Оральні контрацептиви, комбіновані, чисті прогестини, види

У США оральні контрацептиви є найбільш поширеним методом контрацепції. Існує два типи оральних контрацептивів: комбіновані препарати і препарати, що містять тільки прогестерон.
Розвиток оральної контрацепції почалося з виділення прогестерону. Проте його ізоляція була вельми дорогий і складно здійсненне завдання. Було виявлено, що етистерон - похідне андрогенів - володіє прогестеронові дією і його набагато легше синтезувати, ніж сам прогестерон. Прогестагенная активність збільшується з переходом карбоксильної групи в 19-е положення, і був синтезований новий препарат, який назвали норетіндрон. При введенні цієї речовини придушувалася овуляція. При проведенні очищення норетіндрону була виявлена домішка естрогенів. При видаленні цієї домішки у жінок стали відзначатися проривні кровотечі. Тоді естрогени були додані назад, і таким чином були створені комбіновані оральні контрацептиви першого покоління, схвалені FDA в 1960 р
Оральні контрацептиви ділять на препарати різних поколінь в залежності від дози і типу гормонального речовини. Препарати першого покоління містять більше 50 мкг етинілестрадіолу або местранола і будь-якої прогестин. Побічні ефекти, пов`язані із застосуванням високих доз естрогенів, - такі як коронарні тромбози - сприяли створенню препаратів другого покоління, що містили менше 50 мкг етинілестрадіолу та інші прогестини, які не є похідними левоноргестрела. Далі увага була сконцентрована на Прогестин, які, як вважалося, мають побічні андрогенні ефектами, такими як порушення ліпідного профілю і толерантності до глюкози. Це призвело до створення препаратів третього покоління, що містили і більш низькі дози естрогенів (20-30 мкг етинілестрадіолу), і новітні прогестини (гону: дезогестрелом або норгестимат). Дійсно, проведені дослідження продемонстрували зменшення побічних метаболічних порушень на тлі використання цих прогестинів, проте немає переконливих даних про зниження серцево-судинних порушень. Інший недавно виділений прогестин, дроспіренон, крім своїх прогестагенну ефектів має антимінералокортикоїдною і антиандрогенной активністю. Будучи скоріше аналогом спиронолактона, ніж андрогенів, він комплементарно зв`язується з рецепторами альдостерону, що може нейтралізувати естрогенового стимуляцію ренінангіотензинової системи і забезпечити більш стабільну вагу і меншу затримку рідини. Новий комбінований оральний контрацептив Yasmin1, що містить 3 мг дросперенона і 30 мкг етинілестрадіолу, нещодавно був схвалений FDA і буде рекомендований жінкам з гіперан-дрогеніей або іншими побічними ефектами оральних контрацептивів. Проте антіан-дрогенние властивості дроспіренону відносно невеликі в порівнянні з ціпростерона ацетатом або з терапевтичними дозами спіронолактону, що застосовуються для лікування гірсутизму.
Контрацептиви також можна класифікувати на підставі формул препаратів або режимів (фаз) їх введення. Основною ідеєю для розробки багатофазових препаратів було подальше зниження дози вводяться прогестинів для зменшення метаболічних порушень, пов`язаних з їх прийомом, і таким чином зниження загального числа побічних ефектів. Традиційні монофазні препарати (наприклад, Loestrin) містять 30 мкг етинілестрадіолу і 1,5 мг норетіндрону. Пацієнтки отримують дані дози гормонів щодня протягом 3 тижнів, потім слід 1-тижневу перерву. Доза прогестерону залишається постійною протягом циклу. Інший тип контрацептивів - двофазні препарати (наприклад, Ortho-Novum 10/11), що містять 35 мкг етинілестрадіолу, а також 0,5 мг або 1 мг норетіндрону. 0,5 мг норетіндрону застосовується в перші 10 днів місяця, а 1 мг - протягом наступних 11 днів. Останні 7 днів циклу гормони не застосовуються. При використання даної комбінації теоретично може збільшитися частота проривних кровотеч та настання вагітності. Однак при проведенні метааналізу не було виявлено значимих відмінностей, хоча є обмежена кількість досліджень.
