Терапія-нові аспекти патогенезу серцевої недостатності: роль фактора некрозаопухолі

резюмеВажливе місце в сучасній нейроендокринної теорії развітіясердечной недостатності відводиться фактору некрозу пухлини (ФНПa) .Повишеніе Його рівня зареєстровано у всіх хворих з сердечнойнедостаточностью і корелює з тяжкістю захворювання. Сніженіеуровня ФНО-a в експерименті істотно улучшаетклініческую картину захворювання, що є теоретичною основоюдля розробки нового напряму в терапії серцевої недостатності.

New aspects in the pathogenesis of heart failure: Role oftumor necrosis factor
Nasonov E.L., Samsonov M.Yu.Summary
An important place in the current neuroendocrinetheory of development of heart failure is assigned to tumor necrosisfactor (TNF-a). Increased levels of TNF-ahave been reported in all patients with heart failure and correlatedto the severity of disease. Reducing the level of TNF-aconsiderably improved the clinical course of disease in experiments, which provided a theoretical basis for elaborating a new trendin therapy for heart failure.

Серцева недостатність (CН) - результат багатьох серцево-судинних захворювань як запальної, так і не запальної природи, серйозна причина порушення працездатності зменшення тривалості життя населення розвинених країн [1-2]. Тільки в США СН страждають понад 5 млн осіб, причому 1,5 млн мають високий (III-IV) функціональний клас СН по классіфікацііNYHA. Розвиток і прогресування СН пов`язані з разнообразниміпатофізіологіческімі механізмами, серед яких в останні годиособое увага приділяється вивченню ролі "прозапальних" цитокінів, в першу чергу фактору некрозу пухлини (ФНП) -a [3-10].
Таблиця 1. Роль ФНО-a в развітііпатологіі міокарда (по [10] у власній модифікації)

ФНО-a в нормі грає фундаментальнуюфізіологіческую роль в иммунорегуляции, але в деяких случаяхспособен надавати патологічне дію, беручи участь вразвітіі і прогресуванні запалення, мікросудинної гіперкоагуляції, гемодинамічних порушень та метаболічного виснаження (кахексія) при різних захворюваннях людини як інфекційної, так і неінфекційної природи [11]. За структурою ФНО-a- гомотрімер. Його біологічно активна розчинна форма образуетсяіз мембран-асоційованої, після розщеплення так званим ФНО-a-конвертує ферментом. ФНО-aпроявляє свою біологічну активність після зв`язування з спеціфіческімімембраннимі рецепторами з молекулярної масою 55 Kd (типу I іліCD120a) і 75 Kd (типу II або CD120b), які відносяться до трансмембраннимрецепторам типу I і експресуються на багатьох клітинах, включаякардіоміоціти і клітини судинного ендотелію [12]. ВзаімодействіеФНО-a з рецепторами призводить до активації факторів транскрипції (NF-kB, AP-1), які є регуляторами генів широкого спектрамедіаторов. До них відносяться прозапальні медіатори, такіекак інтерлейкін (ІЛ) -1, ІЛ-6, простагландини, фактор актіваціітромбоцітов, фактори росту (тромбоцитарний фактор росту, трансформірующійфактор зростання-b), А також гормони (адреналін) .Крім того, ФНО-aбере участь в регуляції апоптозу (регульована загибель) клітин, що експресують ФНО-рецептори (P). В цілому ФНО-a проявляє численні сістемниеі локальні ефекти, багато з яких можуть відігравати важливу рольв розвитку патології міокарда (табл. 1).

