Гематологія-мієлодиспластичний синдром

URL

FONT face = Arial size = 2gt;

В кінці 30-х, початку 40-х років ХХ століття вніманіеісследователей привернула група захворювань виявляються анемією, рефрактернойк будь-якої терапії. Хворі з такою патологією не відповідали на леченіепрепаратамі заліза, вітамінами групи В і фолієву кислоту, що дало основаніеіспользовать для позначення даної хвороби терміна "рефрактерная анемія". Вотечественной літературі ці захворювання зазвичай розглядаючи під терміном"ахрестіческіе анемії".

Спостереження за хворими з рефрактернойанеміей дозволило виявити в ряді випадків феномен збільшення кількості бластнихклеток в кістковому мозку до 30%. Таких хворих стали відокремлювати в групу сназваніем "предлейкоз", "малопроцентний лейкоз" або "дрімає лейкоз ".Отгранічівая Їх тим самим від добре відомих захворювань кісткового мозку, що протікають з високим (більше або дорівнює 30%) бластозом кісткового мозку, - острихлейкозов.Удеяких хворих даної групи в подальшому розвивався гострий лейкоз (кількість бластів в кістковому мозку перевищувало 30%).

Подальші дослідження позволілівиявілі у хворих з резистентної до терапії анемією, як зі збільшенням колічествабластних клітин в кістковому мозку, так і без, ряд особливостей. Ці особенностікасалісь в першу чергу морфології кісткового мозку (порушення архітектонікіростков гемопоезу, зміни стромальной тканини, ознаки дисплазії кроветворнихклеток). Крім того, при виконанніцитогенетичного дослідження у таких хворих частовиявлялісь зміна каріотипу гемопоетичних клітин.

Цитогенетичними і ферментними методами була доказанаклональная (пухлинна) природа захворювання. Характерною особливістю клітин, що походять з пухлинного клону, при мієлодиспластичний синдром є іхморфологіческая і функціональна неповноцінність.

Подальші спостереження позволіліустановіть, що мієлодиспластичний синдром є неоднорідною групою. Убольних мієлодиспластичним синдромом відзначалися істотні відмінності втяжесті клінічних проявів, тривалості перебігу захворювання (срокахвижіваемості хворих), в частоті і швидкості виникнення злоякісної пухлини захворювання --трансформаціі в гострий лейкоз. Відмінності в перебіг захворювання вимагали і різної тактіківеденія хворих, тобто виникла необхідність виділення самостоятельнихнозологіческіх форм.

Для позначення цієї групи захворювань був прийнятий термін"мієлодиспластичний синдром" в рамках якого були описані пятьсамостоятельних нозологічних форм (захворювань).

Мієлодиспластичний синдром (МДС) - це група заболеванійкостного мозку, що носять клональний характер і виникають в результаті мутаціістволовой клітини крові. При цьому нащадки мутировавшей стовбурової клітини сохраняютспособность до диференціювання до зрілих клітин. Однак процес діфференціровкіносіт неефективний характер, в результаті чого зрілі клітини крові ізменениморфологіческі, зменшені в кількості і ослаблені в функції.

Сьогодні загальноприйнятою є класифікація МДС разработаннаяФранко-Америко-Британської дослідницькою групою (FAB) і опублікована в 1982 році. В основі класифікації лежать чотири ознаки:

-- кількість бластів в кістковому мозку;

-- кількість бластів в периферійній крові;

-- кількість атипових (кільцеподібних) сидеробластов в костноммозге;

-- кількість моноцитів в периферичної крові.

Такий набір ознак позволяетразделіть групу схожих захворювань на самостійні нозологічні форми(Таблиця 1), які відрізняються по частоті, тривалості перебігу, ймовірності виникнення злоякісної пухлини (трансформації в гострий лейкоз) і вимагають разлічнойтактікі лікування хворих. Частота виникнення різних захворювань, виделяемихв групі МДС, тривалість виживання хворих і ймовірність трансформації гострий лейкоз представлені в таблиці 2.

