Контрацептиви пролонгованої дії (ін`єкційні, підшкірні імпланти, внутрішньоматкові спіралі)

Інтерес до довготривалим контрацептивів зростає, так як вони зручні, вирішують проблеми дотримання режиму прийому, і таким чином збільшується їх ефективність. Більшість довготривалих контрацептивів є комбінованими препаратами, але існують також засоби на основі тільки прогестинів. Вплив активних компонентів пролонговано, в основному, за рахунок спеціальних систем, які забезпечують поступове вивільнення діючих речовин. Можливі такі варіанти введення, як ін`єкції, трансдермальні пластирі, підшкірні стрижні, вагінальні кільця і внутрішньоматкові засоби. Різні варіанти довготривалих контрацептивів описані нижче.

ін`єкційні контрацептиви

чисті прогестини
Ін`єкційні прогестини, що містять медроксипрогестерона ацетат (Депо-Провера), показані в тих випадках, коли жінка має протипоказання до застосування естрогенів, отримує антіконвульсівнимі кошти, страждає недоумством або не може дотримуватися умов прийому оральних контрацептивів. Більш того, відомо, що їх застосування безпечно при атеросклеротичномуураженні коронарних артерій, застійної серцевої недостатності, діабеті, курінні або тромбоемболії в анамнезі. Медроксипрогестерона ацетат застосовується також при лікуванні метастазів карциноми ендометрія або нирок.
Хоча більшість довготривалих контрацептивів засноване на що підтримує концентрацію вивільненні речовини, препарат Депо-Провера (150 мг медроксипрогестерону ацетату) був створений як водорозчинна мікрокристалічна суспензія з поступово знижується протягом циклу концентрацією активного компонента. Фармакологічна доза (gt; 0,5 нг / мл) досягається через 24 години, а пік (2 нг / дл) спостерігається протягом першого тижня після ін`єкції. Сироваткові концентрації підтримуються на рівні 1 нг / мл приблизно протягом 3 місяців. Цікаво, що протягом 4 місяців після ін`єкції концентраціїестрогенів зберігаються на рівні ранньої або середньої фолікулярної фазі (нижче 100 пг / мл). Протягом наступних 5-6 місяців сироваткові концентрації медроксипрогестерону ацетату знижуються до 0,2 нг / мл (овуляція настає при його утриманні lt; 0,1 нг / мл). Проте в одному з досліджень був відзначений підйом концентрації прогестерону через 3,5 місяці.
Механізм дії обумовлений в основному придушенням пульсації ЛГ (і, отже, овуляції) пікової концентрацією гормону. Як і інші прогестини, медроксипрогестерона ацетат підвищує в`язкість цервікальногослизу, пошкоджує клітини ендометрія і знижує скоротність маткових труб і матки. Вміст ФСГ при застосуванні Депо-Провера знижується мінімально.
Згідно з основними рекомендаціями, введення препарату здійснюється кожні 3 місяці, протягом 1 тижня від 5 дня після початку менструації. Препарат вводять глибоко в верхньо квадрант сідниці або в дельтоподібний м`яз і не масажують область введення для забезпечення повільного вивільнення. Якщо перерва триває більше 1 тижня, необхідно перед ін`єкцією проводити тест для виключення вагітності. У не годують матерів ін`єкція Депо-Провера робиться через 3 тижні після пологів, а при годуванні груддю - через 6 тижнів.
Так як дотримуватися умов введення препарату достатньо легко, ступінь неефективності мінімальна: 0-0,7 на 100 жінок в рік (0,3 на 100 жінок, які отримують препарат). Маса тіла, супутній прийом лікарських засобів не впливають на ефективність. Проте через наявність побічних ефектів продовжують прийом всього лише 50-60% пацієнток. Основною проблемою, яка призводить до небажання продовжувати прийом препарату, є кровотечі, що зустрічаються у 50-70% пацієнток в перший рік прийому. До інших побічних ефектів належать збільшення маси тіла (2,1 кг на рік), запаморочення, біль у животі, плаксивість і, можливо, депресія. Іншим негативним моментом застосування Депо-Провера є відстрочене відновлення фертильності після припинення прийому. Овуляція настає, коли рівень гормону в крові знижується до 0,1 нг / мл, і проходить тривалий час з моменту припинення прийому до настання овуляції. Тільки у 50% пацієнток овуляція настає через 6 місяців після припинення введення препарату, і хоча застосування медроксипрогестерону ацетату не викликає безпліддя, наступ бажаної вагітності може бути відстрочено більш ніж на 1 рік. (Тривалість періоду вивільнення препарату з місця введення непередбачувана.) Після першого року застосування у 60% жінок припиняються менструації, а через 5 років прийому аменорея відзначається у 80% жінок, що може бути розцінено як додатковий позитивний ефект. Іншими перевагами застосування медроксипрогестерону ацетату є попередження розвитку залізодефіцитної анемії, позаматкової вагітності, запальних захворювань органів малого таза і раку ендометрія. До того ж, Депо-Провера рекомендований для контрацепції жінкам з серповидноклітинній анемією (знижує кількість кризів) і епілепсією (знижує поріг судомної чутливості). Препарат застосовується при лікуванні дисменореї і гіперплазії або раку ендометрія.
Важливою проблемою застосування Депо-Провера є розвиток остеопенії з можливим подальшим прогресуванням до остеопорозу. У деяких дослідженнях зазначалося можливий негативний вплив препарату на кісткову тканину. У проспективному дослідженні було виявлено, що у жінок, які приймають препарат, через 12 місяців відзначалося зниження щільності кісткової тканини на 2,74%. Проте під час обстеження через 30 місяців пацієнток, які припинили прийом препарату, було виявлено, що мінеральна щільність кісткової тканини у них не відрізняється від такої у не приймали препарат жінок, що говорить про відновлення втрат кісткової тканини і мінімальної клінічної значущості цих втрат. Що проводиться в даний час багатоцентрове дослідження з оцінки МПК у одержують і які не отримують препарат жінок прояснить вплив Депо-Провера на кісткову тканину. МПК досліджували також у підлітків, так як на цей вік припадає основний період мінералізації кісткової тканини. Невелике проспективне дослідження виявило зниження МПК на 1,5-3,1% на тлі 1 і 2 років прийому препарату Норплант в порівнянні з підвищенням МПК на 9,3% і 9,5% у контрольної групи. Можливо, такий же побічним ефект спостерігається при застосуванні інших прогестинів, і це повинно бути вивчено в проспективному багатоцентровому дослідженні щодо застосування Депо-Провера у підлітків. Хоча однією з можливих причин зниження МПК є менший вміст естрогену, інший не менш вірогідною гіпотезою є теорія про медроксипрогестерон-залежною глюкокортикоидной активності, що призводить до порушення диференціювання остеобластів. Інші потенційні побічні ефекти включають в себе зміну ліпідного профілю (підвищення вмісту ЛНП і зниження ЛВП) і невелике підвищення ризику розвитку раку молочної залози. Зв`язок захворюваності на рак молочної залози з застосуванням Депо-Провера мінімальна в перші 4 роки прийому, ризик відсутній після 5-річного застосування. Парадоксально, але медроксипрогестерона ацетат використовувався для лікування метастазів раку молочної залози.

