Книга "клінічна фармакологія і фармакотерапія" глава 21 лекарстенние засоби, що застосовуються при деяких псіхоневрологіческіхзаболеваніях 21.11 протисудомні засоби

протисудомні засоби

До них відноситься велика группапрепаратов, в тому числі барбітурати, коториесніжают судомну активність. Механізмдействія протисудомних засобів пов`язаний з іхвліяніем на метаболізм ГАМК (барбітурати,вальпроєва кислота) Або з періферіческіміміорелаксірующімі властивостями (В.А.Карлов, 1987-В.А.Гусель, 1990). Протисудомні препарати це похідні барбітурової кислоти (гексамидин, бензонал) Або близьких сполук (дифенілгідантоїн, пропіонова кислота), бензодіазепінів (карбамазепін, клоназепам), Бурштинової кислоти (етосуксемід).

Виділяють препарати, що використовуються длялечения великих і малих нападів епілепсії, атакож для купірування епілептичного статуса.Следует враховувати розвиток побічних реакцій прідлітельном (багаторічному) пріемепротівосудорожних засобів: депресії, сонливість, млявість, психози. Всепротівосудорожние кошти требуютдінаміческого спостереження за концентраціейпрепарата (або його метаболіти) в крові при їхзастосування.

фенобарбітал. Препаратмедленно і добре всмоктується в тонкій кишці, егобіодоступность - 80%. Максимальна концентрація вкрові досягається через 6-12 годин після пріемаразовой дози препарату. У плазмі крові в зв`язку сбелкамі знаходиться у дорослих на 50%, уноворожденних дітей - на 30-40%. Т1 / 2 становить всередньому близько 10 год, хоча може бути і менше. Около25% препарату виводиться в незміненому відепочкамі. Біотрансформація відбувається в печінці іосновним метаболіт не має снотворнимсвойством. диакарб гальмує реабсорбціюпрепарата в нирках і сприяє його виділенню.

При концентрації в крові 300-500 мкг / млразвівается седативний ефект. при отруєнняхфенобарбіталом спостерігаються кома, угнетеніедиханія і серцевої діяльності, сніженіесосудістого тонусу, ниркова недостатність, пригнічення рефлексів.

Середня добова доза фенобарбіталадля дорослих становить 2-3 мг / кг маси, для дітей-3-5 мг / кг, що найчастіше создаеттерапевтіческую концентрацію в крові. Пріподборе індивідуальної дози целесообразноіспользовать терапевтичний моніторінглекарства в крові.

гексамидин (Прімідін, майколін). Фармакокінетика. Має біодоступность90%, на 20% зв`язується з білками крові. У процессеметаболізма в печінці 25% гексамидина превращаетсяв фенобарбітал, 50% - в фенілетілмалонімід.Образованіе фенобарбітала відбувається повільно ічерез кілька днів його починають визначати вкрові хворих. протиепілептичний діюгексамидина складається з 3 компонентів: накопичення фенобарбітала, незмінногогексамидина й фенілетілмалонаміда. Освітафенобарбітала стимулює метаболізм дифенілина, вальпроату натрію, карбамазепіна й тормозітметаболізм ізоніазида. Т1 / 2 гексамидинасоставляет 3-12 год, а фенілетілмалонаміда-16-25 ч.

терапевтичні концентраціїгексамидина в крові хворих знаходяться вдіапазоні 5-10 мкг / мл, однак більш інформатівнимсчітается визначення концентраціїфенобарбітала в плазмі крові хворих.

Середня доза гексамидина длявзрослих становить 700-800 мг / сут, для дітей - 5-15мг / сут.

дифенілін дуже хорошовсасивается в шлунково-кишковому тракті, його біодоступність достігаетпочті 100%. На 90% пов`язаний з білками плазми крові, даженебольшое зниження зв`язування з альбумінаміпріводіт до значного зростання колічествасвободного речовини в крові, посиленню егоеффектов і можливості розвитку інтоксікаціі.Стабільная концентрація в крові достігаетсячерез 1-2 тижні прийому препарату. Такіелекарственние кошти, як натрію вальпроат,сульфаніламіди, ацетилсаліцилова кислота вбольшой дозах, протидіабетичні засоби, що приймаються всередину, непрямі антикоагулянти -проізводние кумарину, тріцікліческіеантідепрессанти, можуть витісняти дифенілін ізсвязі з альбумінами крові, що призводить дорозвитку інтоксикації.