Таблиця 2. Рівень неоптерина, pФНОa і pІЛ-2 у хворих з СН різних функціональних класів (NYHA)

Таблиця 3. Зв`язок між концентраціейнеоптеріна, pФНО-P55 і pІЛ-2P і розвитком кахексії при СН

Експериментальні ісследованіяОбратімое кардіодепресивну дію, проявляющеесянарушеніем здатності міокарда, продемонстрірованоin vivo при введенні ФНО-a лабораторним тваринам [13-15] і in vitro на моделях ізолірованногосердца, папілярних м`язів і в культурі кардіоміоцитів [16-18] .ФНО-aмає здатність індукувати гіпертрофію міокарда [19] .У щурів, яким протягом 2 тижнів вводили низькі дози ФНО-a (Порівнянні з рівнем ФНП-a в сироватках хворих СН) развіваютсяпрогрессірующее ослаблення скоротливості міокарда і ремоделірованіесердечной м`язи, що виявляється в деградації фибриллярного колагену, гіпертрофії кардіоміоцитів, дилатації і зменшенні товщини левогожелудочка [20]. Цікаво, що якщо негативний інотропний еффектбил повністю звернемо, то ознаки ремоделювання міокарда сохранялісьпосле припинення інфузії ФНО-a і не усувалися при введенііспеціфіческого інгібітора ФНП. Вважають, що дія ФНО-a на ремоделирование міокардаможет бути пов`язано з активацією металопротеїназ, індуцірующіхразрушеніе фибриллярного генового матриксу [21] і індукціейекспрессіі рецепторів ангіотензину II типу I на серцевих фибробластах [22].
Особливо великий інтерес представляють дані тому, що патологічна дія ФНО-a може бути пов`язано з його локальної експресією в міокарде.Етот феномен був виявлений в гострій і хронічній стадіях експеріментальноговірусного міокардиту у мишей [23]. При вивченні трансгенних мишейбило встановлено, що виражена гіперекспресія ФНО-a в міокарді швидко призводить клетальному результату і супроводжується масивною інтерстіціальнойінфільтраціей і набряком міокарда, що нагадують ураження сердцапрі сепсисі. У мишей з помірною гіперекспресією ФНО-a розвивається патологія міокарда, подібна до ДКМП у людиниі характеризується гіпертрофією кардіоміоцитів, дилатацією шлуночків, інтерстиціальної інфільтрацією, фіброзом, апоптозом кардіоміоцитів, зниженням фракції викиду, зменшенням відповіді на b₁-адренергіческіестімули, гіперекспресією артеріального натрійуретичного фактора (АНФ) в тканини шлуночків і зменшенням виживання тварин [24-26] Примітно, що розвиток перерахованих патологічних нарушенійнаблюдалось на тлі мінімальної запальної інфільтрації сердечноймишци. Отже, запальний компонент не є обязательнимусловіем локальної гіперекспрессіі ФНО-a,приводить до дисфункції і ремоделированию міокарда. Ці данниемогут мати особливе значення для розшифровки патогенетичних механізмовразвітія і прогресування СН при дилатаційноюкардіоміопатії (ДКМП) у людини, при якій нерідко виявляється лише мінімальнаявоспалітельная інфільтрація.

Клінічні ісследованіяю 1990 р B.Levine і співавт. [27] впервиевиявілі збільшення сироваткового рівня ФНП-a у хворих з важкою СН і висказаліпредположеніе про участь цього цитокіну в розвитку синдрому кардіальнойкахексіі. В подальшому це було підтверджено іншими авторами [28-32]. За даними багатьох дослідників, збільшення сивороточногоуровня ФНО-aспостерігається при септичному і вірусному міокардиті [33], і повсякчас, пов`язаної як з ДКМП, так і з ішемічною хворобою серця, і в більшості випадків корелює з функціональним класом СН [32, 34-42]. Зниження концентрації ФНО-a на тлі лікування ассоцііруетсяс клінічним поліпшенням, а стійке збільшення його рівня - суменьшеніем тривалості життя пацієнтів [41]. Крім того, в сироватці крові хворих СН спостерігається збільшення рівня розчинних (p) ФНО-a-P типу I (55 Kd) і типу II (75Kd) [32, 35-41], що корелює з гіпернатріємією, зниженням фракціівиброса і серцевого індексу, збільшенням тиску в правому шлуночку, концентрацією АНФ і норадреналіну [35]. Більш того, кардіоміоцітибольних з сепсисом і СН (на відміну від кардіоміоцитів здоровихлюдей) мають здатність до експресії ФНО-a[43-49].
