Фармакологія фармакологія місцевих анестетиків

Фармакодинаміка

Механізм дії. Збудливі мембрани аксонів, як імембрани міокарда і тіла нейронів ,підтримують трансмембранний потенціал на уровнеот -90 до -60 мВ. Під час збудження натріевийканал відкривається, і струм натрію всередину бистродеполярізует мембрану до потенціалу равновесіянатрія (+40 мВ). Внаслідок цієї деполярізаціінатріевие канали закриваються (инактивируются) іоткривавшіе калієві канали. Струм калію наружуреполярізует мембрану до потенціалу рівноваги калію (близько -95 мВ) - реполяризация возвращаетнатріевие канали в стан спокою. Трансмембранниеіонние градієнти підтримуються натрієвих насосом. Етіпроцесси схожі на процеси в міокарді, тому местниеанестетікі надають подібне дію на всі етіткані.

Функція натрієвих каналів можетбить порушена декількома шляхами. Біологічні токсінитіпа батрахотоксин, аконитина, вератрідіна і яданекоторих скорпіонів зв`язуються з рецепторами каналів іпредотвращают інактивацію. Це призводить кпролонгірованію струму натрію через канал, а не до блокупроведенія, і деякі дослідники вважають етівещества агоністами по іхдействію на натрієві канали. Токсини морскіхжівотних,тетродотоксин і саксітоксін, блокують ці канали, зв`язуючись з рецепторамівблізі зовнішньої поверхні клітини. Їх ефекти нескольконапомінают дію місцевих анестетиків, хоча вони ісвязиваются з різними структурами. Місцеві анестетікісвязиваются з рецептором, розташованим вблізівнутріклеточного ділянки каналу і викликають час- іпотенціалзавісімий блок каналу.

При прогресивному повишенііконцентраціі місцевих анестетиків на поверхні нервноговолокна поріг збудження підвищується, проведеніеімпульсов і швидкість виникнення потенціалів действіязамедляются, амплітуда потенціалів дії знижується і, нарешті, здатність генерувати потенціал действіяісчезает. Такий наростаючий ефект пов`язаний споследовательной блокадою анестетиком все більшого чіслаканалов- в кожному каналі зв`язування призводить до блокунатріевого струму. Якщо потік іонів натрію заблокований напевні відрізку довжини нерва, проведення по нервуневозможно. При застосуванні препаратів в мінімальнихдозах, достатніх для блокади проведення, потенціалпокоя значно не змінюється.

Блокада натрієвих каналовбольшінством місцевих анестетиків залежить від часу і потенціалу: канали в стані спокою (домінуюче стан при більш отріцательнихпотенціалах мембрани) мають значно меньшуюаффінность до місцевих анестетиків, ніж активні (відкриті) або інактивовані канали (домінірующеесостояніе при більш позитивних потенціалахмембрани). Таким чином, ефект препарату вкакой-небудь концентрації більш виражений в актівнихдействующіх аксонах, ніж в що знаходяться в стані спокою) ...

Між деполяризації аксона частьнатріевих каналів відновлюється від блокади местниміанестетікамі. Це відновлення йде в10-1000 раз повільніше, ніж відновлення каналів отнормальной фізіологічної інактивації. Урезультаті подовжується рефрактерний період, і нерв можетпроводіть меншу кількість імпульсів.

Підвищення рівня внеклеточногокальція частково блокує дію місцевих анестетіковза рахунок збільшення поверхневого потенціалу мембрани, яке переводить її в стан спокою. Навпаки, підвищення концентрації позаклітинного калію деполярізуетмембранний потенціал і стімуліруетінактівацію. Це підсилює ефект местниханестетіков.

Хоча було показано, що местниеанестетікі блокують багато інших каналів, в тому числі іхіміческі регульовані синаптичні канали, які не доказаназначітельная роль цих ефектів в клінічному действііпрепаратов. З іншого боку, експеріментальниеісследованія нервових волокон і миокардиоцитов показали, що препарати, які продовжують потенціал дії, можуть значно підвищувати чутливість натріевихканалов до блокади місцевими анестетиками(Drachman, 1991). Це можна пояснити тим, чтоаффінность активованих і інактивованих каналів кместним анестетиків вище, ніж афінність каналів в стані спокою.

