллі», США) - простий інсулін (30 ОД / мл) і суспензія інсуліну НПХ (70 ОД / мл), картридж 3 мл або флакон 10 мл.

Готові суміші аналогів інсуліну людини

НовоМікс 30 ФлексПен (NOVOMIX 30 FlexPen) (Фірма «Ново Нордіск», Данія) - 30% швидкої дії інсуліну аспарт і 70% кристалізованого з протаміном інсуліну аспарт, 100 ОД / мл-одноразові, попередньо заповнені шприц-ручки для багаторазових ін`єкцій 3 мл.
Хумалог МІКС 25 (фірма «Елі Ліллі», США) - 25% швидкої дії інсуліну лізпро та 75% кристалізованого з протаміном інсуліну лізпро, 100 ОД / мл, картриджі 3 мл.

Премікси особливо корисні хворим зі стабільним режимом життя, що не вимагає модифікації підібраного режиму інсулінотерапії, а також хворим, які відчувають труднощі при самостійних ін`єкціях інсуліну (зниження зору, тремор рук і т.п.), і найчастіше вони використовуються у хворих ЦД2. За рекомендацією АДА препарати премікс інсуліну людини рекомендується використовувати як у дорослих, так і дітей, а премікси на основі аналогів - у дорослих.