Акушерство і гінекологія- лікування клімонорм клімактеричних розладів у жінок вперіменопаузе

Я.З.Зайдіева

Науковий Центр акушерства, гінекологіііперінатологіі РАМН (дир. - Акад. РАМН, проф. В.І.Кулаков), Москва

consilium-medicum.com/media/gynecology/01_02/45.shtml

Близько ста років тому замісна гормональна терапія (ЗГТ) була вперше введена в медичну практику. У 1896 р в медіцінскомжурнале Munchner Medizinische Wochen-schrift з`явилася перша публікаціядоктора Mond про використання гомогенізоване екстракту яічніковкоров для лікування жінок після гістеректомії. Майже в той же час, місяцем пізніше, доктор F.Mainzer опублікував результати своїх експеріментовс застосуванням порошку екстракту яєчників корів, використаних длялечения жінок після оваріоектомії. У 1926 р перший естрогеннийпрепарат був синтезований Ernst Laqueur. У 1932 році Geiot і Spielmannвисказалі ідею лікування клімактеричних симптомів естрогенами.
За минулі роки багато в чому вдалося зрозуміти патофізіологіюклімактерія і природу дії статевих гормонів. Завдяки етомустал можливим синтез ряду гормональних препаратів з дуже високімтерапевтіческім ефектом. В даний час арсенал лекарственнихсредств, призначених для допомоги жінкам в клімактеріческомперіоде, включає безліч препаратів-сюди відноситься, звичайно, і клімонорм. Всі ці препарати володіють власними характеристиками, визначальними їх використання в клінічній практиці.
Всі препарати містять приблизно рівні колічестваестрогена, але значно відрізняються за кількістю содержащегосяв них гестагену. Основна ідея - оптимальна доза естрогену прімінімальном кількості гестагену.
Клімонорм - оральний препарат, призначений длялечения клімактеричних розладів у жінок старших возрастнихгрупп. У Росії клімонорм дозволений для медичного застосування с1993. Клімопорм є секвенційного (двофазний) препарат, до складу якого першу, виключно естрогенную фазу і другу, комбінірованнуюестроген-прогестінових фазу.
Приймається перорально естрадіолу валерат повністю абсорбіруется.В процесі абсорбції на слизовій мембрані тонкого кишечника пріпрохожденіі через печінку естрадіолу валерат гідролізується в естрадіол валериановую кислоту. Таким шляхом утворюються природний естрадіолу його метаболіти - естрон і естріол. При пероральному прийомі 3-6% дози залишається незмінною, біологічно придатною формою естрадіола.Отношеніе естрону до естрадіолу становить 4-5.
1. Протягом першої години після прийому концентраціяестрадіола в сироватці крові досягає терапевтичної дози.После всмоктування естрогени зв`язуються з протеїнами і транспортіруютсяв органи-мішені. Приблизно 37% естрадіолу зв`язується з половимістероідсвязивающімі глобулинами і 61% - з альбумінами. Естрадіолу його метаболіти - естрон і естріол - виводяться через нирки в теченіе48 годин у вигляді кон`югатів сірчаної і глюкуроновоюкислот, оставшаясячасть потрапляє через жовч в кишечник. У той же час естрон-сульфатработает як "резервуар" естрадіолу для організму. Додається кестрогенам в останніх 12 таблетках прогестин - левоноргестрел, - крім сильного ге-стагенного дії володіє також относітельносільним антиестрогенну і незначним андрогенів еффектамі.Преімущество левоноргестрела в порівнянні з норгест-релом полягаєв тому, що левоноргестрел сам по собі є біологічно активним, в той час як у норгестрела ефективна тільки d-конфігурація.
Левоноргестрел, прийнятий всередину, має практіческі100% біодоступністю, практично не піддаючись метаболізму в печені.Он швидко абсорбується і всмоктується слизової кишечника. Максімальнаяконцентрація препарату в сироватці крові досягається протягом 1-4ч після прийому. Левоноргестрел зв`язується з альбумінами сироватки специфічними статевими стероїд-зв`язуючими глобулинами на 93-95%. Він також накопичується в різних органах і тканях.Виделеніе відбувається приблизно рівними частинами з сечею (40-60%) ис жовчю через кишечник (30-40%).