Характеристики структури і активності местниханестетіков. Чим менше і ліпофільних молекули, тембистрее вони взаємодіють з рецептором натріевогоканала. Ефект також знаходиться в прямому зв`язку срастворімостью в жирах, якщо при цьому гідрофільностьпрепарата достатня, щоб дифундувати в местодействія. Лідокаїн, прокаїн і мепівакаін болееводорастворіми, ніж тетракаїн, етідокаін і бупівакаін.Последніе препарати діють сильніше ідольше.

Дія нанервние волокна. Місцеві анестетики могутблокіровать будь нервові волокна, алеїх дія не огранічіваетсятолько втратою чутливості. Параліч двігательнихволокон іноді корисний, проте він звужує возможностіпаціента виконувати вказівки лікаря, наприклад при родах.Во час спінальної анестезії руховий параліч можевикликати порушення дихання, а блокада вегетатівнихнервов - гипотензию. Різні нервові волокна отлічаютсяпо чутливості до дії місцевих анестетиків, етозавісіт відіхміелінізаціі і розміру. Прівоздействіі місцевого анестетика на корінець нерва тонкіеволокна В і С блокуються першими, потім волокна а.Такім чином, проведення болю зникає першим, затемподавляются інші види чутливості, а далі ідвігательние функції.

Діаметр і чутливість кблокаде нервових волокон різного типу

Значеніедіаметра волокон. Місцеві анестетики действуютпредпочтітельно на тонкі волокна, пасивно проводящіеелектріческіе імпульси на короткі відстані. У ходеанестезіі такі волокна блокуються першими, прериваяпроведеніе по коротким ділянкам нерва. Для прекращеніяпроведенія по міелінізірованним волокнам необхідно, щоб блокада поширилася на 3послідовних вузла. Чим товщі нерв, тим большерасстояніе між вузлами, і це частково об`ясняетбольшую резистентність товстих волокон до местниманестетікам. Міелінізірованние волокна блокіруютсяраньше, ніж безміеліновие того ж діаметру. За етойпрічіне прегангліонарних В-волокна блокуються раніше, ніж безміеліновие С-волокна.

Рольчастоти імпульсації. Інша причина предпочтітельнойблокади чутливих волокон пов`язана з завісімостьюдействія місцевих анестетиків від характерістікдеполярізаціі. Викликана ними блокада більш виражена прибольшое частоті і тривалості деполяризації. Сенсорні, особливо болючі, волокна мають високу частотуімпульсаціі і порівняно тривалий потенціал дії (до 5 мс). Рухові волокна посилають імпульси сменьшей частотою і більш коротким потенціаломдействія (Lt; 0.5 мс). A?-і С-волокна мають маленький діаметр і участвуютв передачі високочастотних больових імпульсів. Тому оніблокіруются раніше і меншими концентраціями местниханестетіков, ніж Аa -волокна.

Еффектположенія волокон в пучку. Анатоміческіеособенності, які іноді змінюють названі правіладіфференцірованной блокади нервів, - це положеніеволокна в пучку. У великих нервових стовбурах двігательниеволокна часто розташовані по зовнішній поверхні іпоетому першими контактують з препаратом, которийвведен в навколишні тканини. Отже, в крупнихнервних стовбурах рухова блокада настає раніше, ніж чутлива. У кінцівках проксімальниечувствітельние волокна розташовані па наружнойповерхності нерва, а дистальні -в егоцентре. Тому під час інфільтраційної блокадикрупного нерва анестезія спочатку развіваетсяпроксімально, а потім поширюється дистально, когдаанестетік починає проникати в центр нерва.

Впливу наінші збудливі мембрани.Місцеві анестетіківизивают слабку нервово-м`язову блокаду, яка неимеет клінічного значення. Однак їх вплив намембрани кар-діоміоцітов має величезне значеніе.Некоторие з них в концентраціях, нижче необхідних дляблокади нервового проведення, є отлічниміпротівоарітміческімі препаратами, але все етіпрепарати в високих концентраціях можуть визиватьарітміі. Місцеві анестетики можуть обеспечіватьвременную, але повну аналгезию деяких частин тела.Обично використовувані методи введення - етоапплікаціонний, ін`єкції в область навколо періферіческіхнервних закінчень і великих нервових стовбурів, інстілляціяв епідуральний або субарахноїдальний простір вокругспінного мозку. Крім того, блокаду вегетатівнихсімпатіческіх волокон можна використовувати для ізученіяролі тонусу симпатичної нервової системи у пацієнтів сперіферіческім вазоспазмом.