елімінація дифенілина відбувається зарахунок його гідроксилювання в печінці зутворенням глюкуронідів і аміноуксуснойкіслоти. При призначенні терапевтичних дозпроісходіт насичення гідроксилюється дифенілінферментов, в зв`язку з чим підбір індівідуальнойдози шляхом поступового підвищення добових дозпрепарата повинен проводитися сніженіемпрібавок до дозі в міру її збільшення. Т1 / 2ізменяется в залежності від дози препарату іколеблется у дорослих від 18 ± 5 до 25 ± 5, а у отдельнихліц - до 140 ч.

дифенілін - активний індуктормікросомальних ферментів гепатоцитів. Онстімулірует власну біотрансформацію, атакож інактивацію у печінці другіхпротівоепілептіческіх коштів, стероіднихгормонов, тироксину, вітаміну Д, тріцікліческіхантідепрессантов, непрямих антикоагулянтів, нестероїдних протизапальних засобів,доксицикліна. Існують препарати, якіможуть гальмувати биотрансформацию дифенілина, збільшуючи його концентрацію в крові і тканинах:диакарб, ізоніазид (ПАСК потенціює етотеффект), левоміцетин, циметидин, фенотіазини,тріметопрім, имипрамин.

при поєднанні дифенілі нас диакарбомуровень першого в плазмі крові зростає на 70-80%, ознаки інтоксикації зустрічаються в 4 рази частіше, ніж при призначенні одного дифеніліна.Предполагается, що сильніший еффекткомбінаціі пов`язаний не тільки із застосуваннямдиакарба, а й зі зростанням рівня дифенілина вкрові.

Першими ознаками інтоксикаціїдифеніліншому є ністагм, атаксія, нарушеніяравновесія, на ЕЕГ спостерігається увеліченіемедленноволновой активності з сніженіемфонових ритмів, а також мозжечковиерасстройства, кома, апное. Тривалий пріемпрепарата викликає розвиток періферіческойнейропатіі, гіперплазію ясен, гірсутизм, розвиток контрактур Дюпюітрена, вознікновеніепсевдолімфоми, мегалобластична анемії.

Середня доза дифенілина для взрослихсоставляет 5 мг / кг у дорослих, а у детейколеблется від 2 до 10 мг / кг.

карбамазепін(Фінлепсин, тегретол, стазепін) Схожий поструктуре на трициклічні антідепрессанти.Его протиепілептичний ефект можетсопровождаться поліпшенням поведінки хворих, зменшенням вираженості проявів "епілептичного характеру".

Фармакокінетика. При прийомі внутрьвсасивается повільно, біодоступність - від 70 до95%, на 80% пов`язаний з білками плазми крові.Біотрансформіруется з появою актівногометаболіта в печінці: 10,11-епоксид, дігідрокарбамазепін і інші (75% карбамазепіна, 10% епоксиду і 15% інших метаболітів). Епоксідобладает протиепілептичної активністю, що становить 1/3 від зарплати карбамазепіна.карбамазепін відноситься до індуктораммікросомальних ферментів печінки, прічемстімулірует і власну біотрансформацію. ЕгоТ1 / 2 протягом перших тижнів лікування сніжаетсяпрімерно з 35 до 15-20 год. карбамазепін усіліваетбіотрансформацію кумаринів і оральнихконтрацептівов. Із сечею в незміненому відевиводітся менше 25% прийнятої дози карбамазепіна.

Перші ознаки інтоксикації: диплопія, порушення рівноваги і координації, атакож пригнічення ЦНС, порушення функції шлунково-кишкового тракту, поява висипу на шкірі, ураження кроветворнойфункціі кісткового мозку, порушення функції нирок печінки.

У дорослих застосовують від 400 до 1200мг / сут, а у дітей - від 15 до 25 мг / кг.сут.

натрію вальпроат(Конвулекс, депакин) - ІнгібіторГАМК-трансамінази - зменшує інактивацію ГАМК одного з основних гальмівних нейромедіаторів.

Фармакокінетика. Препарат хорошовсасивается в шлунково-кишковому тракті, біодоступність составлетоколо 100%. З білками плазми крові натрію вальпроатсвязан приблизно на 90%. Біотрансформіруетсяв печінки, Т1 / 2 дорівнює в середньому 10 год. Натрію вальпроаттормозіт биотрансформацию фенобарбітала, витісняє дифенілін із зв`язку з білками крові, однак і біотрансформація натрію вальпроатаможет прискорюватися під впливом другіхпротівоепілептіческіх коштів - індукторовмікросомальних ферментів в печінці.

Ознаками інтоксикації натріявальпроатом є загальмованість, ністагм, порушення рівноваги і координації, на ЕЕГ -збільшення повільних хвиль в фонової активності.