Таблиця 1. FAB-класифікація мієлодиспластичного синдрому (поBennett et al., 1982).

1.Рефрактерная анемія:

а) кількість бластів в кістковому мозку менее5%

б) кількість кільцевих сидеробластов в кістковому мозку менше 15%

в) кількість бластів в периферійній крові менше 1%

г) кількість моноцитів в периферичної крові менее1х10 ^ 9 / л

2.Рефрактерная анемія з кільцевими сидеробластами:

а) кількість бластів в кістковому мозку менше 5%

б) кількість кільцевих сидеробластов в кістковому мозку не менше 15%

в) кількість бластів в периферійній крові менше 1%

г) кількість моноцитів в периферичної крові менее1х10 ^ 9 / л

3.Рефрактерная анемія з надлишком бластів:

а) кількість бластів в кістковому мозку більше 5%, але менее20%

б) кількість кільцевих сидеробластов в кістковому мозку менше 15%

в) кількість бластів в периферійній крові менше 5%

г) кількість моноцитів в периферичної крові менее1х10 ^ 9 / л

4.Рефрактерная анемія з надлишком бластів на стадіітрансформаціі:

а) кількість бластів в кістковому мозку більше 20%, але менее30%

б) кількість кільцевих сидеробластов в кістковому мозку менше 15%

в) кількість бластів в периферійній крові менше 1%

г) кількість моноцитів в периферичної крові менее1х10 ^ 9 / л

5.Хронічні мієломоноцитарний лейкоз:

а) кількість бластів в кістковому мозку менше 20%

б) кількість кільцевих сидеробластов в кістковому мозгелюбое

в) кількість бластів в периферійній крові менше 5%

г) кількість моноцитів в периферичної крові не менее1х10 ^ 9 / л

Таблиця 2. Частота народження кожного з нозологіческіхваріантов МДС, тривалість виживання і ймовірність трансформації в острийлейкоз.

частота (%) виживаність (міс) ймовірність (%)

1.Рефрактерная анемія: 25 37 11

2.Рефрактерная анемія з кільцевими сидеробластами: 18 49 5

3.Рефрактерная анемія з надлишком бластів: 28 9 23

4.Рефрактерная анемія з надлишком бластів

на стадії трансформації: 12, 6 48

5.Хронічні мієломоноцитарний лейкоз: 17 2220

Епідеміологія. МДС - патологія старшої вікової групи. 80% випадків МДСпріходітся на осіб старше 60 років. В європейських країнах серед осіб 50 - 69 летрегістріруется 40 нових випадків МДС на 1 млн населення, а серед осіб 70 років істарше - 150 нових випадків на 1 млн населення.

Етіологія. Незважаючи намногочісленние дослідження, причини викликають розвиток МДС залишаються під многомнеяснимі. У групі етіологічних чинників розглядають фактори, способниевизивать мутації клітин і тим самим призводити до розвитку пухлини: віруси, іонізуюче випромінювання, хімічні агенти. На сьогоднішній день будь-яких етіологіческіхфакторов, специфічних для МДС не встановлено. У ряді випадків розвитку МДСпредшествует хіміотерапія солідних пухлин.

Патогенез. За відправну точку вразвітіі МДС є мутація стовбурової клітини крові. Нащадки мутіровавшейклеткі отримують біологічне перевагу перед нормальними гемопоетіческіміклеткамі, що дозволяє їм повністю колонізувати кістковий мозок, витесняянормальние гемопоетичні клітини. Особливістю мутації стовбурової клітини кровіпрі МДС є часткове збереження її нащадками здатності до дозрівання достиглих клітин крові. Однак, процес дозрівання носить неефективний характер, що призводить до зменшення кількості зрілих клітин в периферійній крові. Кромеколічественних змін в складі клітин периферичної крові має для картографзниження іхфункціональной активності.

Важливу роль у розвитку патологічного клонагемопоетіческіх клітин відіграє стромальних мікрооточення, проте конкретниемеханізми залучення стромальной тканини в патологічний процес при МДС ізучениеще недостатньо.