Через припущення, що двофазні препарати можуть недостатньо запобігати проривні кровотечі і вагітність, були створені нові фазові препарати. Трифазні препарати (наприклад, Triphasil, Ortho-Novum 7/7/7) містять 0,5, 0,75 або 1 мг норетіндрону і 35 мкг етинілестрадіолу. Теоретично, ця комбінація сприяє кращому контролю менструального циклу. Існує також кілька інших комбінацій, в яких змінено вміст естрогену для кращої регуляції менструального циклу (Triphasil-30, 40 і 50 мкг етинілестрадіолу) і можливого скорочення частоти внутрішніх кровотеч. Порівняльний метааналіз дво- та трифазних комбінацій показав, що трифазні препарати значно покращують контроль менструального циклу. Проте до складу тестованих препаратів входили різні прогестини, і швидше за більшою мірою вплинув на регуляцію циклу саме вид прогестіна, а не фазовий режим введення. Також проводився додатковий метааналіз для оцінки регуляції менструального циклу і метаболічних ефектів трифазних препаратів в порівнянні з монофазним. При проведеному аналізі не було виявлено значимих відмінностей між препаратами. Таким чином, ніхто не почув вагомого наукового обґрунтування на користь застосування фазових комбінацій, а не монофазних препаратів.
Фармакологічна активність прогестинів залежить від прогестагенной активності і біодоступності кожного прогестіна, а також від його дози. Співвідношення відносної сили впливу різних прогестинів таке: левонор-гестрелейшен gt; норгестрел gt; норетіндрон. Активним естрогенових компонентом оральних контрацептивів є етинілестрадіол (навіть при введенні местранола).
Навіть якщо гормони надходять в організм протягом 21 дня циклу, змісту прогестинів досить для пригнічення швидкого зростання фолікулів протягом ще 7 днів. Під час кількох днів циклу без прийому стероїдів не відзначається збільшення вмісту естрогенів, яке свідчило б про зростання і дозрівання фолікулів. Можливо, пропуск прийому препаратів після цього періоду відповідальний за виникнення деяких незапланованих вагітностей. Таким чином, важливо не подовжувати цей період.
Фармакологічні дози прогестинів інгібують овуляцію за допомогою придушення імпульсної секреції гонадоліберину і, можливо, пригнічення вивільнення гіпофізарного ЛГ. Прогестини також погіршують імплантацію і сприяють виробленню густий, мізерної слизу, що уповільнює проникнення сперматозоїдів. Але ці ефекти грають мінімальну роль у механізмах оральної контрацепції.
Етинілестрадіол допомагає попередити виділення домінантного фолікула за допомогою придушення ФСГ. Крім інгібування ФСГ, етинілестрадіол забезпечує стабільність ендометрію, знижуючи частоту виникнення кровотеч.
Також він активує рецептори прогестерону і знижує його виведення, потенціюючи таким чином активність прогестинів.
Найчастіше препарати приймаються щодня 3 тижні з 4, бажано в один і той же час доби (це найбільш важливо для препаратів, що містять тільки прогестини). Такий режим прийому був розроблений для імітації менструального циклу з щомісячними кровотеча. Зазвичай прийом починають в першу неділю після менструації (для трифазних препаратів в перший день менструації). Альтернативний варіант - почати прийом під час візиту до лікаря, незалежно від дня циклу, сдополнітельнимі методами контрацепції на 7 днів ( «Quick-Start»). Перевага такого методу - в негайному досягненні контрацептивного ефекту без побічних кровотеч. До того ж, жінки, які приймають препарати відповідно до цього методу, частіше починають і другу упаковку оральних контрацептивів завдяки збільшенню комплаєнсу. При 28-денний імітації менструального циклу протягом 7 днів жінка залишається без прийому гормональних препаратів. Якщо цей проміжок триває більше 7 днів, можлива овуляція. Тому після такої перерви в прийомі препаратів особливо важливо не забувати приймати препарати. З іншого боку, жінка може продовжити прийом препаратів без перерви, щоб уникнути менструальноподобного кровотечі. У рандомізованому дослідженні, який проводив порівняння постійного і традиційного циклічного режимів прийому контрацептивів, була виявлено, що на тлі постійного прийому статистично значимо частіше виникають проривні кровотечі, хоча (в загальному) вони тривають стільки ж днів, як і при циклічному прийомі, але в меншому обсязі . Для жінок, які бажають уникнути щомісячних кровотеч, створені нові препарати: їх приймають протягом 84 днів постійно, а потім слід 1-тижневу перерву. Такий режим прийому легко здійснимо також з традиційними упаковками оральних контрацептивів.