комбіновані
Для того щоб уникнути проривних нерегулярних кровотеч при застосуванні Депо-Провера, були створені щомісяця вводяться комбіновані ін`єкційні препарати (Lunelle1). Вплив на менструальний цикл таке ж, як при застосуванні комбінованих оральних контрацептивів. Щомісячні кровотечі приходять через 2 тижні після ін`єкції. Основним контингентом для застосування препаратів є підлітки та жінки, яким важко дотримуватися більш точні умови прийом препаратів. Lunelle є водним розчином, що містить в 0,5 мл 25 мг медроксипрогестерону ацетату і 5 мг естрадіолу ципионата. У жінок, регулярно отримують Lunelle, пік рівня естрадіолу доводиться на 2-у добу після третьої ін`єкції і становить 247 пг / мл (аналогічно овуляторним піку). Зміст естрадіолу повертається до початкового рівня через 14 днів після останньої ін`єкції (100 пг / мл) - зниження концентрацій естрадіолу призводить до менструального кровотечі (2-3 тижні після останньої ін`єкції). Пік концентрації медроксипрогестерону ацетату (2,17 нг / мл) доводиться на 3/2 добу після третьої ін`єкції. Середня концентрація медроксипрогестерону ацетату становить 1,25 нг / мл, а до 28-го дня циклу його зміст знижується до 0,44-0,47 нг / мл (необхідний для контрацептивного ефекту рівень - 0,1-0,2 нг / мл ). У жінок, які тривалий час отримували ін`єкції, найбільш раннє відновлення овуляції спостерігається через 60 днів після останньої ін`єкції. Механізм дії такий же, як у комбінованих оральних контрацептивів.
Lunelle вводиться внутрішньом`язово в сідницю або в дельтоподібний м`яз щомісяця. Першу ін`єкцію слід робити на 5-й день менструального циклу. Навіть незважаючи на те що фармакокінетичний аналіз свідчить про затримку овуляції, рекомендується робити 5-денну перерву. Ступінь неефективності становить 0,1 на 100 жінок в рік. Ні маса тіла, ні супутній прийом лікарських засобів не впливає на ефективність. Ці контрацептиви мають ті ж переваги, що і оральні, і не вимагають дотримання точних умов прийому, однак лише 55% жінок продовжують прийом. Це може бути пов`язано з побічними ефектами, аналогічними таким комбінованих оральних контрацептивів, і щомісячної необхідністю робити ін`єкції.
Було проведено невелику кількість досліджень по вивченню потенційного ризику застосування препаратів. Цей ризик, можливо, аналогічний такому комбінованих оральних контрацептивів, з потенційно більш низькою частотою тромбозів глибоких вен через відсутність ефекту першого проходження через печінку. При припиненні прийому Lunelle наступ бажаної вагітності може бути відстрочено на 3-10 місяців після останньої ін`єкції.