Неефективний характер гемопоезу (дисплазія кровотворення) має добре виражений морфологічний еквівалент --ізмененіе як морфологічних ознак гемопоетичних клітин, так і іхрасположенія всередині кістковомозковою порожнини (зміна архітектоніки). Третьюсоставляющую морфологічних ознак дисплазії кровотворення образуютізмененія стромальной тканини. Основні морфологічні ознаки дісплазіідісплазіі кровотворення представлені в таблиці 4 ітаблиці 5.

Таблиця 4. Морфологічні ознаки дисплазії кровотворення придослідженні аспирата кісткового мозку (по Bartl R, Frisch B і Baumgart R, 1992).

Еритроїдна лінія:

-- мегалобластоідность

-- багатоядерність

-- фрагментація ядер

-- межядерние містки

-- вакуолизация цитоплазми

-- PAS-позитивні нормобласти

-- кільцеві сидеробласти

Мегакаріоцітарном лінія:

-- мікромегакаріоціти

-- великі мегакаріоцити з одним або декількома мелкімікруглимі ядрами

-- митотические фігури

-- пикноз

-- гігантські тромбоцити

Гранулоцитарних лінія:

-- гранулоцитарних гіперплазія

-- збільшення бластних клітин

-- параміелоідние клітини

-- палички Ауера

-- гіпо- та гіпергранулярность

-- Пельгеровская аномалія

-- базофилия цитоплазми зрілих клітин

-- еозинофіли з кільцевими ядрами

Моноцитарна лінія:

-- моноцити з множинними витягнутими лопастяміцітоплазми

-- афзурофільние гранули в цитоплазмі

-- гемофагоцітоз

-- залізовмісні макрофаги

Нижче представлені кілька фотографій, іллюстрірующіхморфологіческіе ознаки дисплазії кровотворення.

Малюнок 1. Дисплазія еритроїдного паростка в кістковому мозку: мегалобластоідность, асинхронність ядер, тільця Жолі.

Малюнок 2. Дисплазія мегакариоцитарного паростка в кістковому мозку: мікромегакаріоціт.

Малюнок 3. Дисплазія гранулоцитарного паростка в кістковому мозку: значна редукція числа гранул.

Малюнок 4. Кістковий мозок больногорефрактерной сидеробластної анемією: кільцеві сидеробласти.

Таблиця 5. Гістологічні ознаки дисплазії кровотворення придослідженні биоптата кісткового мозку (по Bartl R, Frisch B і Baumgart R, 1992).

Клітинної кісткового мозку:

-- гіперклеточний (понад 50% випадків)

-- нормоклеточний (30-40% випадків)

-- гіпоклеточний (менше 20% випадків)

гістотопографії:

-- атипова локалізація незрілих попередників

-- атипова локалізація еритроцитарних попередників

-- атипова локалізація мегакариоцитов

-- інтраваскулярного розташування гемопоетичних клітин

Стромальні зміни:

-- екстравазація еритроцитів

-- розриви синусоидов

-- розширення синусоїдів зі склерозом стінок

-- інтростіціальний і парамегакаріоцітарний фіброз

-- лімфоїдні вузлики

-- плазмацітоз

-- лимфоцитоз

-- збільшення огрядних клітин

-- збільшення кісткового перетворення

У неопластичної клон могутпроісходіть вторинні мутації клітин. У ряді випадків це призводить до розвитку вкостном мозку клону гемопоетичних клітин, які втратили здатність до созреваніюв більшою мірою, ніж гемопоетичні клітини з попереднього клона.Морфологіческім еквівалентом цієї події є збільшення в кістковому мозгеколічества незрілих клітин - бластів. Якщо кількість бластів в цітологіческомпрепарате кісткового мозку перевищує 30%, то говорять про трансформацію в острийлейкоз. При цьому слід розуміти, що дана ситуація не означає развітіенового (другого) захворювання, а є закономірним продовженням теченіяданной нозологічної хоми мієлодиспластичного синдрому, що підкоряється законуопухолевой прогресії. Трансформація в гострий лейкоз при МДС еквівалентнаразвітію бластного кризу при хронічному мієлолейкозі.