Вибір місцевого анестетікаосновивается на необхідної тривалості анестезіі.Прокаін і хлорпрокаїн діють коротко- лідокаїн, мепівакаін і прилокаїн мають середню продолжітельностьдействія- тетракаїн, бупівакаїн і етідокаін действуютдолго.

токсичність

Зрештою місцеві анестетікіабсорбіруются з місця введення. Якщо їх рівень в кровізначітельно піднімається, то розвиваються ефекти надеякі органи і системи.

ЦНС.Ще з доісторичних часів аборигени в Перу жевалілістья рослиниErythroxylon coca, джерела кокаїну, для повишеніятонуса і зняття втоми. Значні ефекти, що зачіпають ЦНС, можна отримати вдиханіемпорошкообразного кокаїну в ніс і курінням кокаїну вформе підстави. Кокаїн став найбільш частоупотребляемим наркотиком. Вважалося, що інші местниеанестетікі не володіють таким ейфоригенним еффектомкокаіна. Однак деякі дослідження показали, чтопрівикшіе до кокаїну наркомани не можуть отлічітьінтраназальний кокаїн від лідокаїну, використовуваного такімже шляхом.

Інші центральні ефекти включаютсонлівость, запаморочення, зорові і слуховиенарушенія і рухове занепокоєння. У більш високіхконцентраціях будь-які місцеві анестетики (в тому числі ікокаін) можуть викликати ністагм, тремтіння і, нарешті, тоникоклонические судоми з наступною депресією ЦНСі смертю. Очевидно, що місцеві анестетики подавляюткорковие гальмують шляху, результатом чого являетсябесконтрольная активність возбуждающегокомпонента. -) i стадія несбалансірованноговозбужденія може потім перейти в генералізованноеторможеніе ЦНС, якщо і далі підвищувати рівень местниханестетіков.

Найбільш серйозні общіетоксіческіе реакції цих препаратів пов`язані з развітіемсудорог внаслідок їх надлишкових концентрацій в крові.Лучшій метод запобігання судом - етоіспользованіе мінімальної дози анестетика, необхідної для анестезії. При неминучості застосування великих доздля профілактики судом доцільна премедікаціябензодіазепінамі, наприклад диазепамом в дозі0.1-0.2 мг / кг парентерально. При виникненні судорогнеобходімо запобігти гіпоксемію і ацидоз. Хотяоксігенотерапія не запобігає розвитку судом, гіпероксемія після їх початку вважається благопріятнимфактором. Навпаки, гіперкапнія та ацидоз підвищують ріскразвітія судом. Отже, для терапії судорогрекомендуется гіпервентиляція. Гіпервентиляція повишаетрН крові, що знижує вміст позаклітинного калія.Ето гіперполяризуючий трансмембранний потенціал аксонів, що стимулює розвиток нізкоаффінние стану покоянатріевих каналів, що приводить до зниження сістемнойтоксічності місцевих анестетиків.

Судоми, викликані местниміанестетікамі, можна лікувати і малими дозамікороткодействующіх барбітуратів, наприклад тіопенталом у дозі 1 -2 мг / кг або диазепамом -0.1мг / кг внутрішньовенно. Руховий компонент судом можноподавіть короткодействующим міорелаксантом, в частностісукцінілхоліном (0.5-1 мг / кгвнутрівенно). Слід підкреслити, що сукцинілхолін невліяет на ЕЕГ - картину центральних корковихпроцессов розвитку судом. В особливо важких случаяхсудорог інтубація спільно з введенням сукцинілхоліну імеханіческой вентиляцією легенів допомагає предотвратітьаспірацію шлункового вмісту і полегшити проведеніегіпервентіляціі.

Периферична нервова система (нейротоксичність). При аплікації занадто большіхдоз всі місцеві анестетики можуть надавати токсіческоедействіе на тканину нерва. Описано декілька случаевостаточних чутливих і рухових порушень послеспінальной анестезії з введенням занадто великих об`емовхлорпрокаіна. Невідомо однак, чи володіє хлорпрокаінбольшей нейротоксічностио, ніж інші местниеанестетікі.