Мал. 1. Зміна рівнів холестерину і тригліцеридів на фонелеченія клімонорм.

Відео: СТУДІЯ-41, програма "корисний вечір". Зрілі роки. Менопауза. Інтерв`ю з Е.В. Піскунова

Клімонорм став в Росії одним з перших препаратів, широко застосовуваних для ЗГТ, і тому у більшості гінекологовуже є особистий досвід його застосування.
Клімонорм може тривало застосовуватися не тількипри лікуванні гострих клімактеричних розладів, але і принеобхідної профілактики. Клімонорм підходить як лечебноесредство для жінок в перименопаузі, коли ще важливо сохраненіерегулярного менструального циклу. Він може бути також рекомендованженщінам, які перенесли операцію оваріоектомії, або з синдромом істощеніяяічніков. Клімонорм можна включити в число першочергових ліків, які забезпечать жінці багаторічну профілактику в клімактерії.
Предметом цієї роботи, проведеної коллектівомсотрудніков декількох підрозділів, була оцінка еффектівностіклімонорма при явних ознаках клімактеричного синдрому. Результати цієї області, оцінені за допомогою індексу Куппермана, убедітельнодоказалі високу ефективність препарату для лікування ранніх проявленійдефіціта естрогенів. Необхідно відзначити, що найважливішим виводоміз цієї фази спостережень є відсутність рівності між об`ектівниміпоказателямі гормонального статусу (есгра-діол, ФСГ, ЛГ) і тяжестьюсуб`ектівних симптомів у жінок в перименопаузі. Так, появленіепервих симптомів клімактеричного синдрому може наблюдатьсяу жінок при збереженому (скороченому) або нестабільному рітмеменструацій при нормальному рівні естрогенів, але підвищеному ФСГі зниженою концентрації прогестерону.
Другий етап роботи був присвячений лабораторнимісследованіям. Вони не тільки показали позитивний воздействіедлітельной ЗГТ на відновлення циклічності менструального циклу, але і фактично підтвердили захисну дію Клімонорму, котороевиражается в сприятливому зміні показників ліпідного спектракрові і кісткового ремоделірованія.Пріведенние нижче результати дослідження (вимірювання товщини ендометріяпрі УЗД, вакуум-кюретаж ендометрію) підтверджують, що доза гестагенногокомпонента на лікувальний цикл, що міститься в препараті, достаточнадля попередження розвитку гіперплазії слизової оболонки матки.
Нижче ви побачите результати обстеження ілеченія 113 жінок, середній встромляє яких склав 50,1 + 0,7лет в віковому діапазоні 40-56 років (40-44 років -19 жінок- 45-49лет - 35- 50-54 роки - 50 55-56лет - 9). Середній вік настання менопаузи - 48 ± 0,9 років-вихідна маса тіла 70,9 ± 11,2 кг. Середні показу артеріальногодавленія (АТ): систолічний 129,5 ± 14,5 мм рт. ст.- діастоліческое- 82,6 ± 9,6 мм рт. ст. з коливаннями: 105 / 60-160 / 90 мм рт. ст.