Слід зробити відступ і пояснити, що в даній ситуації ми зустрічаємося з термінологічними труднощами, коториеочень характерні для гематології. Під терміном "гострий лейкоз" ховаються дванеідентічних поняття. Перше поняття - гострий лейкоз як самостійне, первинно виникає захворювання кісткового мозку для якого характерна полнаяутрата пухлинними клітинами здатності до дозрівання. Друге поняття - острийлейкоз як стадія розвитку мієлодиспластичного синдрому, коли опухолевиеклеткі спочатку зберігають здатність диференціюватися до зрілих клетоккрові і втрачають цю здатність тільки після повторних мутацій. Чтобиізбегать можливого непорозуміння запропоновано використовувати для позначення первойсітуаціі (самостійно виник гострий лейкоз) термін "de novo гострий лейкоз", А для позначення другої ситуації - термін "гострий лейкоз розвинувся (трансформувалися) з попереднього мієлодиспластичного синдрому".Развитие Гострого лейкозу не є обов`язковою стадією в перебігу МДС. Частотанаступленія цієї події різна у захворювань утворюють групу МДС і зависитот ступеня втрати пухлинними клітинами здатності дозрівати в дебютезаболеванія.

Таким чином, основним патогенетичним подією при МДСявляется виникнення в результаті мутації стовбурової клітини кровінеопластіческого клону з частково порушеною здатністю до созреванію.Опухолевий клон витісняє з кісткового мозку нормальні гемопоетичні клітини, ігемопоез в кістковому мозку здійснюється тільки нащадками мутований клітини. Урезультаті описаних процесів зрілі клітини крові мають опухолевойпроісхожденіе, зменшені в кількості і ослаблені в функції. З плином временив пухлинних клітинах можуть статися вторинні мутації, що призводить до полнойутрате цими клітинами здатності дозрівати - настає кінцева фаза развітіяМДС для позначення який використовують термін "гострий лейкоз розвинувся ізпредшествующего МДС".

Клінічна картина.Клінічна картина при різних формах МДСсхожа і багато в чому визначається показниками периферичної крові. Ізмененіяперіферіческой крові прямо залежать від ступеня порушення созреваніягемопоетіческіх клітин. Анемія постійний і обов`язковий ознака. Для неехарактерни гіперхромія (високий колірний показник) і макроцитоз. Уровеньсніженія гемоглобіну може варіювати від помірного до значного. Відступеня і швидкості наростання анемії буде залежати самопочуття хворого. Прімедленном зниженні гемоглобіну організм встигає адаптуватися до гіпоксії іколічество скарг у хворих може бути мінімальним. Якщо анемія развіваетсябистро, хворі скаржаться на загальну слабкість, стомлюваність, серцебиття, задишку. Може обважнювати перебіг ішемічної хвороби серця, з`являються ознаки серцевої недостатності.

Зниження кількості зрілих гранулоцитів (нейтропенія), а такжеіх функціональна неспроможність тягнуть за собою інфекційні ускладнення. У10% хворих розвиваються стоматити, гінгівіти, пневмонії, інфекція мочевиводящіхпутей, абсцеси різної локалізації, сепсис. У 20% хворих даної группиінфекціонние ускладнення стають причиною смерті. Найбільш многочіслениосложненія бактеріальної природи, збудниками яких є Escherichiacoli, Pseudomonas pyocyanea, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus іStreptococcus fecalis. Також досить часто важкі інфекційні осложненіявизиваются Pneumocystic carinii, Cryptococcus neoformous, Candida albicaus, Aspergillus fumigatus і цитомегаловірусом, що пов`язано з функціональнойнеполноценностью Т-лімфоцитів при МДС.