При прийомі вальпроату натріявозможно ураження печінки, панкреатит, сніженіеагрегаціі тромбоцитів, підвищення збудливості іаппетіта, тимчасове облисіння.

У дорослих застосовують в середньому 900-1200мг / сут, у дітей - 10-60 мг / (кг.сут).

клоназепам (Рівотріл,антелепсин) Відноситься до групи бензодіазепінів, які є ГАМК-позитивними засобами, здатними підвищувати чувствітельностьГАМК-А-рецепторів до ГАМК.

Фармакокінетика. біодоступністьклоназепама становить близько 98%, з білками плазмикрові препарат пов`язаний на 50%, біотрансформіруетсяв печінки. Менше 1% клоназепама виводиться з сечею внеізмененном вигляді, Т1 / 2 препарату - від 20 до 40 год.

величина терапевтіческойконцентраціі клоназепама в крові больнихколеблется від 5 до 70 мкг / л.

Перші ознаки превишеніятерапевтіческой дози - це повишеннаяутомляемость, дисфорія, порушення координації, ністагм.

У дорослих застосовують 4-8 мг / сут, дітям-від 0,1 до 0,30 мг / кг.сут.

Етосуксемід.Фармакокінетика. Швидко всмоктується при пріемевнутрь, максимальна концентрація в кровісоздается через 1-4 год, біодоступність близько 100%. Сбелкамі плазми крові препарат не зв`язується, метаболізується в печінці путемгідроксілірованія і глюкуронізації. Із сечею внеізменном вигляді виводиться близько 20% введеної дози етосуксеміда, Т1 / 2 становить у дорослих 40-70 год, у дітей - 8-20 ч.

Терапевтичні концентрацііетосуксеміда в крові хворих 50-100 мг / л. Уровеньпрепарата в крові зростає при одновременномназначеніі натрію вальпроату.

Першими ознаками інтоксікацііявляются поведінкові розлади, болі вжівоте, почастішання нападів з різними варіантамісудорог- при тривалому застосуванні опісаноразвітіе еозинофілії та інших нарушенійкроветворенія, червоного вовчака.

У дорослих хворих застосовують 500-1500мг / сут (до 2000 мг), у дітей - від 10-25 до 60 мг / кг.сут.Пріменяют також літій і його сполуки, про чемнапісано в попередньому розділі.

Білоусов Ю.Б., Моісеєв В.С., Лепахин В.К

URL

протисудомні засоби

До них відноситься велика группапрепаратов, в тому числі барбітурати, коториесніжают судомну активність. Механізмдействія протисудомних засобів пов`язаний з іхвліяніем на метаболізм ГАМК (барбітурати,вальпроєва кислота) Або з періферіческіміміорелаксірующімі властивостями (В.А.Карлов, 1987-В.А.Гусель, 1990). Протисудомні препарати це похідні барбітурової кислоти (гексамидин, бензонал) Або близьких сполук (дифенілгідантоїн, пропіонова кислота), бензодіазепінів (карбамазепін, клоназепам), Бурштинової кислоти (етосуксемід).

Виділяють препарати, що використовуються длялечения великих і малих нападів епілепсії, атакож для купірування епілептичного статуса.Следует враховувати розвиток побічних реакцій прідлітельном (багаторічному) пріемепротівосудорожних засобів: депресії, сонливість, млявість, психози. Всепротівосудорожние кошти требуютдінаміческого спостереження за концентраціейпрепарата (або його метаболіти) в крові при їхзастосування.

фенобарбітал. Препаратмедленно і добре всмоктується в тонкій кишці, егобіодоступность - 80%. Максимальна концентрація вкрові досягається через 6-12 годин після пріемаразовой дози препарату. У плазмі крові в зв`язку сбелкамі знаходиться у дорослих на 50%, уноворожденних дітей - на 30-40%. Т1 / 2 становить всередньому близько 10 год, хоча може бути і менше. Около25% препарату виводиться в незміненому відепочкамі. Біотрансформація відбувається в печінці іосновним метаболіт не має снотворнимсвойством. диакарб гальмує реабсорбціюпрепарата в нирках і сприяє його виділенню.

При концентрації в крові 300-500 мкг / млразвівается седативний ефект. при отруєнняхфенобарбіталом спостерігаються кома, угнетеніедиханія і серцевої діяльності, сніженіесосудістого тонусу, ниркова недостатність, пригнічення рефлексів.