К моменту лікування клімонорм із загального числа пацієнток регулярнийменструальний цикл був у 18, нерегулярні менструальні кровотеченіяс інтервалом 2-6 міс - 46, менструації відсутні більше 1 року 49 хворих. У всіх жінок були типові клімактеричні симптоми (КС) різного ступеня вираженості, підтверджені повишеннимуровнем ФСГ в крові. Тяжкість КС оцінювали за допомогою індексу Куппермана (ІК). Показники ІК розподілилися наступним чином: 15 балів у 3 (2,7%) пацієнток, 15-20 балів - у 9 (8%), 20-35 балів - у 81 (71,7%), більше 35 балів -у 20 (17,7%). Середнє значення ІК -28,3 ± б, 7 балів. Гормонотерапіюі спостереження проводили від 6 міс до 2-3 років.
Пацієнтки проходили обстеження непосредственноперед терапією і через 3,6 і 12 місяців лікування. Всі жінки з легкойі середнім ступенем тяжкості КС вже після лікування клімонорм напротязі 3 міс практично не мали скарг. Істотне улучшеніепосле 3-місячного лікування наступило у 70,1%, досягнувши максімумаклініческого ефекту (майже 100%) до 6-го місяця терапії.
Найбільш виражене зниження інтенсивності проявленійКС стосувалося, як і очікувалося, припливів і підвищеної потлівості.Перед початком лікування у 96,9% жінок виявлено припливи: сільние- в 35% випадків, середньої інтенсивності - в 38,9% випадків, слабие- в 23% випадків. Після 6 місяців лікування клімонорм тільки у 6,2% жінок залишалися припливи, інтенсивність яких була слабой.Подобние поліпшення були відзначені щодо `пітливості. Доначала терапії 91,2% жінок скаржилися на дуже сильну пітливість (33%), на середню (38%) і незначну (21,2%). Через полгодатерапіі тільки 12,7% пацієнток скаржилися на легку пітливість.
При оцінці ефективності терапії клімонорм"хороший" і "дуже хороший" ефект досягнутий в 90,7% випадків,"задовільний" - В 3,7% і "поганий" - В 5% випадків.
Протягом всього періоду спостереження массатела пацієнток залишалася стабільною, крім 2 випадків увеліченіяболее 5 кг. Терапевтичне вплив ЗГТ клімонорм на показателіартеріального тиску (систолічного і діастолічного) крові порівнювався сісходнимі величинами. Значення показників АТ на початку і в концелеченія не зазнали істотних змін.
Оскільки переносимість та безпеку гормональнихсоедіненій є одним з важливих умов при тривалому їхвикористання, проводилося вивчення впливу Клімонорму на "маркери"здоров`я печінки. Початково всі показники знаходилися в пределахнорматівних значень, крім підвищеного рівня холестерину у 64% жінок. Відсутність змін активності ГТТП протягом 6 міс терапіісвязано, мабуть, з низькою ге-патотоксічностью препарата.В загальному на тлі терапії не спостерігали суттєвих змін показателейфункціональной активності печінки. Разом з тим через 3 міс терапііуровень глюкози знизився на 8,2%, і ця закономірність сохраняласьв надалі, що є, безумовно, позитивним еффектомлеченія. Також позитивним є і зниження на тлі пріемаклімонорма рівня загального холестерину на 6,2% і рівня трігліцерідовна 11,1%. (Рис. 1).
Мал. 2. Реакція ендометріяна тлі ЗГТ клімонорм.