Додаткові підтвердження ролі ФНО-a в патогенезі СН були полученипрі вивченні неоптерина - низкомолекулярной гетероцікліческойстабільной молекули, що утворюється в моноцитах / макрофагах і деякихінших клітинах в процесі біотрансформації гуанозінтріфосфата.Основной індуктор синтезу неоптерина - інтерферон (ІФН) g, але ФНО-a істотно підсилює стимулированную ІФН-g продукціюнеоптеріна [50, 51]. Збільшення освіти неоптерина наблюдаетсяпрі багатьох захворюваннях людини, що супроводжуються актіваціейклеточного імунітету [50, 51], як правило, корелює з уровнемФНО-a або pФНО-P [52]. За нашими даними, у хворих ДКМП відзначається достовірна кореляція між уровнемнеоптеріна і ІФН-g [53]. Наші результати [54] і дані другіхавторов [42, 54] свідчать про збільшення концентрації неоптерінав сироватці крові хворих з СН, що корелює з функціональнимклассом СН і розвитком кахексії (табл. 2 і 3). Крім того, отмеченакорреляція між концентрацією неоптерину pФНО-a-P55 (rs = 0,41, p lt; 0,01). Ці результати однозначно свідетельствуюто важливому клінічному значенні визначення ФНО-a і неоптерину при СН.
Патогенетичні механізми, що лежать в основеФНО-a-індуціруемойпатологіі міокарда, вельми різноманітні. Один з них може битьсвязан з синергічної активністю ФНО-a та інших цитокінів (ІЛ-1b, ІЛ-6 І ІФН-g) щодо експрессіітак званої индуцируемой форми синтетази оксиду азоту (NOS<sub>2</sub>) В кардіоміоцитах і ендотеліальних клітинах мікросудин міокарда [46, 47, 55-62]. Оксид азоту і токсичний продукт, образующійсяв процесі взаємодії оксиду азоту і супероксидних аніонів, пероксинітрит, мають здатність істотно знижувати сократітельнуюспособность міокарда [62, 63]. ФНО-a-залежна експресія NOS<sub>2</sub>в ендотеліальних і гладком`язових клітинах судинної стінки, сочетающаясясо зниженням експресії "констітутатівной" форми оксиду азотаі активацією ортосімпатіческой і ренінангіотензинової систем, має істотне значення в розвитку іншого характерного проявленіяСН - зниження толерантності до фізичного навантаження. Останнє связиваютс ослабленням дилатації судин у відповідь на фізіологічні стимули, зниженням сили і витривалості і збільшенням катаболізму скелетноймускулатури [36, 64-67].
Як фундаментального механізму, ведущегок незворотного порушення скорочувальної здатності міокарда приснився, розглядається апоптоз кардіоміоцитів [68]. Встановлено, що індукція оксиду азоту у відповідь на ФНО-a асоціюється зі збільшенням апоптозу кардіоміоцитів улабораторних тварин [69-73]. Відомо, що ФНП-a передає сигнал, ініціірующійклеточний апоптоз, за допомогою зв`язування з відповідними ФНП-P (55 Kd і 75 Kd), а на кардіоміоцитах виявлена експресія рецепторовобоіх типів [48]. індукція ФНО-a-залежного апоптозу кардіоміоцитів асоціюється з увеліченіемконцентраціі сфінгізіна і відтворюється при стимуляції спеціфіческімантагоністом ФНО-pP типу I [69]. Крім того, апоптоз кардіоміоцітовпрі СН може бути пов`язаний зі збільшенням концентрації цітозольногокальція, утворенням вільних кисневих радикалів, прівходящіхк ішемії і гіпоксії міокарда [73]. Індукція апоптозу кардіоміоцітовпрі СН була підтверджена при вивченні міокарда у хворих, страдающіхДКМП, ішемічної кардіоміопатією [74-76], і у хворих з СН, связаннойс аритмогенной правошлуночкової дисплазією [77]. Несомненнийінтерес представляють дані про тісний зв`язок між ФНО-a і неоптерину щодо утворення оксиду азоту та развітіяклеточного апоптозу. ФНО-a посилює утворення метаболічного предшественніканеоптеріна - тетрагідробіоптеріна, який бере участь вобразованіі оксиду азоту [78, 79]. У свою чергу неоптерин стімуліруетекспрессію гена NOS<sub>2</sub>і синтез оксиду азоту в судинних клітинах гладеньких м`язів, посредствомактіваціі фактора транскрипції NF-kB [80], стимулює образованіеФНО-a моноцитами [81] і судинними гладком`язовими клітинами [82]. Крім того, неоптерин (як і ФНП) володіє способностьюіндуціровать клітинний апоптоз [83].