Середня добова доза фенобарбіталадля дорослих становить 2-3 мг / кг маси, для дітей-3-5 мг / кг, що найчастіше создаеттерапевтіческую концентрацію в крові. Пріподборе індивідуальної дози целесообразноіспользовать терапевтичний моніторінглекарства в крові.

гексамидин (Прімідін, майколін). Фармакокінетика. Має біодоступность90%, на 20% зв`язується з білками крові. У процессеметаболізма в печінці 25% гексамидина превращаетсяв фенобарбітал, 50% - в фенілетілмалонімід.Образованіе фенобарбітала відбувається повільно ічерез кілька днів його починають визначати вкрові хворих. протиепілептичний діюгексамидина складається з 3 компонентів: накопичення фенобарбітала, незмінногогексамидина й фенілетілмалонаміда. Освітафенобарбітала стимулює метаболізм дифенілина, вальпроату натрію, карбамазепіна й тормозітметаболізм ізоніазида. Т1 / 2 гексамидинасоставляет 3-12 год, а фенілетілмалонаміда-16-25 ч.

терапевтичні концентраціїгексамидина в крові хворих знаходяться вдіапазоні 5-10 мкг / мл, однак більш інформатівнимсчітается визначення концентраціїфенобарбітала в плазмі крові хворих.

Середня доза гексамидина длявзрослих становить 700-800 мг / сут, для дітей - 5-15мг / сут.

дифенілін дуже хорошовсасивается в шлунково-кишковому тракті, його біодоступність достігаетпочті 100%. На 90% пов`язаний з білками плазми крові, даженебольшое зниження зв`язування з альбумінаміпріводіт до значного зростання колічествасвободного речовини в крові, посиленню егоеффектов і можливості розвитку інтоксікаціі.Стабільная концентрація в крові достігаетсячерез 1-2 тижні прийому препарату. Такіелекарственние кошти, як натрію вальпроат,сульфаніламіди, ацетилсаліцилова кислота вбольшой дозах, протидіабетичні засоби, що приймаються всередину, непрямі антикоагулянти -проізводние кумарину, тріцікліческіеантідепрессанти, можуть витісняти дифенілін ізсвязі з альбумінами крові, що призводить дорозвитку інтоксикації.

елімінація дифенілина відбувається зарахунок його гідроксилювання в печінці зутворенням глюкуронідів і аміноуксуснойкіслоти. При призначенні терапевтичних дозпроісходіт насичення гідроксилюється дифенілінферментов, в зв`язку з чим підбір індівідуальнойдози шляхом поступового підвищення добових дозпрепарата повинен проводитися сніженіемпрібавок до дозі в міру її збільшення. Т1 / 2ізменяется в залежності від дози препарату іколеблется у дорослих від 18 ± 5 до 25 ± 5, а у отдельнихліц - до 140 ч.

дифенілін - активний індуктормікросомальних ферментів гепатоцитів. Онстімулірует власну біотрансформацію, атакож інактивацію у печінці другіхпротівоепілептіческіх коштів, стероіднихгормонов, тироксину, вітаміну Д, тріцікліческіхантідепрессантов, непрямих антикоагулянтів, нестероїдних протизапальних засобів,доксицикліна. Існують препарати, якіможуть гальмувати биотрансформацию дифенілина, збільшуючи його концентрацію в крові і тканинах:диакарб, ізоніазид (ПАСК потенціює етотеффект), левоміцетин, циметидин, фенотіазини,тріметопрім, имипрамин.

при поєднанні дифенілі нас диакарбомуровень першого в плазмі крові зростає на 70-80%, ознаки інтоксикації зустрічаються в 4 рази частіше, ніж при призначенні одного дифеніліна.Предполагается, що сильніший еффекткомбінаціі пов`язаний не тільки із застосуваннямдиакарба, а й зі зростанням рівня дифенілина вкрові.

Першими ознаками інтоксикаціїдифеніліншому є ністагм, атаксія, нарушеніяравновесія, на ЕЕГ спостерігається увеліченіемедленноволновой активності з сніженіемфонових ритмів, а також мозжечковиерасстройства, кома, апное. Тривалий пріемпрепарата викликає розвиток періферіческойнейропатіі, гіперплазію ясен, гірсутизм, розвиток контрактур Дюпюітрена, вознікновеніепсевдолімфоми, мегалобластична анемії.

Середня доза дифенілина для взрослихсоставляет 5 мг / кг у дорослих, а у детейколеблется від 2 до 10 мг / кг.

карбамазепін(Фінлепсин, тегретол, стазепін) Схожий поструктуре на трициклічні антідепрессанти.Его протиепілептичний ефект можетсопровождаться поліпшенням поведінки хворих, зменшенням вираженості проявів "епілептичного характеру".