Відео: "штучний клімакс" при ЕКЗ заплідненні

Наіболееполная картина характеру змін ліпід-ного спектра крові уженщін в перименопаузі була отримана при детальному ісследованііконцентраціі різних класів ліпопротеїнів. Крім гіперхолесте-рінемііобращало на себе увагу зниження антіате-Роген фракціїліпідів (ХС-ЛПВЩ) в 63% випадків і підвищення атерогенной фракціїліпідів (ХС-ЛПНЩ) у кожної третьої хворої, що є неблагопріятнимфактором, що призводить до виникнення ризику розвитку атеросклероза.Однім з особливо значущих показників при аналізі впливу ЗГТ наліпідний обмін є ХС-ЛПВЩ. Це обумовлено тим, що разниепрогесті-ни, що використовуються в складі препаратів для ЗГТ, могутоказивать на нього різний ефект, в тому числі і негатівний.Клімонорм надавав приріст на 8% знижених початково ХС-ЛПВЩ, щоє позитивним моментом і свідчить про те, що левоноргестрелв використовуваної дозі (0,15 мг) не робить негативного вліяніяна цю фракцію ліпідів. Крім того, позитивним є сніженіефракціі ХС-ЛПДНЩ, незважаючи на деяке підвищення ХС-ЛПНЩ. Посовокупності впливу Клімонорму на різні фракції ліпідовкрові відзначено зниження коефіцієнта атеро-генності.
Ще один важливий аспект - стан гормонозавісі-михорганов-мішеней і їх реакція на ЗГТ у жінок пе-ріменопаузальноговозраста. Рентгенологічна картина молочних залоз при маммографііу обстеженого контингенту жінок в 66% відповідала возрастнимізмененіям і характеризувалася тотальним заміщенням всіх структурнихелементов молочних залоз жировою тканиною (жирова інволюція) - у34% жінок виявлена дифузна мастопатія з переважанням фіброзаі фиб-роаденоза (виявлені зміни не є протівопоказаніемдля призначення ЗГТ) . При повторній мамографії на тлі 1-2 леттерапіі клімонорм негативної динаміки не виявлено ні в одномслучае.
Вибір циклічного режиму ЗГТ (клімонорм), включающегоестрогенний і прогестагенних компоненти, для жінок періменопаузальноговозраста обумовлений необхідністю одночасного лікування клімактеріческогосіндрома і забезпечення медикаментозно індукованої регулярнойотслойкі ендометрія (менстру-альноподобной реакції). Назначеніепоследовательно естрогенів і прогестагенів (не менше 10 днів щомісяця) необхідно жінкам з інтактною маткою для профілактики развітіягіперпластіческіх процесів в ендометрії. В цьому і проявляетсяпреімущество щодо сильного антіестрогенний дії проізводних19-норстероидов і особливо левоноргестрела, що входить в составклімонорма, на ендометрій.
Менструальноподібні кровотечі при цікліческомрежіме ЗГТ вважаються регулярними, якщо терміни їх початку в течение3 послідовних циклів відрізняються не більше ніж на 3 дні і совпадаютс закінченням прийому комбінованої фази препарату. За нашими даними, у пацієнток зі збереженим ритмом менструацій вони залишалися регулярнимів 100% випадків. При нерегулярному ритмі у жінок в перименопаузі тлі терапії клімонорм відновлювалися щомісячні кровотеченіяв 88,4% випадків, в інших випадках відповідної реакції не було (пацієнтки в ранній постменопаузі).
Переваги трансвагінальної ехографії длявиявленія патології геніталій у пацієнток похилого віку очевидні, так як вона дозволяє впоратися з труднощами наповнення мочевогопузиря, пов`язаними зі слабкістю м`язів тазового дна і опущеніемстенок піхви, а також наявністю ожиріння, нерідко характернимдля жінок цієї вікової групи. Динамічне спостереження каждие6 місяці протягом 2 років за станом органів малого таза з допомогою ультрасонографії не виявило статистично значущих ізмененійструктури і розмірів яєчників на тлі Клімонорму в порівнянні сісходнимі даними. У перші 6 місяців лікування у частини жінок з отсутствіемсамостоятельних менструацій більше року спостерігалася тенденція дозбільшення (на 5,8%) довжини матки. У наступні місяці размериматкі залишалися незмінними. У практичній діяльності особоговніманія заслуговує проведення ЗГТ жінкам з міомою матки іклімактеріческім синдромом. ЗГТ даними пацієнткам може бути назначенапрі наявності міоматозних вузлів (не більше 3) міжм`язової і подбрюшіннойлокалізаціі, в стадії регресу, діаметр яких не перевищує 2,5 см, при нормальних розмірах матки. При виборі ЗГТ предпочтеніеследует віддати препарату, до складу якого входить гестаген норстероидов (зокрема клімонорм). На тлі гормонотерапії кожні 6 меснеобходім ультразвуковий контроль, так як в деяких випадках (проліферуюча міома) може спостерігатися, за нашими даними, на8,9% тенденція до збільшення розмірів міоматозних вузлів в перші месяцилеченія. При відсутності подальшої динаміки зростання ЗГТ може битьпродолжена.