Всі дані, що стосуються участі ФНО-aв розвитку і прогресуванні СН, мають важливе практичне значеніедля розробки нових підходів до лікування цієї патології і уточненіямеханізмов дії вже застосовуваних фармакологічних препаратов.В даний час існує багато лікарських засобів, обладающіхспособностью пригнічувати синтез ФНП-ain vitro і in vivo. Препарати, що збільшують рівень внутріклеточногоцікліческого аденозинмонофосфата (пентоксифілін і веснарінон), запобігають транскрипцію ФНО-a,блокуючи внутрішньоклітинну акумуляцію іРНК цього цитокіну [84,85]. Талідомід підсилює деградації мРНК ФНПa, а глюкокортикоїди пригнічують біосинтез ФНО-a на трансляційному і транскріпціонномуровнях. Деякі з них (веснарінон і пентоксифілін) проходятапробацію у хворих з СН [86, 87]. Хоча в недавніх ісследованіяхбило показано, що веснарінон погіршує виживаність хворих ССН [88], дані, що стосуються пентоксифиллина, більш обнадежівающіе.Еффектівность пентоксифиллина (400 мг / добу) була вивчена в 6-месячномдвойном сліпому контрольованому дослідженні у 28 хворих з СН.В групі хворих, отримували пентоксифілін, відзначено достовірне увеліченіефракціі викиду (з 26,8% до 38,7%, p lt; 0,04) і зменшення клініческіхсімптомов СН. Чотири летальні випадки відзначено тільки в группепаціентов, які отримували плацебо [89].
Однак особливий інтерес представляє ізученіееффектівності нових біологічних препаратів, специфічно інгібірующіхактівность ФНО-a. Один з них, який представляє собою молекулу, состоящуюіз димера позаклітинної частини ФНО-75P (235 амінокислот) і одногоFc фрагмента IgG1 людини (232 амінокислоти), отримав названіеEnbrel (Etanercept). Препарат створений компанією "Immunex". Етотпрепарат зв`язується з біологічно активним ФНО-aі запобігає його взаємодію з мембранним ФНП-P. Enberlразрешен до клінічного застосування при деяких заболеваніяхчеловека, таких як ревматоїдний артрит у дорослих і дітей [90] За даними попереднього (I фаза) плацебо контрольованого дослідження, яке проводилося у хворих з СН з підвищеним рівнем ФНП-a в сироватці (gt; 3 пг / мл), після одноразової внутрівеннойінфузіі препарату відзначено зменшення вираженості симптомів сни зниження рівня ФНП-a на 85% [91]. В іншому подвійному сліпому контрольованому ісследованііізучалась ефективність 2 доз препарату (5 і 12 мг / м²) У 47 хворих з СН III і IV функціональних класів і фракцією вибросалевого шлуночка менше 35%. Встановлено, що введення Enbrel (2 рази на тиждень підшкірно) протягом 3 міс асоціювалося з четкойтенденціей до зменшення функціонального класу СН і улучшеніемкачества життя пацієнтів. При цьому доза 12 мг / м²була більш ефективна, ніж 5 мг / м²[92]. В даний час ефективність Enbrel у хворих з СН II-Vфункціональних класів, в тому числі і щодо виживання, планується оцінити в 2 широкомасштабних тривалих многоцентровихісследованіях в рамках II / III фаз клінічних випробувань: RENAISSANCE (Randomized Etanercept North American Strategy to Study Antagonistof Cytokine, h = 900) і RECOVER (Research into Enbrel: Cytokineantagonist in ventricular disfanction).
Можна не сумніватися, що подальші ісследованіяпатогенетіческого значення ФНО-a в розвитку СН мають первостепенноезначеніе для вдосконалення методів лікування цієї патології.

література:
1. Беленко Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеєв Ф.Т. Медікаментозниепуті поліпшення прогнозу у хворих на хронічну серцеву недостаточностью.М., "Інсайт", 1997, 77 стор.
