Акушерство та гінекологія-

Докладно описані морфологічні та функціональні зміни слизовоїоболонки тіла матки, що відбуваються протягом менструального циклани на тлі прийому препаратів з естрогенною і прогестагенной актівностью.Рассмотрени особливості стану ендометрію при його гіперплазії.

Слизова оболонка тіла матки (СОТМ) являє собою складну, багатокомпонентну систему, що складається з покривного і железістогоепітелія, строми, основної речовини, кровоносних судин. Епітеліальнийкомпонент ендометрія утворюють секреторні і миготливі клітини (максимальне число останніх спостерігається в період овуляції) інемногочісленние аргірофільні клітини, строму - фібробластоподобниеклеткі (протягом менструального циклу вони перетворюються з малодиференційовані, юних у зрілі клітини, що активно синтезують колаген і глікозаміноглікани, в фібробласти і фіброціти), гістіоцити (макрофаги), Т-і едінічниеВ-лімфоцити і лаброцитів, притому в пізню лютеїнову фазу в стромеСОТМ формуються предецідуальние клітини, присутні многочісленниеендометріальние гранулоцити, поліморфноядерні лейкоцити. У женщіндетородного віку зміни в структурних компонентах ендометріяна протягом менструального циклу спрямовані на створення умов, сприятливих для імплантації заплідненої яйцеклітини, котораяпроісходіт в середині лютеїнової фази.
На відміну від базального шару ендометрію, який мало ізменяетсяна протягом менструального циклу, функціональний шар представляетсобой діміческую структуру і під впливом стероїдних гормонів, насамперед 17b-естрадіолу (Е2) і прогестерону (ПГ), ежедневноподвергается структурно-функціональних змін. Незважаючи наідентічную структуру клітин, циклічні зміни в покровномепітеліі ендометрія менш виражені, ніж в епітелії маткових залоз.
Морфофункціональні зміни ендометрія найбільш виражені в областідна і тіла матки. Слизова істміческого відділу матки слабо реагіруетна вплив гормонів, що пов`язують з особливостями васклярізацііСОТМ, а також з особливостями розвитку матки в онтогенезі.
Відомо, що тривалість більшості менструальних цікловсоставляет 25-30 днів, тому тривалість фоллікулярнойфази більш варіабельна в порівнянні з лютеїнової фазою, длітельностькоторой є стабільною і становить 14 ± 2 дні. З огляду на разнуюпродолжітельность першої половини циклу і виражену індівідуальнуюваріабельность показників базальної і циклічної секреції естрогеновв цей період менструального циклу, можна припустити, що для повноцінного росту ендометрію під впливом Е2 в фоллікулярнуюфазу (що має важливе значення для подальшої секреторною трансформацііСОТМ в результаті дії ПГ) потрібен різний період часу. тривалість даного періоду визначається часом, необходімимдля зростання домінантного фолікула в яєчнику.
Слід зазначити, що функціональний стан епітеліальних клетокматочних залоз і клітинних елементів строми ендометрія протяженііменструального циклу характеризується гетерогенність.
Про це свідчать дані електронної мікроскопії (разнаяелектронная щільність клітин, інтенсивність розвитку цітоплазматіческіхорганелл), результати иммуноморфологических досліджень і другіепоказателі стану клітинних елементів. Біологічний смислгено- і фенотипической гетерогенності однорідної популяції клетокв складових компонентах ендометрію полягає в забезпеченні гомеостазаткані, оскільки гетерогенність на всіх рівнях організації, начинаяс молекулярного, сприяє адаптації клітин і тканини до меняющімсяусловіям середовища за рахунок залучення в дію резервних структур.
Морфологічні зміни в складових компонентах ендометрію протязі менструального циклу, що відбуваються під воздействіемЕ2 і ПГ, дозволяють розрізняти ранню, середню та пізню стадііпроліфераціі (відповідно з 4-5-го по 7-й день циклу, 8-10-йі 11-14-й дні ) і ранню, середню та пізню стадії секреції (соответственно16-18-й, 19-23-й і 24-28-й дні). Згідно з даними літератури, регенераціяендометрія починається через 36 год і після початку менструації нафоне низького (базального) рівня стероїдних гормонів. Не виключається, що в регенерації ендометрію важливе значення мають фактори росту, що представляють собою пептиди або поліпептиди, взаімодействующіесо специфічними рецепторами мембрани клітин, ініціюючи експрессіюгенов, метаболізм і розподіл клітинних елементів. Експресія багатьохфакторів зростання, включаючи епідермальний, a- і §-трансформуючий, інсуліноподібний та інші, виявлена як в епітеліальних, таки в стромальних клітинах ендометрію.