Серцево-судинна система. Дія местниханестетіков на серцево-судинну систему частічносвязано з прямим ефектом на мембрани гладких м`язів іміокарда і непрямим ефектом на вегетативні нервниеволокна. Як зазначено в місцеві анестетики блокіруютнатріевис канали в міокарді і цим пригнічують аномальнуюпейсмекерную активність, збудливість і проводімость.Все ці препарати, крім кокаїну, також зменшують сілусердечних скорочень і викликають розширення артерій, щопризводить до гіпотензії. Серцево-судинний колапс і смерті виникають тільки при використанні великих доз, але іноді вони трапляються і при застосуванні сравнітельномалих доз для інфільтраційної анестезії.

Як вже говорилося, кокаінотлічается від інших місцевих анестетиків по своімеффектам на сердечно-судинну систему. Блокадаобратного захоплення норадреналіну призводить квазоконстрікціі і гіпертензії. Це може погіршити общеесостояніе хворого при аритміях. Викликана кокаіномвазоконстрікція може привести до ішемії слизової носа, а при хронічному використанні - кіз`язвленію слизової і навіть до пошкодження носовойперегородкі. Ці вазоконстрикторні властивості кокаінаможно використовувати в клініці для уменьшеніякровоточівості слизової оболонки носоглотки при ееповрежденіі.

Бупівакаїн більш кардіотоксічен, ніж інші місцеві анестетики. Описано декілька случаевразвітія не тільки судом, але і серцево-сосудістоюколлапса після випадкової внутрішньовенної ін`екціібупівакаіна. Реанімація при цих со-стояння була особотрудной або безуспішною. Експериментальні ісследованіяю тварин підтвердили, що бупивакаин действітельнотоксічнее інших місцевих анестетиків при внутрівенномвведеніі. Це пов`язано з тим, що блокада натріевихканалов бупівакаїном посилена більшою длітельностьюпотенціала дії міокардіоцитів в порівнянні снервнимі волокнами. На відміну від лідокаїну блокірующійеффект бупивакаина проявляється при нормальній частотесердечних скорочень. Дослідження показали, що самоечастое зміна ЕКГ при інтоксікаціібупівакаіном -це повільний ідіовентрікулярнийрітм з широкими комплексами QRS іелектромеханіческой дисоціацією. Реанімація проводітсяобичнимі підтримують методами (своевременнойкоррекціей ацидозу гипервентиляцией і введеніембікарбоната), а також активним іспользованіемадреналіна, атропіну і бретиліум.ропівакаїн -це новий досліджуваний аміднийместний анестетик, схожий по місцевим ефектів набупівакаін. Попередні дані показують, що онобладает меншою кардиотоксичностью, чембупівакаін.

Кров.Введення великих доз (Gt; 10 мг / кг) прилокаїну для регіональної анестезії може привести ккумуляціі метаболіту (9-толуидина - окислювача, який здатний переводити гемоглобін в метгемоглобін.Прі наявності достатнього колічестваметгемоглобіна (30-50 мг / л) у пацієнта развіваетсяціаноз. Такі рівні метгемоглобінемії стерпні дляздорових людей, але можуть викликати декомпенсацію у пацієнтів із захворюванням серця та легень, що требуетнемедленного лікування. У цих випадках пріменяютвосстановітелі типу метиленового синього або аскорбіновойкіслоти для швидкого перекладу метгемоглобіну вгемоглобін.

Алергічні реакції. Ефірні местниеанестетікі метаболізуються до деріватовр-амінобензойної кислоти. Ці продукти визиваюталлергіческіе реакції у деяких хворих. Аміди неметаболізіруются до р-амінобензойної кислоти, іаллергіческіе реакції на препарати цієї групи крайнередкі.

Класифікація местниханестетіков

• Сложниеефіри бензойної кислоти (кокаїн, бенкаін)
• Сложниеефіри пара-амінобензойної кислоти (новокаїн)
• Сложниеефіри аминобензойной і бензойної кислот (дикаин)
• Амідигетероцікліческой і ароматичної кислот (совкаін, новокаїнамід)
• Амідиароматіческіх амінів -аніліди (лідокаїн, бупівакаїн, мепівакаін)

В даний час найбільш шірокоіспользуются дві групи місцевих анестетиків - ефіри (новокаїн, дикаин) І аміди (лідокаїн, бупівакаїн, ропівакаїн).