2. Cohn J.N. The management of chronic heartfaulure. N Engl J Med 1996- 335: 490-8.
3. Lange L.G., Schreiner G.F. Immune mechanismsof cardiac disease. N Engl J Med 1994-320: 1129-35.
4. Mann D.J., Young J.B. Basic mechanisms incongestive heart failure. Recognizing the role of proinflammatorycytokines. Chest 1994- 105: 897-904.
5. Seta Y., Shan K., Bozkurt B. et al. Basicmechanisms in herart failure: the cytokine hypothesis. J CardiacFailure 1996- 2: 243-9.
6. Samsonov M.U., Nassonov E.L., Wachter H., Fuchs D. Heart disease and immune system activation. Eur J InternMed 1993- 4: 267-80.
7. Mann D.L. Stess activates cytokines and theheart. Cytokines and Growth factors. 1996- 7: 341-54.
8. Насонов Е.Л., Самсонов М.Ю., Беленко Ю.Н., Фукс Д. Імунопатологія застійної серцевої недостатності: рольцітокінов. Кардіологія, 1999 3: 66-73.
9. Feldman A.M., Combes A., Wagner D. et al.The role of tumor necrosis factor inthe pathophysiology of heart failure. Am Col Cardiol 2000- 35: 537-44.
10. Azzawi M., Hasleton P. Tumor necrosis factoralpha and cardiovascular system: its role in cardiac allograftanf heart disease. Cardiovasc Res 1999 850-9.
11. Zhang M., Tracey K.J. Tumor necrosis factor.In: Thompson A.W., er. The cytokine handbook, 3rd ed. New York.Academic press, 1998.: 515-48.
12. Bazzoni F., Beutler B. Tumor necrosis factorligand and receptor families. N Engl J Med 1996- 334: 1717-25.
13. Michie H.R., Manogue K.R., Spriggs D.R.et al. Detection of circulating tumor necrosis factor afer endotoxinadministration. N Engl J Med 1988- 318: 1481-6.
14. Murray D.R., Freeman G.L. Tumor necrosisfactor-a induces a biphasic effect on myocardial contractilityin conscious dogs. Circ Res 1996- 28: 964-71.
15. Pagani F.D., Baker L.S., Hsi C. et al. Leftventricular systolic and dyastolic disfunction after infusionof tumor necrosis factor-a in conscious dogs. J Clin Invest 1992-90: 389-98.
16. Goldhaber J.L., Kim K.H., Natterson P.D.et al. Effects of TNF-a on [Ca2 +] and contractility in isolated adults rabbit ventricular myocytes.Am J Physiol 1996- 271: H1449-H1455.
17. Gulick T., Chung M., Pieper S. et al. Interleukin1 and tumor necrosis factor inhibit cardiac myocyte b-adrenergic responsiveness. Proc. Natl. acad. Sci USA 1989- 86: 6753-7.
18. Yokoyama T., Vaca L., Rossen R.D. et al.Cellular basic for the negative inotropic effects of tumor necrosisfactor-a in the adult mammalian heart. J Clin Invest 1993- 922303-13.
19. Yokoyama T., Nakano M., Bednerczyk J.L.et al. Tumor necrosis factor-a provokes a hypertrophic growthresponse in adult cardiac myocytes. Circulation 1997 95: 1247-52.
20. Bozkurt B., Kribbs S.B., Clubb F.J. et al.Pathophysiologically relevant concentrations of tumor necrosisfactor-a promote progressive left ventricular dysfunction andremodeling in rats. Circulation 1998- 97: 1382-91.
21. Dollery C.M., McEwan J.D., Henney A.M. Matrixmetalloproteinase and cardiovascular disease. Circ Res 1995- 77: 863-8.
22. Gurantz D., Cowling R.T., Villareal F.J., Greenberg B.H. Tumor necrosis factor alpha upregulates angiotensinII type I receptors on cardiac fibroblasts. Circ Res 1999 85: 272-9.
23. Shio T., Matsumori A., Sasayama S. Persistentexpression of cytokine in the chronic stage of viral myocarditisin mice. Circulation 1996- 94: 2930-7.
24. Bryant D., Becker L., Richardson J. et al.Cardiac failure in transgenis mice with myocardial exppressionof tumor necrosis factor-a. Circulation 1998- 97: 1375-81.