З початком підвищення секреції Е2 в крові в залозистому епітелііотмечаются мітози, що дозволяє відрізнити ендометрій ранньої стадііпроліфераціі від регенерує СОТМ. У міру подальшого повишеніяуровня Е2 поряд з посиленням мітотичної активності в составнихкомпонентах ендометрія в стромі останнього розвивається набряк, которийхарактерен для СОТМ середній стадії проліферації. Згідно нашімнаблюденіям, мітотичний індекс в стромі ендометрія в 3 разаніже, ніж в залозистому епітелії. Переважання мітотичної активності залозистому компоненті ендометрію в порівнянні з стромальнимспособствует появи звивистості маткових залоз, яка особенноусілівается під час пізньої стадії проліферації.
Зіставлення функціональної морфології різних клітинних елементовсоставних компонентів ендометрія свідчить про те, що рости диференціювання фібробластоподібних клітин строми ендометріяпроісходят раніше, ніж епітеліальних клітин маткових залоз. Спочатку стадії проліферації залозистий епітелій представлений малодіфференцірованниміклеткамі, тоді як частина стромальних клітин вже приступає ксінтетіческой діяльності. Як відомо, роль фібробластів вовзаімоотношеніях з епітеліальними клітинами реалізується через продуктиіх специфічної секреції, а саме колаген, еластин, протеогліканиі глікопротеїни. Колаген не тільки є опорним каркасомдля епітелію, а й відіграє важливу інформаційну роль в індукціімофогенеза, а протеоглікани і глікопротеїни здійснюють трофіческуюфункцію і впливають на розмноження клітин, в тому числі і епітеліальних.
Тому фібробластоподібних клітини строми слід рассматріватьв якості однієї з найважливіших клітинних популяцій у складній сістемеподдержанія гомеостазу в ендометрії. Через продукти спеціфіческойсекреціі вони беруть участь в регуляції росту, розмноження і спеціфіческогофункціонірованія залозистогоепітелію.
Активну участь в епітеліальних-мезенхімальних взаімоотношеніяхпрінімают лімфоцити, які проникають в строму ендометрія з сосудові визначають міжтканинна регуляцію проліферації різних тіповклеток. Лімфоцити виявлені нами і в міжклітинних пространствахжелезістого епітелію, в окремих спостереженнях відзначено налічіеконтактов між лімфоцитами і сусідніми епітеліальними клеткамі.Відімо, лімфоцити можуть безпосередньо брати участь в регуляціімітотіческой активності та диференціювання залозистогоепітелію.
Залозистого епітелію ендометрію властива спряженість структуриі функції в різні фази циклу: в фолікулярну фазу структурно-функціональниеособенності епітеліальних клітин маткових залоз характерні длярастущіх і розмножуються клітинних елементів, в лютеїнову фазу- для клітин, що виконують функцію вироблення секрету.
При морфологічному дослідженні ендометрія перші ознаки секреторнойтрансформаціі у вигляді появи базальних вакуоль (скупчення глікогену) в клітинах залозистого епітелію спостерігаються через 36-48 годин послеовуляціі. Таким чином, різниця між функціональним состояніемжелтого тіла (секреція ПГ) і спостерігаються змінами в составнихкомпонентах ендометрія під впливом ПГ складає 1,5-2 дня.Следует також відзначити, що цитоплазматичні органели, прінімающіеучастіе у виробленні секрету, з`являються в окремих клітинах железістогоепітелія в кінці стадії проліферації (ще до овуляції). У ційзв`язку визначення часу овуляції на підставі ульраструктуриепітеліальних клітин маткових залоз представляє значітельниетрудності. Більш інформативними в цьому відношенні є данниеморфологіческого дослідження СОТМ. Оскільки поява гранулглікогена і гігантських мітохондрій в цитоплазмі залозистого епітеліяпроісходіт вже в кінці стадії проліферації, судження про проізошедшейовуляціі на субмікроскопіческом рівні можна висловити лише наосновании наявності системи канальців в ядрах клітин железістогоепітелія. Згідно з даними, отриманими спільно з Л.А. Бєляєвої, ультраструктурні і ультрацітохіміческіе особливості даної сістемиканальцев (рібонуклеопротеідная природа шорсткого матриксу, що оточує систему, і гранул і фібрил в просвіті канальців) дозволяють вважати її похідної внутрішньої ядерної мембрани.