підшкірні імпланти

В упаковці Норплант міститься 6 капсул (34 мм в довжину, 2,4 мм в діаметрі), в кожній з яких - 36 мг левоноргестрелу (всього 216 мг). Основним контингентом для його застосування є жінки, які мають протипоказання або побічні ефекти від впливу есторогенов, жінки в післяпологовому періоді або годувальниці, матері-підлітки. Цей метод забезпечує тривалу (до 5 років), але швидко оборотну контрацепцію. Переваги, побічні ефекти, ризики і протипоказання аналогічні таким оральних контрацептивів на основі прогестинів. Основним недоліком, відсутнім у оральних прогестинів, є хірургічна установка і вилучення стрижнів. Новий препарат, Норплант II, складається з 2 стрижнів (4 см в довжину, 3,4 см в діаметрі) і містить 50 мкг / дл норгестерла (вивільняється протягом 3 років). Двухстержневая система має аналогічний механізм дії і побічні ефекти, як і її попередник. Однак стрижні набагато легше поставити і видалити, ніж капсули.
Протягом перших 24 годин сироваткові концентрації левоноргестрелу складають 0,4-0,5 нг / мл. Протягом першого року з капсули за добу вивільняється 85 мкг левоноргестрелу (еквівалент щоденної дози прогестінових оральних препаратів), а потім протягом 5 років - 50 мкг щодня. Середній вміст прогестинів через 6 місяців становить 0,25-0,6 нг / мл і поступово знижується до 0,17-0,35 нг / мл. Зміст левоноргестрела нижче 0,2 нг / мл веде до збільшення випадків настання вагітності. Місце імплантації (нога, передпліччя або плече) не впливає на концентрацію прогестинів в крові. Хоча достатній для придушення овуляції рівень прогестинів досягається в перші 24 години, рекомендується використовувати додатковий метод контрацепції протягом 3 днів після встановлення препарату. При видаленні імпланта зміст прогестинів швидко знижується і не визначається через 96 годин. В результаті, через 1 місяць після видалення імплантату у більшості жінок приходить овуляція.
Контрацептивний ефект Норплант досягається за допомогою декількох механізмів. У перші 2 роки концентрація левоноргестрелу досить висока для придушення підйому концентрації ЛГ - швидше за все інгібування відбувається на гіпоталамічному рівні - і таким чином пригнічується овуляція. Проте одержуваних низьких доз прогестинів мало для впливу на ФСГ. Зміст естрадіолу відповідає такому у жінок з нормальним овуляторним циклом. До того ж відзначаються неконтрольовані підйоми (часто тривалі) і зниження концентрацій естрогенів в сироватці крові, які можуть провокувати кровотечі. Через 5 років більше 50% циклів є овуляторним. Однак овуляторні цикли при застосуванні Норплант часто супроводжуються недостатністю лютеїнової фази. Інші механізми досягнення контрацептивного ефекту аналогічні таким оральних прогестінових контрацептивів і включають зміна в`язкості цервікального слизу, пошкодження ендометрія, зміни скоротливості маткових труб і матки.