ефіри:

Новокаїн (прокаїн)- 2- (діетиламін) етил 4-амінобензоад (у вигляді гідрохлориду) З₁₃Н₂₀NO₂. Використовується всередину, в / в, в / м, в / к, ректально, методом електрофорезу. Діапазонконцентрацій- 0,25-5%. Максимальна доза без адреналіна- 800 мг, з адреналіном 1000 мг. Новокаїн іспользуетсякак еталон сили і токсичності місцевих анестетиків, які приймаються за 1.

Дикаїн (тетракаїн) - парабутіламінобензоіл-діметіламіноетанол-гідрохлорид. В данийчас використовується тільки для термінальної анестезііввіду високу токсичність. У 12-15 разів сильніше новокаінаі в 8-10 разів його більш токсична.

Максимальна доза - 75-100мг.

аміди:

Лідокаїн (ксилокаин) - (2-діетиламін) -N- (2,6-диметилфеніл) ацетамид (і в відегідрохлоріда).З₁₄Н₂₂N₂Про рК_а-7,85. У 2 рази сильніше і токсічнееновокаіна.

Максимальна доза лідокаїну начисто вигляді 3 мг / кг, з адреналіном - 7 мг / кг.

Вліяніелідокаіна на міокард

• Сніжаетпотенціал дії у волокнах Пуркіньє
• Сніжаетавтоматізм ектопічних вогнищ збудження
• Повишаетпорог порушення міокардіоцитів
• Зменшує інтервали P-Q і Q-T

Невідкладна терапія желудочковихарітмій при інфаркті міокарда і профілактика фібрілляцііжелудочков після СЛЦР. Доза 1 мг / кг струйно, через 5хв. -1/2 Дози і мікроструйний введення 2-4мг / хв

Протипоказаний при пріступахМорганьі-Едемса-Стокса, синдромі WPW.

Бупівакаїн (маркаін, анекаін): 1-бутилN- (2,6-диметилфеніл) -2-піперідінкарбоксамід (і в відегідрохлоріда). З₁₈Н₂₈N₂Про. рК_а -8,1. У 8 разсільнее і в 3-4 рази більш токсична новокаїну.

Є оптимальним анестетікомдля проведення знеболювання пологів і акушерських операційв вигляді 0,25-0,5% розчину.

Максимальна доза 2 мг / кг масситела.

Ропівакаїн (Наропіну): (S) -N- (2,6-диметилфеніл) -1-пропив-2-піперідінкарбоксамід. З₁₇Н₂₆N₂Про. Аналог бупивакаина, але обладаетменьшім побічним впливом на серцево-сосудістуюсістему.

Застосовується у вигляді 0,2% -1% розчинів для інфільтраційної, провідникової блокадесплетеній, епідуральної анестезії.

Максимальна добова доза 800 мг (10-11 мг / кг)

До амідних местниманестетікам також відносяться:

• Мепівакаін: 1-3% розчин, не рекомендується для застосування вакушерстве
• Прилокаїн (цітанест) 4% розчин.
• Етідокаін (дуранест) 1% розчин.

Велика частина місцевих анестетіковсостоіт з ліпофільній групи (часто в відеароматіческого кільця), з`єднаної через промежуточнуюцепь (зазвичай включає ефірну або амидную групу) сіонізіруемой групою (як правило, третічнимаміном). Для оптимальної активності потрібно балансмежду гідрофільними і ліпофільними групами. Крім общіхфізіческіх властивостей молекул, велике значення має іхспеціфіческая стереохимическая конфігурація, чтопроявляется в різного ступеня вираженості ефекту устереоізомеров деяких з`єднань. Так як ефірниесвязі (як в Прокаїн) легше гідролізуються, ніж амідні, ефіри зазвичай мають більш короткий дію.

Місцеві анестетики є слабиміоснованіямі. Для клінічного застосування вони обичновипускаются у вигляді солей, так як це улучшаетрастворімость і підвищує стабільність розчинів. В середу організму вони існують або в віденеіонізірованного підстави, або у вигляді катіона.Соотношеніе цих двох форм залежить від їх рК_а і рН рідин організму відповідність до уравненіемГендерсона-Хассельбаха:

Катіоннаяформа

log -------------------------------------------= РКа-рН.