Мабуть, через систему канальців в ядрах клітин осуществляетсятранспорт в цитоплазму генетичної інформації (ПГ-індуцірованнихрібонуклеопротеідов), необхідної для сінетза специфічних белков.Налічіе системи канальців в ядрах клітин залозистого епітеліясвідетельствует про повноцінну секреторною трансформації ендометрія.Предварітельние дослідження показали, що у жінок, страдающіхбесплодіем при регулярному ритмі менструацій, незважаючи на морфологіческіепрізнакі секреторної трансформації ендометрія система канальцевопределяется лише в невеликому числі ядер клітин залозистого епітелію.
Під час ранньої стадії секреції глікоген з базального отделажелезістого епітелію ендометрія переміщається в апікальний отделклеток. Строма ендометрію в ранню стадію секреції в структурно-фунціональномотношеніі залишається ідентичною такий пізній стадії проліферації.
На відміну від ендометрію стадії проліферації, в якому преімущественнонаблюдается гліколіз, в СОТМ стадії секреції преобладаютпроцесси аеробного гліколізу. Синтез вуглеводів досягає максімальнойінтенсівності в кінці ранній стадії, білків - незабаром після началасредней стадії секреції.
Як відомо, рідкий вміст в порожнині матки є протяженіівсего менструального циклу і утворюється в результаті транссудацііразлічних компонентів сироватки крові з судин, а також секрецііпротеінов, вуглеводів та інших продуктів обміну, синтез которихосуществляется в залозистому епітелію ендометрію.
Активність виділення секрету епітеліальними клітинами маточнихжелез найбільш виражена під час середній стадії секреції, прітомкінетіка освіти секрету пов`язана з системою ергастоплазма- глікоген - мітохондрії - пластинчастий комплекс. Виділення секрету (секреторні гранули, везикули, глікоген) з сусідніх епітеліальнихклеток відбувається по апокриновому типу, асинхронно і в зв`язку зцим триває кілька днів.
У середню стадію секреції (період максимальної секреції ПГ желтимтелом) в ендометрії поряд з епітеліальний змінюється і стромальнийкомпонент. Значно посилюється звивистість спіральних артерійі збільшується їх довжина, максимальної інтенсісності достігаетмікроціркуляція, розвивається набряк, який пов`язують з повишеніемуровня Е2 в крові в цей період лютеїнової фази.
Морфологічна картина набряку обумовлена не тільки усіленіемсосудістой проникності, але і зміною макромолекулярной структуриосновного речовини, її трансформацією з золю в гель.
Ми спостерігали розташування судин не лише поблизу маткових залоз, а й безпосередньо під їх базальної мембраною. У цій связіможно припустити два шляхи регуляції стану залозистого епітелію: прямий вплив на епітеліальні клітини речовин, що надходять ізкрові (гормони) через стінку судини, і опосередкований воздействіечерез продукти синтетичної діяльності фібробластоподобнихклеток строми СОТМ.
Підвищення рівня Е2 в крові на 5-8-й день після преовуляторногопіка секреції ЛГ супроводжується появою мітотичної активності ендотелії кровоносних судин і навколишнього їх стромі, що связиваютс підвищенням рівня простагландинів в ендометрії.
Зміст Е2 і ПГ в крові в середині другої половини менструальногоцікла є важливим показником лютеїнової фази. Низький уровеньПГ і Е2 в крові, зменшення тривалості другої половінименструального циклу і неадекватна секреторна трансформаціяендометрія характерні для неповноцінною лютеїнової фази. Последняяспорадіческі спостерігається у молодих жінок, її частота з возрастомувелічівается.