Фармакокінетика. При прийомі внутрьвсасивается повільно, біодоступність - від 70 до95%, на 80% пов`язаний з білками плазми крові.Біотрансформіруется з появою актівногометаболіта в печінці: 10,11-епоксид, дігідрокарбамазепін і інші (75% карбамазепіна, 10% епоксиду і 15% інших метаболітів). Епоксідобладает протиепілептичної активністю, що становить 1/3 від зарплати карбамазепіна.карбамазепін відноситься до індуктораммікросомальних ферментів печінки, прічемстімулірует і власну біотрансформацію. ЕгоТ1 / 2 протягом перших тижнів лікування сніжаетсяпрімерно з 35 до 15-20 год. карбамазепін усіліваетбіотрансформацію кумаринів і оральнихконтрацептівов. Із сечею в незміненому відевиводітся менше 25% прийнятої дози карбамазепіна.

Перші ознаки інтоксикації: диплопія, порушення рівноваги і координації, атакож пригнічення ЦНС, порушення функції шлунково-кишкового тракту, поява висипу на шкірі, ураження кроветворнойфункціі кісткового мозку, порушення функції нирок печінки.

У дорослих застосовують від 400 до 1200мг / сут, а у дітей - від 15 до 25 мг / кг.сут.

натрію вальпроат(Конвулекс, депакин) - ІнгібіторГАМК-трансамінази - зменшує інактивацію ГАМК одного з основних гальмівних нейромедіаторів.

Фармакокінетика. Препарат хорошовсасивается в шлунково-кишковому тракті, біодоступність составлетоколо 100%. З білками плазми крові натрію вальпроатсвязан приблизно на 90%. Біотрансформіруетсяв печінки, Т1 / 2 дорівнює в середньому 10 год. Натрію вальпроаттормозіт биотрансформацию фенобарбітала, витісняє дифенілін із зв`язку з білками крові, однак і біотрансформація натрію вальпроатаможет прискорюватися під впливом другіхпротівоепілептіческіх коштів - індукторовмікросомальних ферментів в печінці.

Ознаками інтоксикації натріявальпроатом є загальмованість, ністагм, порушення рівноваги і координації, на ЕЕГ -збільшення повільних хвиль в фонової активності.

При прийомі вальпроату натріявозможно ураження печінки, панкреатит, сніженіеагрегаціі тромбоцитів, підвищення збудливості іаппетіта, тимчасове облисіння.

У дорослих застосовують в середньому 900-1200мг / сут, у дітей - 10-60 мг / (кг.сут).

клоназепам (Рівотріл,антелепсин) Відноситься до групи бензодіазепінів, які є ГАМК-позитивними засобами, здатними підвищувати чувствітельностьГАМК-А-рецепторів до ГАМК.

Фармакокінетика. біодоступністьклоназепама становить близько 98%, з білками плазмикрові препарат пов`язаний на 50%, біотрансформіруетсяв печінки. Менше 1% клоназепама виводиться з сечею внеізмененном вигляді, Т1 / 2 препарату - від 20 до 40 год.

величина терапевтіческойконцентраціі клоназепама в крові больнихколеблется від 5 до 70 мкг / л.

Перші ознаки превишеніятерапевтіческой дози - це повишеннаяутомляемость, дисфорія, порушення координації, ністагм.

У дорослих застосовують 4-8 мг / сут, дітям-від 0,1 до 0,30 мг / кг.сут.

Етосуксемід.Фармакокінетика. Швидко всмоктується при пріемевнутрь, максимальна концентрація в кровісоздается через 1-4 год, біодоступність близько 100%. Сбелкамі плазми крові препарат не зв`язується, метаболізується в печінці путемгідроксілірованія і глюкуронізації. Із сечею внеізменном вигляді виводиться близько 20% введеної дози етосуксеміда, Т1 / 2 становить у дорослих 40-70 год, у дітей - 8-20 ч.

Терапевтичні концентрацііетосуксеміда в крові хворих 50-100 мг / л. Уровеньпрепарата в крові зростає при одновременномназначеніі натрію вальпроату.

Першими ознаками інтоксікацііявляются поведінкові розлади, болі вжівоте, почастішання нападів з різними варіантамісудорог- при тривалому застосуванні опісаноразвітіе еозинофілії та інших нарушенійкроветворенія, червоного вовчака.

У дорослих хворих застосовують 500-1500мг / сут (до 2000 мг), у дітей - від 10-25 до 60 мг / кг.сут.Пріменяют також літій і його сполуки, про чемнапісано в попередньому розділі.