{Module дірект4}

Неефективність становить 0,2-2,1 випадок на 100 жінок в рік (0,9 на 100 отримували препарат). Як і в разі оральних прогестинів, маса тіла впливає на зміст діючих речовин в крові і може привести до підвищення неефективності на 4-5-му році застосування. Як при використанні оральних прогестінових засобів, частота позаматкової вагітності при неефективності препарату зростає до 20% (загальна поширеність 0,28-1,3 випадків на 1000 жінок в рік). Продовжують застосовувати препарат 33-78% жінок, і цей показник залежить від віку, припиняють прийом приблизно 10-15% жінок в рік. Найбільш поширеним побічним ефектом є порушення регулярності менструального циклу, які спостерігаються у 40-80% пацієнток, особливо в перші 2 роки прийому. Частота нерегулярних менструацій на тлі застосування Норплант аналогічна такій при застосуванні Депо-Провера. Однак Норплант істотно відрізняється тим, що в перші 5 років аменорея розвивається тільки в 10% випадків. До інших побічних ефектів належать: головний біль (30% причин припинення застосування), збільшення маси тіла, нестійкість настрою, плаксивість і депресія, а також утворення кіст яєчників (збільшення частоти в 8 разів), набухання молочних залоз, акне, галакторея (якщо препарат встановлюється до припинення лактації), надмірне оволосіння, болю і інші неприємні відчуття в місці імплантації (0,8% відмови від продовження застосування препарату).

трансдермальні пластирі

Трансдермальний пластир (Евра) є ще одним варіантом контрацепції. Смужка пластиру розміром 20 см² складається з захисного шару, середнього (лікарського) шару і смужки, яка віддаляється перед застосуванням. Система щодня вивільняє в системний кровотік 150 мкг норелгестроміна (активногометаболіту норгестімат) і 20 мкг етинілестрадіолу. Основний контингент пацієнток аналогічний такому для застосування Lunelle. Одним з переваг цієї системи в порівнянні з Lunelle є відсутність внутрішньом`язовихін`єкцій і, в результаті, велика автономність пацієнтів. Пластир прикріплюється 1 раз в тиждень на 3 тижні, потім слід вільна від пластиру тиждень, під час якої приходять менструальноподобниє кровотечі. Пластир слід міняти в один і той же день кожного тижня. Механізм дії, протипоказання і побічні ефекти аналогічні оральні контрацептиви.
При застосуванні трансдермального пластиру пікові концентрації етинілестрадіолу і норелгестроміна складають 50-60 пг / мл і 0,7-0,8 нг / мл відповідно. Унікальність вивільняє системи дозволяє підтримувати постійні концентрації гормонів протягом усього циклу. На сьомий день після аплікації концентрації гормонів достатні для придушення овуляції ще протягом двох днів. При тривалому прийомі відзначається мінімальний кумулятивний ефект норелгестроміна і етинілестрадіолу. На концентрацію вивільняються системою гормонів не впливає навколишнє середовище, фізична активність або місце прикріплення пластиру (живіт, сідниці, руки, тулуб). Прикріплення зазвичай дуже надійне в будь-яких умовах, включаючи фізичні вправи, плавання, сауну, ванну. Повний відрив спостерігається в 1,8% випадків, частковий - у 2,9%.
Неефективність відзначається у 0,7 на 100 жінок в рік при ідеальних умовах застосування. Маса тіла не впливає на ефективність. Розуміння і дотримання умов ідеального використання відзначається у 88,1-91% пацієнток, що значимо відрізняється від результатів при застосуванні оральних контрацептивів (67-85%), особливо серед жінок молодше 20 років. Побічні ефекти при використанні пластирів аналогічні таким при застосуванні оральних контрацептивів, за винятком трохи більш частого виникнення кровотеч в перші 1-2 місяці (12,2% vs 8,1%) і меншого числа випадків нагрубания молочних залоз (6,1% vs 18 , 8%). Частота народження алергічних шкірних проявів становить 17,4%, легка реакція відзначається в 92% випадків, і тягне за собою припинення використання у 2% пацієнток.