Клінічно значуща тромбоцитопенія (що призводить до развітіюгеморрагіческого діатезу з петехиально-плямистим типом кровоточивості) зустрічається у 15% хворих МДС. У половини з них кровотеча або кровоізліяніястановятся причиною смерті. У деяких випадках МДС, як правило у больнихрефрактерной анемією, може відзначатися тромбоцитоз. Проявленіягіперпластіческого синдрому у вигляді спленомегалії, гепатомегалії, лімфоаденопатія специфічного ураження шкіри (лейкеміди) мають місце в основному у больнихХММЛ.

Спленомегалія зустрічається у 17% таких хворих, гепатомегалія У13%, а лейкеміди у 10%.

Діагностика.Відправною точкойдіагностіческого пошуку є, як правило, скарги пов`язані зі сніженіемуровня гемоглобіну, підкріплені виявленням гіперхромною, макроцитарной анемііпрі дослідженні периферичної крові. Виявлення при первинному огляді, поряд санеміческімі скаргами, явищ геморагічного діатезу та / або гіперпластіческогосіндрома дозволяють сформувати уявлення про

патології системи крові ще до отримання результатовлабораторних досліджень. Наявність бі- або тріцітопеніі в периферичної кровіявляется абсолютним показанням для морфологічного дослідження кісткового мозга.Прі дослідженні аспірату кісткового мозку у хворих МДС в більшості случаевопределяется гіперплазія всіх паростків кровотворення і обов`язково виявляютсяпрізнакі дисплазії клітин (дивись "Мієлодиспластичний синдром. Частина 1") Максимально інформативність має гістологічне дослідження кісткового мозку, одержуваного методом трепанобиопсии. Гістологічне дослідження позволяетобнаружіть високо специфічну для МДС морфологічну картину.

Як допоміжний методадіагностікі може бути використано цитогенетическое дослідження каріотіпагемопоетіческіх клітин. Різні хромосомні поломки виявляються у 48% больнихМДС. Частота аномалій каріотипу варіює залежно від нозологіческоговаріанта МДС. Так у хворих РА хромосомні поломки виявляються в 30% випадків, а у хворих РАІБтранс в 60%. Виявлення хромосомних аномалійімеетвелике значення для визначення прогнозу перебігу захворювання.

Найбільш часто зустрічається зміною каріотипу у хворих РАявляется делеция (втрата) частини довгого плеча п`ятої хромосоми (5q-). Даннаяаномалія частіше виявляється у жінок (співвідношення чоловіків і жінок серед заболевшіхсоставляет 1: 5). Для хворих з такою хромосомної поломкою характерні ярковираженним морфологічні аномалії мегакаріоцитів (мікромегакаріоціти), тромбоцитоз периферичної крові і досить сприятливий перебіг заболеваніяс низькою частотою трансформації в гострий лейкоз.

Діагноз складається з морфологіческіподтвержденного уявлення про наявність у хворого міелодіспластіческогосіндрома і остаточно формулюється (нозологічна форма) на основанііколічественних критеріїв мієлограми і гемограми (FAB-класифікація):

РА - бласти кісткового мозку lt; 5%, кольцевиесідеробласти lt; 15%, бласти периферичної крові lt; 1%,моноцити периферичної крові lt; 1x10 ^ 9 /л-

РСА - бласти кісткового мозкуlt; 5%, кольцевиесідеробласти gt; 15%, бласти периферичної крові lt; 1%,моноцити периферичної крові lt; 1x10 ^ 9 /л-

РАІБ - бласти кісткового мозку5 -20%, кольцевиесідеробласти - будь-яку кількість, бласти периферичної крові lt; 5%, моноцітиперіферіческой крові lt; 1x10 ^ 9 /л;

РАІБТ - бласти кісткового мозга20-30%, кольцевиесідеробласти - будь-яку кількість, бласти периферичної крові gt; 5%, моноцітиперіферіческой крові lt; 1x10 ^ 9 /л;

ХММЛ - бласти кісткового мозкуlt; 20%,кільцеві сидеробласти - будь-яку кількість, бласти периферичної кровіlt; 1%, моноцітиперіферіческой крові gt; 1x10 ^ 9 /л;

Диференціальний діагноз. Направленіедіфференціально-діагностичного пошуку буде залежати від характеру ізмененійгемограмми. Виявлення гіперхромною, макроцитарной анемії як моносимптома або всочетаніі з нейтропенією і / або тромбоцитопенією робить необхідним проведеніедіфференціального діагнозу МДС з:

-- вітамін В12-дефіцитною анемією;

-- фолиеводефицитной анемією;

-- апластичну анемію;

-- пароксизмальної нічний гемоглобинурии;

-- гіпопластичним і алейкемічний варіант остроголейкоза;

-- метастазами раку в кістковий мозок.