Неіонізірованнаяформа

Так як рК_абільшості місцевих анестетиків знаходиться впределах 8.0-9.0, велика їх частина в рідких средахорганізма знаходиться в іонізованому катіонномсостояніі. Рецептори для місцевих анестетиків, з которимінаіболее активно зв`язується катионная форма, розташовані на внутрішній стороні поверхні клеточноймембрани. Зв`язавшись з рецептором, катіони з трудомпокідают закриті канали. Однак для трансмембранногопереноса препаратів необхідна неіонізірованнаяформа. Це частково пояснює значно меньшуюактівность місцевих анестетиків, яку і стоматологи, іхірургі відзначають в запалених тканинах, оскільки в ніхсніжен рН і дуже мала частка неионизированного местногоанестетіка, диффундирующего в клітку.

Фармакокінетика

Місцеві анестетики зазвичай вводятін`екціонно в область нервових волокон, проведення заяким необхідно заблокувати. При цьому путівведенія, абсорбція і розподіл не мають такогозначенія для часу початку ефекту, яке вони мають длясрока закінчення анестезії та розвитку токсіческогодействія на ЦНС і серцево-судинну систему. У случаеже локальної аплікації місцевих анестетиків як початок, так і закінчення анестезії визначається способностьюпрепарата до дифузії,

Абсорбція. Системна постін`екціоннаяабсорбція місцевих анестетиків з місця введення зависитот декількох факторів, у тому числі від дози, меставведенія, зв`язування препарату з тканинами, прісутствіявазоконстрікторов і від фізико-хімічних свойствпрепарата. Аплікації місцевих анестетиків на області сбогатим кровопостачанням, наприклад на слизову трахеї, призводять до дуже швидкої абсорбції і більш високомууровню препарату в крові, ніж після ін`єкції местногоанестетіка в зони з менш активним кровопостачанням, наприклад в сухожилля. При регіональної анестезії (провідникової блокаді великих нервів) максімальниеуровні місцевого анестетика в крові знижуються в залежності від місця введення в наступному порядку: міжреберні gt; корінцеве gt; епідуральний gt; в плечове сплетінняgt; Вобласті сідничного нерва.

Речовини, обладающіевазоконстрікторнимі властивостями, наприклад адреналін, зменшують системну абсорбцію місцевих анестетиків іздепо (місця ін`єкції), знижуючи в ньому кровотік. Етоособенно виражено для препаратів середнього і короткогодействія, наприклад прокаїну, лідокаїну і мепівакаїна (в цю пору прилокаїну). Зниження локального кровотокаувелічівает місцеву концентрацію препарату, а значить, ізахват його нервом. Крім того, на тлі вазоконстрікторовобщіе токсичні ефекти зменшуються вследствіепоніженія концентрації анестетика в периферичної кровіпрактіческі в 3 рази. Поєднання зниження сістемнойабсорбціі і підвищення захоплення препарату нервом приводять до продовження дії місцевого анестетика на 50%.Такий ефект вазоконстрикторів спостерігається в меньшейстепені при застосуванні жиророзчинних местниханестетіков тривалої дії (бупівакаїн, етідокаін), мабуть тому, що їх молекули прочносвязиваются з тканинами. До того ж катехоламіни могуттакім чином змінювати функцію нейронів, що аналгезіяпродлевается, особливо при впливі на спинний мозг.Ісключеніем є кокаїн в зв`язку з егосімпатоміметіческой активністю.

Розподіл. Амідні місцеві анестетікішіроко розподіляються в організмі після внутрівенногоболюсного введення. Є відомості, що в некоторихтканях, наприклад жирової, відбувається їх секвестрація.После початкової фази швидкого розподілу, під времякоторой препарат швидше за все накопичується в хорошоперфузіруемих тканинах, перш за все в мозку, печінці, нирках і серці, настає повільна фаза распределеніяв тканини з меншим кровопостачанням: м`язи і жіровуюткань. Внаслідок вкрай малого періоду полувиведеніяефірних препаратів в плазмі їх розподіл в тканинах невивчений.

Метаболізм виведення. У печінці і в плазмі місцеві анестетікіпріобретают велику гідрофільність і виводяться з мочой.Так як в незмінному стані вони добре проникають черезліпідние шари, то в цьому виді вони майже не потрапляють вмочу. Підкислення сечі викликає іонізацію третічнихоснованій до форм, більш розчинних у воді. Последніелегче виводяться із сечею, так як їх реабсорбціязатруднена.