Неповноцінна секреторна трансформація ендометрію може битьобусловлена недостатнім розвитком СОТМ у зв`язку з низькою секреціейЕ2 в фолікулярну фазу, низькою секрецією ПГ в лютеїнову фазу підвищеною секрецією Е2 при нормальному рівні ПГ в крові Подруге половину менструального циклу. Про неповноцінною секреторнойтрансформаціі свідчить невідповідність (оставаніе) цікліческіхпреобразованій складових компонентів СОТМ дня менструального циклани відсутність синхронності у розвитку змін в епітеліальномі стромальном компонентах ендометрію під час середньої і позднейстадіі секреції.
Неадекватна реакція залоз і строми ендометрія, ймовірно, обусловленанарушеніем співвідношення Е2 і ПГ в крові. Таке припущення основанона опублікованих результатах дослідження ендометрію при проведенііцікліческой гормональної терапії у жінок, які перенесли оваріектомію.
З початком пізній стадії секреції навколо спіральних артеріол ікапілляров функціонального шару ендометрія починають образовиватьсяпредецідуальние клітини (або децидуальної тканина, якщо у времясредней стадії секреції відбулася імплантація оплодотвореннойяйцеклеткі). Збільшення числа предецідуальние клітин навколо сосудовсопровождается формуванням у функціональному шарі ендометріякомпактного і спонгиозного шарів. Під час пізньої стадії секрецііна тлі зниження рівня Е2 і ПГ в крові ендометрій подвергаетсярегрессівним змін. У компактному шарі спостерігається пікнозядер клітин залозистого епітелію, в прилеглій стромі отмечаютсястаз в спіральних артеріолах і гіпоксія, наявність многочісленнихлімфоцітов, поліморфно-ядерних лейкоцитів і ендометріальних стромальнихгранулоцітов, в імунохімічної щодо представляють собойбольшіе гранулярні лімфоцити або природні клітини-кілери.
Виділення релаксину, синтезувати який можуть як залізисті, так і стромальні (предецідуальние) клітини ендометрію, способствуетрасплавленію аргірофільних волокон строми СОТМ.
У передменструальний період в клітинах епітелію і строми ендометріяотмечается деструкція мембрани лізосом з наступним аутофагоцітозомчасті клітинних органел і виходом гідролітичних ферментів встрому, що викликає деполимеризацию кислих глікозаміноглюкуронгліканові дезінтеграцію тканини ендометрія. На тлі значного сніженіяуровня ПГ в ендометрії різко посилюється і синтез інтерстіціальнойколлагенази (матриксной металлопротеінази-1), що також визиваетнарушеніе цілісності позаклітинного матриксу та є однимз факторів, що призводять до менструації.
Слід зазначити, що наявні в літературі дані ставлять подсомненіе або спростовують загальноприйняту думку про повне отторженііфункціонального шару ендометрію під час менструації. Согласноетім даними, під час менструації відторгнення піддаються компактнийі невелика прилегла частина спонгиозного шару, лише місцями возможноотторженіе всього функціонального шару. Велика частина спонгіозногослоя ендометрія зберігається під час менструації і приймає участиев перетвореннях ендометрія протягом следующіго менструальногоцікла. Слід зазначити, що в передменструальному періоді в клеткахжелезістого епітелію, міжклітинних просторах останнього і в макрофагах з`являються базофільні гранули (апоптотичні тільця), що представляють собою фрагменти ядер і клітинних органел, образовавшіесяв результаті природної генетично детермінованої гібеліклеток (апоптозу).
Їх локалізація в базальному відділі епітелію і прилеглій стромі простріли в базальноїмембрані епітелію послужили основоюдля припущення, що видалення апоптотических тілець проісходітне в напрямку просвіту маткових залоз, оскільки цьому препятствуютдесмосоми і щілинні контакти між епітеліальними клітинами, ав напрямку строми з подальшим їх фагоцитозу. Не виключається, що завдяки апоптозу в поєднанні з дегідратацією строми ендометріяпроісходіт трансформація СОТМ, що зберігається під час менструації, в ендометрій стадії поліфераціі.