При виявленні в аналізі периферичної крові бі- ілітріцітопеніі, бластів, промиелоцитов імиелоцитов, є абсолютнимпоказаніем для гістологічного дослідження кісткового мозку, що зводить питання одіфференціальном діагнозі до мінімуму.

Лікування. Для лікування хворих рефрактерній анемією (РА) використовується замісна-трансфузійна та симптоматична терапія.Завісімость від трансфузій еритроцитарної маси може коливатися в шірокіхпределах. При наявності глибокої тромбоцитопенії і / або важких проявленійгеморрагіческого діатезу показані трансфузии тромбоцитарної маси.

Тривала замісна терапія еритроцитарної масою современем призводить до надмірного накопичення заліза в організмі. У зв`язку з цим, хворим необхідно проводити моніторинг рівень сироваткового заліза. При увеліченііего змісту понад 30 мкмоль / л необхідно вводити десферал для профілактікігемосідероза внутрішніх органів.

Хіміотерапія хворим РА не проводиться. Прімененіеглюкокортікоідов, андрогенів, анаболічних препаратів іноді імеетположітельний ефект, але тривалість виживання хворих не зростає. Крімтого, доведено, що при лікуванні препаратами цих груп збільшується частотатрансформаціі в гострий лейкоз.

Рефрактерная анемія з кільцевими сидеробластами (РАС) являетсясамой доброякісної формою МДС. Залежність від гемотрансфузій у хворих РАСневисока. В іншій терапії вони, як правило, не потребують і тривало сохраняютвисокое якість життя.

Єдиним методом лікування хворих РАІБ і РАІБтранс, що дозволяє розраховувати на лікування є алогенна трансплантаціякостного мозку. При відсутності донора, хворим РАІБ і РАІБтранс показанахіміотерапія. Лікування цитостатиками починають у хворих з кількістю бластів вкостном мозку понад 10%. Застосування інтенсивної хіміотерапії дозволяє добітьсяреміссіі у 20-30% хворих, але, на жаль, тривалість ремісії не превишаетв середньому двох місяців і не впливає на загальну тривалість життя хворого. Вкачестве базисного препарату для хіміотерапії використовується цитозар. Пріменяетсятакже етопозид і рубомицин. Дози і схеми введення різні. Проведеніехіміотерапіі дозволяє зменшити залежність хворих від гемотрансфузій іпродліть тривалість життя.

Хворі ХММЛ в дебюті захворювання потребують тільки втрансфузіонной і симптоматичної терапії. При збільшенні кількості бластоввознікают показання до цитостатичної терапії. Базовим препаратом дляпроведення хіміотерапії у хворих ХММЛ є етопозид.

При розвитку гострого лейкозу у больнихлюбой формою МДС як правило проводиться поліхіміотерапія прийнята для данноговаріанта гострого лейкозу. Слід зазначити, що гострий лейкоз, який розвинувся ізпредшествующего МДС, погано піддається терапії. ремісію удаетсяполучітьрідко іона не тривала.

Прогноз. Тривалість виживання хворих РА і РАСсоставляет в середньому 3 - 4 роки. При адекватної трансфузійної терапії больниедостаточно тривалий період часу зберігають хорошу якість життя і могутбить працездатні. Прогноз у хворих ХММЛ дещо гірше, а у хворих РАІБ іРАІБтранс поганий. Тривалість виживання хворих при трансформації будь ізнозологіческіх форм МДС в гострий лейкоз обмежується 4 - 6 місяців.