25. Kubota T., McTiernan C.F., Frye C.S. etal. Cardiac-specific overexpression of tumor necrosis factor-acauses lethal myocarditis in transgenic mice. J Card Failure 1997-3: 1117-24.
26. Kubota T., McTiernan C.F., Frye C.S. etal. Dilated cardiomyopathy in transgenic mice with cardiac specificoverexpression of tumor necrosis factor -a. Circ Res 1997 81: 627-35.
27. Levine B., Kalman J., Mayer I. et al. elevatedcirculating level of tumor necrosis factor in severe chronic heartfailure. New Engl J Med 1090- 223: 236-41.
28. Ansari A. Syndrome of cardiac cachexia andthe cachectic heart: current prespective. Progr. Cardiovasc. Dis.1987- 30: 45-60.
29. Haber H.L., Leavy J.A., Kessler P.D. etal. The erythrocyte sedimentation rate in congestive heart failure.N Engl J Med 1991- 324: 353-8.
30. Pye M., Rae A.P., Cobbe S.M. Study of serumC-reactive protein concentration in cardiac failure. Br HeartJ 1990- 63: 228-30.
31. Anker S.D., Chua T.P., Ponikowski P. etal. Humoral changes catabolic / anabolic imbalance in chronic heartfailure and their importance for cardiac cachexia Circulation1997- 96: 526-34.
32. McMurray J., Abdulian I., Dargie H.J., ShapiroD. Increased concentrations of tumor necrosis factor in "cachectic"patients with severe chronoc heart failure. Br Heart J 1991- 66: 356-8.
33. Neumann D., Lane J., Allen G. et al. Viralmyocarditis leading to cardiomyopathy: do cytokine contributeto pathogenesis? Clin. Immunol. Immunopathol. 1993- 68: 181-90.
34. Blum A., Miller H. Role of cytokines inheart failure. Am Heart J 1998- 135: 181-6.
35. Ferrari R., Bachetti T., Confortini R. etal. Tumor necrosis factor-soluble receptos in patients with variousdegrees of congestive heart failure. Circulation 1995- 92: 1479-86.
36. Katz S.D., Rao R., Berman J.W. et al. pathophysiologicalycorrelates of increased serum tumor necrosis factor in patientswith congestive heart failure: relation to nitryc oxide-dependentvasodilatation in the forearm circulation. Circulation 1994- 90: 12-6.
37. Matsumori A., Yamada T., Suzuki H. et al.Increased circulating cytokines in patients with myocarditis andcardiomyopathy. Br Heart J 1994- 72: 561-6.
38. Matsumori A., Ono K., Nishio R. et al. Amiodaroneinhibits production of tumor necrosis factor-a by human mononuclearcells. A possible mechanism for its effect in heart failure. Circulation1997- 96: 1386-9.
39. Mohler E.R., Sorensen L.C., Ghall J.K. etal. Role of cytokines in the mechanism of action of amlodipine: the PRAISE heart failure trial. J Am Coll Cardiol 1997 30: 35-41.
40. Testa M., Yeh M., Lee P. et al. Circulatinglevels of cytokines and their endogenous modulators in patientswith mild to severe congestive failure due to coronary arterydisease or hypertension. J Am Coll Cardiol 1996- 28: 964-71.
41. Torre-Amione G., Kapadia S., Benedict C.et al. Proinflammatory cytokine levels in patients with depressedleft ventricular ejection fraction: a report from the StudiesOf Left Ventricular Dysfunction (SOLVD). J Am Coll Cardiol 1996-27: 1201-6.
42. Wiedermann C.J., Beimpold H., Herold M.et al. Increased levels of serum neopterin and decreased productionof neutrophil superoxide anions in chronic heart failure withelevated levels of tumor necrosis factor-a. J Am Coll Cardiol1993- 22: 1897-901.
43. Giroir B.P., Johnson J.B., Brown T. et al.The tissue distribution of tumor necrosis factor biosynthesisduring endotoxemia. J Clin Invest 1992 90: 693-8.
44. Kapadia S., Lee J.R., Torre-Amione G. etal. Tumor necrosis factor gene and protein expression in adultfeline myocardium after endotoxin administration. J Clin Invest1995- 96: 1042-52.