Проведене нами вивчення функціональної морфології СОТМ під времяменструального циклу показало, що маткову залозу, окружающуюее строму і прилеглі кровоносні судини слід рассматріватьв як структурної одиниці ендометрію, що представляє собоймногоклеточную систему, життєдіяльність якої обеспечіваетсямежклеточним взаємодією в умовах впливу стероїдних гормонові паракрінних факторів. Функціональна гетерогенність многочісленнихклеточних елементів, що складають цю одиницю, є основоюдля підтримки гомеостазу і гомеокінеза протягом менструальногоцікла.
В умовах ановуляції при порушеннях в системі гіпоталамус-гіпофіз-яїчників результаті триваючого впливу Е2 на складові компонентиендометрія в останньому розвиваються гіперпластичні ізмененіяочагового або дифузного типу. Згідно з нашими даними, очаговаягіперплазія функціонального шару в незміненій СОТМ наблюдаетсяредко, вогнищева аденоматозний гіперплазія - ще рідше. Наіболеечасто розвиток осередкового аденоматозу відзначається на тлі железістойі железисто-кістозної гіперплазії. Виникнення гіперпластіческіхпораженій ендометрія обумовлено змінами епітеліальних-мезенхімальнихвзаімоотношеній, втратою координації між епітеліальний і стромальнимкомпонентамі в зв`язку з порушенням дії стероїдів на субклеточномуровне. У розвитку аденоматозної гіперплазії важливе значення має і неадекватна реакція епітеліального компонента на медіатори умовах гормонального дисбалансу.
Для залізистої (залізисто-кістозної) гіперплазії характерні налічіежелез різної форми і величини, включаючи кістозно-розширені, залозистого епітелію з ознаками проліферації, цитогенной строми (багатої на клітинні елементи) з інфільтрацією лімфоцитами іполіморфно-ядерними лейкоцитами, порушення місцевого кровообращеніяс появою в судинах тромбів, що викликає некротичні ізмененіяендометрія і його відторгнення. Залозиста (залозисто-кістозна) гіперплазія ендометрію характеризується порушенням органотіпіческойдіфференціровкі. У порівнянні з нормальною СОТМ в стадії проліферації гіперпластичних зміненому ендометрії збільшений залозистий компонент.
Вогнищевий аденоматоз і аденоматозний гіперплазія ендометрію отлічаютсяструктурной перебудовою залоз і прліфераціей залозистого епітелія.Мелкіе і великі залози, розділені відносно вузькими прослойкамістроми, стають неправильно звитими, з виростами в направленііпросвета залози. У залозистому епітелії цитоплазматичні органеллиболее численні і розвинені, ніж при залізистої гіперплазії, збільшується і зміст микрофиламентов. Невелике колічествоглікогена в гіперплазованому ендометрію може бути обусловленоместнимі порушеннями вуглеводного обмена- можливо, цей глікогеннеобходім як джерело енергії для проліферації клітин.
У структурно-функціональному відношенні епітелій маткових железпрі нерезкой аденоматозної гіперплазії мало відрізняється від таковогопрі залозистої гіперплазії ендометрія- це ж стосується ризику вознікновеніявисокодіфференцірованной аденокарциноми. Виражена аденоматознаягіперплазія характеризується посиленою проліферацією железістогоепітелія, дезорганізацією останнього, зміною тінкторіальнихсвойств цитоплазми клітин. Епітеліальні клітини при вираженнойаденоматозной гіперплазії характеризуються тенденцією до нарушеніюцітотіпіческой диференціювання. Згідно з даними літератури, майже половина жінок з вираженою аденоматозної гіперплазію наблюдаетсяразвітіе аденокарциноми.
Механізмом виникнення кровотечі при гіперпластичних ізмененномендометріі є відторгнення некротизованого ділянки в связіс тромбозом судин, який, можливо, обумовлений місцевим діссемінірованнимвнутрісосудістим згортанням, хоча не виключено, що кровотеченіеможет бути обумовлено різким зміною (зниженням) содержаніяЕ2 в крові.