Товщину і однорідність ендометрія вимірювали при УЗД (ендовагінальним датчиком) початково і в дні комбінірованнойфази прийому Клімонорму. Клімонорм призначали тільки при "лінійному"ендометрії або його товщині, що не перевищує 4-5 мм, що свідетельствуетоб відсутності патологічних змін в слизовій оболонці маткі.Для підтвердження цього жінкам амбулаторно проведено вакуумкюретажендометрія атравматіч-ної кюреткой Pipelle Cornier. З метою виясненіясостоянія ендометрія на тлі комбінованої фази 6-го циклу терапііКлімонормом проведено порівняльне вивчення товщини "маточногоеха" і результату гістологічного дослідження ендометрію.
Наявність в останніх 12 таблетках клімонормаі ест-Роген, і прогестагенного компонентів индуцировало цікліческіепревращенія в ендометрії і сприяло збільшенню його товщина середньому до 6,3 ± 0,7 мм. Морфологічна картина ендометрія, полученногов ці ж дні, вказувала на наявність естроген-гестагенних впливів, які проявлялися проліферативними (37%) або секреторними (51,8%) перетвореннями в ендометрії і рідко (3,7%) атрофією. Гіперплазія атипії слизової матки не виявлено ні в одному випадку. Такимобразом, потовщення ендометрія на тлі циклічного режиму ЗГТіндуціровано прийнятими препаратами, що містять естрогеннийі прогестагенних компоненти, і можна порівняти з ізмененіямів слизовій оболонці матки, що відбуваються у жінок фертільноговозраста (рис. 2).
Одним з відстрочених метаболічних порушень, що виникають приблизно у кожної третьої жінки у віддалені срокіпостменопаузи, є постменопау-зальний остеопороз - сістемноезаболеваніе, що характеризується зниженням кісткової маси, нарушеніеммікроархітектонікі, що призводить до підвищення ламкості кісток і предрасположенностік переломів. Частота переломів кісток у жінок 50-54 років і старшевозрастает в 4-7 разів в порівнянні з молодими. Серед жінок з переломамікостей остеопороз виявляється у 70%.
Постменопаузальний остеопороз називають "безмолвнойепідеміей", Так як втрата маси кістки відбувається поволі ідіагностіруется вже після переломів. З настанням менопаузипрі закономірний дефіциті статевих гормонів процес втрати костноймасси значно прискорюється, особливо в перші 5 років постменопаузи, і становить щорічно 3/6 втрати кортикальної і до 5% трабекулярноймасси (губчастий шар кістки). При постменопаузальному остеопорозепоражаются кістки з губчастої речовини (тіла хребців, дістальниеі про-ксімальние відділи трубчастих кісток, п`яткова кістка, шейкабедра).
Прямий ефект статевих гормонів (естрадіолу, прогестерону і тестостерону) на кістки здійснюється посредствомсвязиванія їх зі специфічними рецепторами на остеобластів (клітини-творці) і остеокластів (клітини-руйнівники). Тому в даний времяпрінято називати губчаста речовина кісток "третім органом-мішенню"для статевих гормонів. Серед так званого Золотого стандартаантірезорбтівной терапії ЗГТ по ефективності займає перше місце.
При вивченні стану мінеральної плотностікостной тканини (МЩКТ) за допомогою остеоденсітометріі на рівні лучевойкості серед спостерігається групи пацієнток у 45 жінок виявлено остеопороз (зниження МЩКТ на 4-6%). Нафоне 12 міс лікування клімонорм встановлено збільшення маси костнойткані в середньому на 2,6 ± 0,5% в порівнянні з вихідними даними.
Отримані дані свідчать про антірезорб-тівномеффекте Клімонорму. Цілком очевидно, що цей ефект обусловленособенностью входять до складу Клімонорму компонентів (естрадіолавалерата і ліво-норгестрела). Основний механізм дії естрадіолавалерата обумовлений схожістю метаболічного ефекту з ендогенниміестрогенамі і високою здатністю зв`язуватися з собственнимірецепторамі в кістковій тканині. Кістково-протективное дію естрогеновподкрепляется сумарним впливом прогестагену - левоноргест-рела, який надає в сукупності з прямим гестаген-ним ефектом дополнітельнийандрогенний ефект.
На підставі отриманих результатів можна сделатьследующіе висновки:
-Терапія клімонорм еффектівносніжает частоту і тяжкість клімактеричного синдрому у женщінв перименопаузе, що було доведено зниженням ІК.
- ЗГТ клімонорм не сприяє увеліченіюмасси тіла і підвищення артеріального тиску.
- ЗГТ клімонорм забезпечує регулярні стабільність менструального циклу у жінок в перименопаузі, що є реальною профілактикою розвитку гіперпластіческіхпроцессов в ендометрії і підтверджено даними ультразвуковогомоніторінга і гістологічним дослідженням ендометрія.
- Кпімонорм не має серйозних побічних еффектові не робить негативного впливу на біохімічні показателікрові.
- На тлі терапії клімонорм відзначається увеліченіеМПКТ на 2,6% за рік.