вагінальні кільця

Починаючи з 90-х рр., Було відомо, що з піхви стероїди швидко всмоктуються і надходять в системний кровотік. У дослідженні 1960 року було виявлено, що з силіконових маткових кілець, що містять статеві стероїди, активні речовини вивільняються повільно і тривало. Ці дослідження сприяли створенню контрацептивних вагінальних кілець.
Як і в разі оральних контрацептивів, існують комбіновані препарати і системи на основі тільки прогестинів. Прогестіновиє вагінальні кільця проводилися з 1970-х рр. Однак їх застосування було пов`язане з виникненням серйозних менструальних порушень. Пізніше були створені комбіновані препарати. Останнім (2002 г.) схваленим FDA вагінальним кільцем комбінованого типу є Новарінг.
Новарінг складається з етиленвінілацетату і виділяє щодня 0,015 мг етинілестрадіолу та 0,12 мг етоногестрела. Максимальні сироваткові концентрації гормонів досягаються через 1 тиждень після встановлення кільця. Кільце передбачає 21-денний використання, потім віддаляється на 1 тиждень для настання менструальноподібної кровотечі. Це засіб здатний пригнічувати овуляцію протягом 3 днів після вставляння, овуляція настає через 19 днів після видалення кільця. Механізм дії, протипоказання і ризики аналогічні таким оральних контрацептивів. Однак при оцінці системної дії видно, що при застосуванні вагінальних кілець доза естрогенів становить лише 50% від загального вмісту етинілестрадіолу при пероральному прийомі (15 мкг в кільці в порівнянні з 30 мкг етинілестрадіолу в оральні контрацептиви).
Ступінь неефективності аналогічна такій при застосуванні оральних контрацептивів. Використання продовжують 85,6-90% пацієнток. Ациклічні кровотечі виникають рідко (5,5%), крім того, засіб добре переноситься, тому випадки виходу з обігу складають всього 2,5%. Хоча побічні ефекти аналогічні таким для оральних контрацептивів, поліпшується регуляція циклу. Частота вагінальних виділень становить 23% в порівнянні з 14,5% при застосуванні оральних контрацептивів. Кільце не впливає на злягання (1-2% пацієнток відчувають дискомфорт), проте його можна видалити на 2-3 години сексуального контакту без зміни ефективності.