Слід зазначити, що пряма залежність між абсолютними показателямісодержанія Е2 в крові та морфологічної картиною гіперплазірованногоендометрія відсутня. Структурно-функціональні особенностігіперплазірованного ендометрія переважно пов`язані з продолжітельностьювоздействія Е2 на складові компоненти СОТМ і місцевими особенностяміреакціі останніх на гормональний вплив і вплив паракріннихфакторов.
Незважаючи на те що канцерогенез ендометрію є мультифакторна, не викликає сумніву, що Е2 може діяти як коканцероген, що сприяє зменшенню тривалості клітинного циклу іусілівающій проліферацію епітеліальних клітин.
Як відомо, Е2 і естрон роблять більш виражене проліфератівноевоздействіе на ендометрій, ніж естріол. Естрогенні впливна складові компоненти СОТМ може бути блоковано ПГ. ВведеніеПГ при гіперплазованому ендометрію викликає неповноцінну секреторнуютрансформацію СОТМ, при цьому при тривалому застосуванні ПГ ендометрійстановітся тонким і його залозистий компонент не може виявити прізнаковфункціональной активності. Слід зазначити, що підбір дозіровокпрепаратов з естрогенною і прогестагенной активністю при леченіінарушеній менструального циклу і діагностуванні патологіческіхізмененій менструального циклу і діагностуванні патологіческіхізмененій в ендометрії після дослідження тотального зіскрібка СОТМцелесообразно проводити під гістологічним контролем (взятіецуга ендометрія).
В даний час використовується великий арсенал гормональних препаратовкак з лікувальною метою, так і для попередження вагітності. Дляконтрацепціі найбільш часто призначаються пероральні комбінірованниепрепарати, в яких в якості естрогенів використовуються етинілестрадіол местранол. Застосовувані в цих препаратах гестагени относятсяк похідним 17a-ацетоксіпрогестерона і 19-нортестостерона. Гормональниепрепарати розрізняються виразністю гестагенного ефекту і дополнітельнимналічіем естрогенного, антіестрогенний, андрогенного і антіандрогенногодействія. Морфологічні особливості ендометрія при іспользованііпероральних контрацептивів пов`язані з режимом їх призначення, дозіровкойі тривалістю прийому препарату, вихідним станом СОТМ, атакож з тимчасовим параметром в циклі взяття біопсії ендометрію.
В основному, особливо в початковий період застосування пероральнихконтрацептівов, в ендометрії спостерігається мозаїчна картина: участкіс різної функціональною активністю (типу стадії проліферації неповноцінною секреції), переважанням строми над железістимкомпонентом, вогнищева децідуаподобная трансформація строми, угнетеніеразвітія спіральних артерій і проліферація капілярів в поверхностнихотделах ендометрія, набряк. Згодом, через 1-1,5 року і пізніше, специфічність реакції ендометрію на гормональний препарат втрачається, СОТМ стає тонкою, набуваючи деяку схожість з атрофіческімендометріем.
При внутрішньом`язовому застосуванні прогестинів, а саме депо-проверапо 150 мг через кожні 90 днів, згідно з дослідженнями, проведеннимсовместно з В.Н. Прилепський і Т.Т. Тагієва, незалежно від ісходногосостоянія СОТМ (незмінна або гіперплазована) у женщінстарше 35 років вже через 3 міс товщина ендометрію стає незначною, зазначається вогнищева децідуаподобная трансформація і набряк стромис наявністю в останній лімфоцитів, щодо многочісленнихкапілляров з ознаками порушення судинної проникності. Железинемногочісленни, вузькі, залозистогоепітелію без ознак функціональнойактівності. В подальшому ендометрій ставав тонким, з едінічниміжелезамі, які іноді важко відрізнити від капілярів, і очаговойдецідуаподобной реакцією. Подібні зміни ендометрію отмечаютсяпрі застосуванні внутрішньоматкового контрацептиву з прогестероном ілілевоноргестрелом.
У літературі є повідомлення про зміни ендометрію при прімененіікломіфена, діназола, RU 486, норпланта і інших стероїдних препаратов.Однако для оцінки їх впливу на стан ендометрію необходімодальнейшее накопичення фактичного матеріалу.