Ефірні місцеві анестетики оченьбистро гідролізуються в крові БУТИРИЛХОЛІНЕСТЕРАЗИ (псевдохолінестерази). Тому їх період полувиведеніяв плазмі зазвичай дуже короткий, зокрема для прокаінаі хлорпрокаїн - менше хвилини.

Амідні зв`язку місцевих анестетіковгідролізуются мікросомальними ферментами печені.Скорость метаболізму різних препаратів весьмаваріабельна: прилокаїн (найшвидший) gt; етідокаін gt; лідокаїн gt; мепівакаін gt; бупивакаин (найповільніший). Урезультаті цього амідні місцеві анестетики частіше даюттоксіческіе ефекти у хворих з порушеннями функцііпечені. Наприклад, середній період напіввиведення лідокаінаможет бути збільшений з 1.8 годин уобичних пацієнтів до 6 годин і більш у пацієнтів з важкими ушкодженнями печінки. Убольних зі зменшеним печінковим кровотоком такжеследует очікувати уповільнення інактивації местниханестетіков. Виведення лідокаїну у тварин послегалотановой анестезії йде повільніше, ніж у тварин, які отримали закис азоту або кураре. Це може битьсвязано зі зниженням печінкового кровотоку і визваннойгалотаном депресією мікросомальне-го ркісленія впечені. Пропранолол може продовжувати періодполувиведенія амідних місцевих анестетиків.

ЕФФЕКТМЕСТНИХ АНЕСТЕТИКІВ:

Фармакодинаміка

Механізм дії. Збудливі мембрани аксонів, як імембрани міокарда і тіла нейронів ,підтримують трансмембранний потенціал на уровнеот -90 до -60 мВ. Під час збудження натріевийканал відкривається, і струм натрію всередину бистродеполярізует мембрану до потенціалу равновесіянатрія (+40 мВ). Внаслідок цієї деполярізаціінатріевие канали закриваються (инактивируются) іоткривавшіе калієві канали. Струм калію наружуреполярізует мембрану до потенціалу рівноваги калію (близько -95 мВ) - реполяризация возвращаетнатріевие канали в стан спокою. Трансмембранниеіонние градієнти підтримуються натрієвих насосом. Етіпроцесси схожі на процеси в міокарді, тому местниеанестетікі надають подібне дію на всі етіткані.

Функція натрієвих каналів можетбить порушена декількома шляхами. Біологічні токсінитіпа батрахотоксин, аконитина, вератрідіна і яданекоторих скорпіонів зв`язуються з рецепторами каналів іпредотвращают інактивацію. Це призводить кпролонгірованію струму натрію через канал, а не до блокупроведенія, і деякі дослідники вважають етівещества агоністами по іхдействію на натрієві канали. Токсини морскіхжівотних,тетродотоксин і саксітоксін, блокують ці канали, зв`язуючись з рецепторамівблізі зовнішньої поверхні клітини. Їх ефекти нескольконапомінают дію місцевих анестетиків, хоча вони ісвязиваются з різними структурами. Місцеві анестетікісвязиваются з рецептором, розташованим вблізівнутріклеточного ділянки каналу і викликають час- іпотенціалзавісімий блок каналу.

При прогресивному повишенііконцентраціі місцевих анестетиків на поверхні нервноговолокна поріг збудження підвищується, проведеніеімпульсов і швидкість виникнення потенціалів действіязамедляются, амплітуда потенціалів дії знижується і, нарешті, здатність генерувати потенціал действіяісчезает. Такий наростаючий ефект пов`язаний споследовательной блокадою анестетиком все більшого чіслаканалов- в кожному каналі зв`язування призводить до блокунатріевого струму. Якщо потік іонів натрію заблокований напевні відрізку довжини нерва, проведення по нервуневозможно. При застосуванні препаратів в мінімальнихдозах, достатніх для блокади проведення, потенціалпокоя значно не змінюється.

Блокада натрієвих каналовбольшінством місцевих анестетиків залежить від часу і потенціалу: канали в стані спокою (домінуюче стан при більш отріцательнихпотенціалах мембрани) мають значно меньшуюаффінность до місцевих анестетиків, ніж активні (відкриті) або інактивовані канали (домінірующеесостояніе при більш позитивних потенціалахмембрани). Таким чином, ефект препарату вкакой-небудь концентрації більш виражений в актівнихдействующіх аксонах, ніж в що знаходяться в стані спокою) ...