Щоденний прийом препаратів покращує комплаєнс і контрацептивний ефект. Невиконання рекомендованого щоденного прийому в один і той же час і нерозуміння складу препаратів може привести до пропуску двох і більше таблеток протягом циклу. Для зниження неефективності оральних контрацептивів жінкам необхідно знати, що якщо вони забудуть випити таблетку, їм слід використовувати бар`єрні методи контрацепції.
Після пологів жінки, які не годують грудьми, можуть почати прийом оральних контрацептивів через 3 тижні після пологів. Годуючим матерям рекомендується відстрочити прийом препаратів до 3 місяців після пологів. Ці рекомендації засновані на можливості зниження лактації на фоні прийому естрогенів, проте ці побоювання не мають значення, коли лактація вже повністю встановилася.
Невиконання правил прийому оральних контрацептивів збільшує частоту незапланованих вагітностей. Адекватний контроль народжуваності в даний час досягається в 32-85% випадків у загальній популяції. Серед осіб молодого віку продовжують прийом оральних контрацептивів приблизно 50% осіб, і приблизно 25% жінок припиняють прийом оральних контрацептивів протягом першого року. Ефективність оральних контрацептивів при повному дотриманні правил прийому становить 0,1 випадок незапланованої вагітності на 100 жінок в рік (0,1 з 100 приймали препарати). При типовому прийомі незаплановані вагітності наступають в 3% випадках, причому в перший рік прийому препаратів цей показник може досягати 7,3-8,5%. Побічні ефекти обумовлені, в основному, недотриманням правил прийому. Найбільш частим побічним ефектом є проривні кровотечі. Іншими небажаними реакціями можуть бути набухання і болючість молочних залоз, нудота. Також можливі головні болі, набір ваги, депресія. Деякі дослідники відзначають, що зміна дози естрогенів може зменшити небажані явища. Неефективність препаратів може бути пов`язана з паралельним прийомом лікарських засобів (наприклад, ріфампіна, гідантоїну), що підсилюють метаболізм гормональних речовин.

{Module дірект4}

додаткові переваги
Існують неконтрацептивні позитивні ефекти прийому цих препаратів: скорочення щомісячної крововтрати (зменшення залізодефіциту) і зменшення болю під час менструацій, а також зниження частоти захворювань молочних залоз і Масталгія. Оральні контрацептиви також зменшують частоту запальних захворювань малого таза і позаматкової вагітності. Іншим значним позитивним впливом є зниження ризику виникнення раку яєчників, ендометрія і колоректального раку. Застосування оральних контрацептивів також надає позитивний косметичні ефекти, можуть сприяти зменшенню надмірного росту волосся і зникнення акне (див. СПКЯ). Оральні контрацептиви часто призначаються для використання їх додаткових переваг, а не для запобігання вагітності.

потенційні ризики
Зазвичай оральні контрацептиви розцінюються як безпечні для більшості жінок препарати, однак можливі побічні реакції повинні перебувати під пильну увагою. На жаль, в літературі дуже багато суперечливих фактів. У цьому розділі обговорюються дослідження, що стосуються суперечливих даних про побічні ефекти.
Хоча естрогени в складі оральних контрацептивів відповідальні за тенденцію до збільшення вмісту тригліцеридів і загального холестерину, концентрації ліпідів під час прийому препаратів залишаються в межах нормальних значень. При цьому на тлі прийому оральних контрацептивів кілька збільшується вміст ЛВП і знижується ЛНП. Прогестини послаблюють ці ефекти за рахунок протилежної впливу на метаболізм. Хоча відомо, що зниження співвідношення ЛВП / ЛНП пов`язано з ризиком розвитку серцево-судинних захворювань, значення змін ліпідного профілю при застосуванні контрацептивних препаратів неясно. За даними досліджень, немає явного збільшення частоти інфаркту міокарда у здорових некурящих жінок, що приймають оральні контрацептиви. У пацієнток з іншими факторами кардіоваскулярного ризику, такими як артеріальна гіпертензія, - принаймні, в Європі - відзначається збільшення ризику розвитку серцево-судинних захворювань до 12 разів. Куріння і вік старше 35 років відносяться до факторів високого ризику серцево-судинних захворювань, і цей ризик збільшується при прийомі оральних контрацептивів. При викурюванні більше 15 сигарет в день відносний ризик розвитку серцево-судинної захворювань становить 3,3, а при використанні оральних контрацептивів зростає до 20,8. Якщо жінка викурює менше 15 сигарет в день, відносний ризик розвитку кардіоваскулярних ускладнень становить 2,0 і 3,5 відповідно. У колишніх курців через 1 рік не відзначається значного підвищення ризику в порівнянні з некурящими. Прийом оральних контрацептивів першого покоління (більше 50 мкг етинілестрадіолу) збільшує відносний ризик розвитку інсульту (ішемічного або геморагічного) до 5,8. При використанні препаратів зі зниженим вмістом етинілестрадіолу (менше 50 мкг) у здорових некурящих жінок ризик розвитку інсульту значуще не підвищується. Для порівняння - відносний ризик розвитку геморагічного інсульту у жінок з артеріальною гіпертензією становить 10,2-14,2. Жінки, що приймають оральні контрацептиви, повинні регулярно обстежуватися для виявлення факторів ризику серцево-судинних захворювань, що дозволить уникнути підвищення ризиків і забезпечить безпеку прийому.