внутрішньоматкові спіралі

Внутрішньоматкові засоби (ВМС) є ще одним варіантом контрацепції, який використовувався в клініці з 1960-х рр. Раніше ці кошти виготовлялися з пластика (поліетилену), просоченого сульфатом барію для створення рентгеноконтрастності. Пізніше були створені інші засоби, такі як наприклад-ВМС під назвою Dalkon Shield, представлена корпорацією Dalkon. Після початку застосування цієї спіралі збільшилася частота запальних процесів в тазової області, пов`язаних з особливостями нитки для вилучення спіралі1. Більш того, після застосування цього ВМС спостерігалася велика кількість випадків маточного безпліддя і септичних абортів, в результаті було проведено безліч судових процесів. У підсумку, незважаючи на безпеку і ефективність сучасних внутрішньоматкових засобів, їх застосування в США мінімально - менше 1% серед заміжніх жінок.
В даний час в США використовується два типи внутрішньоматкових засобів: мідь-і гормон-містять спіралі. Остання схвалена FDA розроблена внутрішньоматкова система містить левоноргестрел (Мірена) і розрахована на 5 років застосування. У деяких дослідженнях було продемонстровано, що це засіб, на відміну від Dalkon Shield, є абсолютно безпечним і ефективним. Ці кошти показані жінкам, які потребують високоефективної і тривалої, але швидко оборотної контрацепції.
Мідь-містять ВМС (Тсі-380А) мають Т-подібну форму. Механізм дії заснований на сперміцидної дії, що виникає через стерильною запальної реакції, яка виникає через наявність стороннього тіла в порожнині матки. У присутності великої кількості лейкоцитів і фагоцитів сперматозоїди гинуть внаслідок фагоцитозу. Кількість що надходить в організм міді через її виділення з спіралі менше, ніж її зміст в добовому харчовому раціоні. Проте при її вивільненні в достатній кількості утворюються солі, які пошкоджують ендометрій і слизову шийки матки. Транспорт сперматозоїдів істотно знижується, обмежуючи їх доступ в маткові труби.
Існують внутрішньоматкові засоби, що вивільняють два види гормонів: прогестерон (Прогестасерт) або левоноргестрел (Мірена). Прогестасерт містить прогестерон, що вивільняється в дозі 65 мг / добу (доза для 1 року). Засіб вводиться в порожнину матки, провокує децідуалізацію і атрофію ендометрія. При використанні Прогестасерта сироваткове зміст прогестерону не змінюється. Основним механізмом дії є виключення можливості імплантації. Мирена містить 52 мг левоноргестрелу, який поступово вивільняється в дозі 20 мкг / добу (протягом 5 років). На відміну від Прогестасерта, в даному випадку системна дія левоноргестрела пригнічує овуляцію протягом половини терміну застосування. Хоча жінки можуть продовжувати менструювати, приблизно у 40% пригнічується ріст фолікулів, більш ніж у 23% розвивається лютєїнізация неовулірующіх фолікулів. Інші механізми дії Мирени аналогічні таким для Прогестасерта і оральних прогестінових контрацептивів. Мірена володіє додатковою перевагою, значно скорочуючи кількість менструальних кровотеч, і застосовується для лікування менометрорагій.
Внутрішньоматкові засоби слід вводити в порожнину матки на 7-й день менструального циклу або в будь-який день післяпологового періоду. Контрацептивний ефект настає відразу після встановлення засобу. Неефективність протягом 1 року використання становить 0,5-0,8% для Тсі-380А, 1,3-1,6% для Прогестасерта і 0,1-0,2% для Мирени. Мимовільне випадання ВМС зустрічається приблизно в 10% випадків.
У разі настання вагітності при наявності внутрішньоматкового засобу частота позаматкової вагітності становить 4,5-25%. Частота позаматкової вагітності варіює залежно від типу ВМС. Для Прогестасерта це число значно вище (6,8 на 1000 жінок в рік), що швидше за все обумовлено обмеженням механізму дії цього ВМС тільки придушенням імплантації в ендометріі- для мідь- або левоноргестрел-містять ВМС цей показник нижче (0,2-0, 4 на 1000 жінок в рік), так як ці кошти додатково пригнічують овуляцію.
Бажання продовжувати використання внутрішньоматкових засобів відзначається у 40-66,2% пацієнток (Мірена). Побічні ефекти мідь-містять внутрішньоматкових засобів включають дісменорею і меноррагии. Найчастішим побічним ефектом гормон-містять засобів є нерегулярні, хоча і необільное, менструації. Аменорея спостерігається у 40% жінок в перші 6 місяців застосування, і у 50% жінок - в перші 12 місяців. Частота виникнення виділень, що мажуть в перші 6 місяців становить 25% і знижується до 11% після 2 роки застосування. Інші можливі побічні ефекти левоноргестрела включають в себе депресію, головні болі і акне. Є тенденція до формування кіст яєчників найближчим часом після встановлення левоноргестрел-містять засобів, які зазвичай проходять через 4 місяці застосування.
Застосування внутрішньоматкових засобів пов`язано з незначним ризиком розвитку запального процесу в тазовій області (протягом 1 місяця застосування), втратою ВМС (тобто перфорацією матки і виходом ВМС в черевну порожнина 1: 3000) і викиднем. Не було виявлено зв`язку між застосуванням внутрішньоматкових засобів і розвитком раку тіла або шийки матки.
Протипоказаннями до використання внутрішньоматкових засобів є поточні генітальні інфекції і незрозумілі кровотечі.