Між деполяризації аксона частьнатріевих каналів відновлюється від блокади местниміанестетікамі. Це відновлення йде в10-1000 раз повільніше, ніж відновлення каналів отнормальной фізіологічної інактивації. Урезультаті подовжується рефрактерний період, і нерв можетпроводіть меншу кількість імпульсів.

Підвищення рівня внеклеточногокальція частково блокує дію місцевих анестетіковза рахунок збільшення поверхневого потенціалу мембрани, яке переводить її в стан спокою. Навпаки, підвищення концентрації позаклітинного калію деполярізуетмембранний потенціал і стімуліруетінактівацію. Це підсилює ефект местниханестетіков.

Хоча було показано, що местниеанестетікі блокують багато інших каналів, в тому числі іхіміческі регульовані синаптичні канали, які не доказаназначітельная роль цих ефектів в клінічному действііпрепаратов. З іншого боку, експеріментальниеісследованія нервових волокон і миокардиоцитов показали, що препарати, які продовжують потенціал дії, можуть значно підвищувати чутливість натріевихканалов до блокади місцевими анестетиками(Drachman, 1991). Це можна пояснити тим, чтоаффінность активованих і інактивованих каналів кместним анестетиків вище, ніж афінність каналів в стані спокою.

Характеристики структури і активності местниханестетіков. Чим менше і ліпофільних молекули, тембистрее вони взаємодіють з рецептором натріевогоканала. Ефект також знаходиться в прямому зв`язку срастворімостью в жирах, якщо при цьому гідрофільностьпрепарата достатня, щоб дифундувати в местодействія. Лідокаїн, прокаїн і мепівакаін болееводорастворіми, ніж тетракаїн, етідокаін і бупівакаін.Последніе препарати діють сильніше ідольше.

Дія нанервние волокна. Місцеві анестетики могутблокіровать будь нервові волокна, алеїх дія не огранічіваетсятолько втратою чутливості. Параліч двігательнихволокон іноді корисний, проте він звужує возможностіпаціента виконувати вказівки лікаря, наприклад при родах.Во час спінальної анестезії руховий параліч можевикликати порушення дихання, а блокада вегетатівнихнервов - гипотензию. Різні нервові волокна отлічаютсяпо чутливості до дії місцевих анестетиків, етозавісіт відіхміелінізаціі і розміру. Прівоздействіі місцевого анестетика на корінець нерва тонкіеволокна В і С блокуються першими, потім волокна а.Такім чином, проведення болю зникає першим, затемподавляются інші види чутливості, а далі ідвігательние функції.

Діаметр і чутливість кблокаде нервових волокон різного типу

Тип волокон

Відчувствітельності

Діаметр (мкм)

Поділитися в соц мережах: Cхоже Епідуральна анестезія при болю і травмах Місцеві анестетики при лікуванні болю і знеболення Ускладнення місцевої анестезії Загальні принципи місцевої анестезії в невідкладної травматології Аналгезивну і місцевоанестезуючі засоби при лікуванні головного болю Мембранний потенціал спокою. Потенціал спокою нервових клітин Виникнення і поширення потенціалу дії в клітині Послідовність потенціалу дії. Роль аніонів і іонів кальцію в розвитку потенціалу дії Порушення клітини. Виникнення потенціалу дії в клітині Калійний канал. Активація та управління калієвих каналом Відновлення концентрації натрію і калію клітини після потенціалу дії Рефрактерний період і підвищення порога збудливості. Оцінка потенціалу дії Потенціал дії серцевого м`яза. Швидкість проведення імпульсу в серцевому м`язі Мембранні потенціали гладких м`язів. Потенціали дії в унітарних гладких м`язах Самозбудження клітин синусового вузла. Міжвузлові пучки серця Вибір анестетика для місцевого знеболювання Післяопераційна регіонарна аналгезія Класифікація місцевої анестезії Книга "клінічна фармакологія і фармакотерапія" глава 22 засоби для місцевої і общейанестезіі 22.3 місцеві анестетики, класифікація і механізмдействія Місцева анестезія у літніх пацієнтів під час стоматологічних втручань Можливі ускладнення при місцевому знеболюванні