При використанні оральних контрацептивів вдвічі або втричі збільшується ризик тромбозів глибоких вен і емболії легеневої артерії. Механізм, за допомогою якого оральні контрацептиви потенціюють розвиток венозних тромбозів, ніхто не знає, але не можна виключити естроген-залежні зміни в системі. До них відносяться збільшення вмісту факторів згортання і активація тромбоцитів, а також зниження вмісту протеїну S і ослаблення фібринолітичноїактивності. Проте ці зміни, є при звичайних дослідженнях коагулограми, не є предикторами тромбозу глибоких вен. Збільшує ризик розвитку венозних тромбозів наявність тромбофилии. Частота виявлення V фактора Лейдена в популяції становить 5%, частота народження тромбозів глибоких вен серед цієї когорти знаходиться в межах 60 випадків на 100000 в рік, а при застосуванні оральних контрацептивів вона наближається до рівня 280-300 на 100000 в рік. Вихідна частота тромбозів глибоких вен у жінок приблизно 3 на 100000 в рік, а ті, хто приймає оральні контрацептиви - 9,6-21,1 на 100 000 на рік. Для порівняння, під час вагітності частота тромбозів глибоких вен становить 60 на 100000 в рік. З віком (старше 40-44 років) частота тромбозів зростає вдвічі або вчетверо, але величина відносного ризику не змінюється. Немає чітких доказів, що куріння збільшує ризик тромбозів глибоких вен у жінок, що приймають оральні контрацептиви. В даний час доступного і дешевого методу скринінгу тромбофилии не існує. Проте наявність тромбозу глибоких вен в анамнезі є показанням до обстеження пацієнтки на предмет наявності тромбофілії.
Проводилась оцінка взаємозв`язку між використанням оральних контрацептивів і розвитком онкологічних захворювань грудей, шийки матки і печінки. При проведенні досліджень зв`язку між застосуванням оральних контрацептивів і раку грудей були отримані суперечливі результати. Згідно з останніми даними, використання оральних контрацептивів (поточний або в анамнезі) не впливає на розвиток раку грудей - відносний ризик 1,0 (ДІ 95% 0,8-1,3) у жінок 35-64 років. У деяких дослідженнях було показано, що прийом оральних контрацептивів сприяє розвитку інвазивного раку шийки матки, хоча до кінця не ясно, наскільки ця залежність серйозна. У найбільш недавніх дослідженнях було встановлено, що використання оральних контрацептивів протягом 5-9 років у носіїв папіломовірусу збільшує ризик розвитку раку шийки матки в 3 рази (ВР 2,82- 95% ДІ 1,46-5,42). Очевидно, що жінки, які приймають оральні контрацептиви, щорічно повинні обстежитися за допомогою мазків ПАП для скринінгу розвитку раку шийки матки. У 1980-х рр. був виявлений зв`язок між використанням оральних контрацептивів і розвитком гепатоцелюлярної карциноми у жінок молодше 50 років. Подальші дослідження не встановили значущого збільшення ризику розвитку раку печінки при застосуванні оральних контрацептивів.
Після припинення прийому препаратів функціонування гіпоталамо-гіпофіз-яєчники системи поступово повертається до вихідного стану. Після 2-4-тижневого пролонгування фолікулярної фази спостерігається пік Л Г, що означає припинення супрессивного дії оральних контрацептивів і встановлення нормального менструального циклу.

Протипоказання до прийому комбінованих оральних контрацептивів

• вагітність
• Тромбоемболія в анамнезі
• Куріння у віці понад 35 років
• гепатома
• рак грудей
• рак ендометрія
• Церебро або кардіоваскулярна патологія в анамнезі
• Недіагностіруемие вагінальні кровотечі
• Перша стадія тромбофилии або її наявність в анамнезі
• некерована гіпертензія

чисті прогестини

Як контрацептивів також застосовуються препарати, що містять тільки прогестини (Ortho Micronor, Nor-QD - 0,35 мг норетіндрона1- Ovrette2 - 0,075 мг левоноргестрелу). Основна когорта пацієнток для їх застосування - це жінки, яким протипоказаний прийом естрогенів, що годують груддю і жінки похилого віку.
При використанні препаратів, що містять тільки прогестини (міні-пили), рівень прогестіна в крові становить всього лише 25-50% від того, який спостерігається після прийому комбінованих оральних контрацептивів. Спостережуваний через 2 години після прийому пік концентрації активної речовини в сироватці крові змінюється швидким виведенням. Піковий рівень норетіндрону і левоноргестрелу може варіювати (4-14 нг / мл і 0,9-2 нг / мл відповідно), але через 24 години після прийому вміст в сироватці крові становить 0,2-1,6 нг / мл і 0, 2-0,5 нг / мл відповідно. Таким чином, не спостерігається тривалої акумуляції прогестіна. При прийомі прогестин-утримуючих препаратів відзначаються більш низькі стабільні концентрації і більш короткий період напіввиведення діючої речовини в порівнянні з естроген-містять препаратами.
За рахунок меншого вмісту прогестинів ці препарати менше пригнічують овуляцію, але сильніше впливають на густоту цервікальногослизу ( «несприятливе середовище») і знижують проникнення сперми. Сперма при цьому набуває меншу рухливість. Прогестини також пошкоджують покривний шар ендометрія (відзначено зниження синтез прогестеронових рецепторів і розвиток залізистих клітин ендометрія, за рахунок чого стає неможливою імплантація) і, можливо, зменшують рухливість порожнини матки (знижують число і рухливість війок). Піки ЛГ - як і ФСГ - знижені в порівнянні з вмістом гормонів до початку застосування препаратів. Зміни цервікальногослизу виникають через 2-4 години після прийому першої дози препарату. Проте через 24 години вже очевидно зниження її в`язкості і проникнення сперми стає можливим, ось чому надзвичайно важливо приймати прогестіновиє препарати щодня в один і той же час.
Починати Прийом краще в перший день менструації, слід приймати препарати щодня в один і той же час. Якщо прийом таблетки прострочити на 3 години, слід використовувати додаткові методи контрацепції протягом 48 годин. При пропуску прийому 1 або 2 таблеток і більш слід використовувати додаткові методи контрацепції протягом 48 годин через швидке повернення слизу в початковий стан. Якщо протягом 4 тижнів менструація не приходить, необхідно виключити вагітність. Можна відновити прийом прогестин-утримуючих препаратів відразу після пологів.
При дотриманні всіх умов прийому прогестінових препаратів неефективність становить 0,3-3,1 випадків на 100 жінок в рік (в перший рік прийому рівень неефективності 1,1-9,6%) або 0,5 на 100 приймають препарати. Ефективність досягається тільки при наявності комплаенса. При звичайних умовах прийому випадки неефективності становлять понад 5%. Цих випадків менше у жінок старше 38,5 років і у годуючих матерів. На ефективність також може впливати індекс маси тіла і супутній прийом лікарських засобів. Найбільшим недоліком препаратів є необхідність щоденного прийому в один і той же час, так як при невеликій похибки зростає ризик незапланованої вагітності.
Пов`язані з використанням прогестінових препаратів ризики мінімальні. У різних дослідженнях не було виявлено значущого впливу на зміст ліпідів, вуглеводний метаболізм, артеріальний тиск, частоту інфаркту міокарда або інсульту. Більш того, при їх застосуванні не відзначалося змін параметрів коагуляції. Практично немає досліджень з виявлення зв`язку між прийомом прогестінових препаратів і розвитком раку ендометрія, молочної залози, яєчників і шийки матки. Основним побічним ефектом є кровотечі (40-60%). Також можливі акне і персистирующие кісти яєчників. При припиненні прийому цикл відновлюється без будь-яких змін фертильності.