45. Doyama K., Fujiwara H., Fukumoto M. et al.Tumor necrosis factor is expressed in cardiac tissue of patientswith heart failure. Int J Cardiol 1996- 54: 217-25.
46. Habib F.M., Springall D.R., Davies G.J.et al. Tumor necrosis factor and inducible nitric oxide synthasein dilated cardiomyopathy. Lancet 1996- 93: 704-11.
47. Satoh M., Nakamura M., Tamura G. et al.Inducible nitric oxide synthase and tumor necrosis factor-a inmyocardium in human dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol1997- 29: 716-24.
48. Torre-Amione G., Kapadia S., Lee J. et al.Overexpression and functional significance of tumor necrosis factorreceptors in human myocardium. Circulation 1995- 92: 1487-93.
49. Torre-Amione G., Kapadia S., Lee J. et al.Tumor necrosis factor-a and tumor necrosis factor receptors inthe failing heart. Circulation 1996- 93: 704-11.
50. Fuchs D., Weiss G., Reibnegger G., WachterH. The role of neopterin as a monitor of cellular immune activationin transplantation, inflammatory, infectious, and malignant diseases.Crit Rev Clin Lab Sci 1992 29: 397-41.
51. Фунсо Д., Самсонов М.Ю., Рейбнігер Ж., НасоновЕ.Л., Вахтер Х. Клінічне значення неоптерину при заболеваніяхчеловека. Тер. арх. 1993- 5: 80-7.
52. Tilz P.G., Diez-Ruiz A., Baier-BitterlichG. et al. Soluble receptor for tumor necrosis factor and neopterinas cell-mediated immune activation. ACI International 1997- 9: 110-8.
53. Насонов Е.Л., Александрова Д.З., СамсоновМ.Ю. та ін. Порушення гуморального імунітету при ділатаціоннойкардіоміопатіі. Тер. арх. 1988- 7: 25-30.
54. Samsonov M., Lopatin J., Tilz G.P., Artner-Dworzak E., Nassonov E.L. et al.The activated immune system and the renin-angiotensin-aldosteronesystem in congestive heart failure. J Intern Med 1998- 243: 93-8.
55. Kalman J., Levine B., Mayer L. et al. Prognosticimportance of circulating neopterin in geart failure: evidencefor monocyte activation in patients with cardiac cachexia. Circulation1990- 82 (Suppl. III): III-315 (abst.).
56. Balligand J-L., Ungureanu-Longrois D., SimmonsW.W. et al. Cytokine-inducible nitric oxide cynthase (iNOS) expressionin cardiac myocytes: characteridation and regulation of iNOS expressionand detection of iNOS activity in single cardiac myocytes in vitro.J Biol Chem 1994- 269: 27580-8.
57. Balligand J-L., Ungureanu-Longrois D., SimmonsW.W. et al. Induction of NO synthase in rat cardiac microvascularendothelial cells by IL-1b and IFN-g. am J Physiol 1995- 268: H1293-H1303.
58. DeBelder A.I., Radomsku M.W., Why H.J.F.et al. Nitric oxide synthase activities in human nyocardium. Lancet1993- 341: 84-5.
59. Haywood G.A., Tsao P.S., von der Leyen H.E.et al. Expression of inducible nitric oxide synthase in humanheart failure. Circulation 1996- 93: 1087-94.
60. Kelly R.A., Smith T.W. Nitric oxide andnrtrovasodilatators: similaritie, differences, and interactionsAm J Cardil 1996- 77: 2C-7C.
61. Schulz R., Panas D., Catena R. et al. Therole of nitric oxide in cardiac depression induced by interleukin-1band tumor necrosis factor-a. Br J Pharmacol 1995- 114: 27-34.
62. Ungureanu-Longrois D., Balligand J-L., OkadaI. et al. Induction of nitric oxide synrgase activity by cytokinesin ventricular myocytes is necessary but not sufficient to decreasemyocyte contractile responsiveness to beta-adrenergic agonist.Circ Res 1995- 77: 494.
63. Kelly R.A., Balligand J-L., Smith T.W. Nitricoxide and cardiac function. Circ Res 1996- 79: 363-78.
64. Flesch M., Kilter H., Cremers B. et al.Effects of endotoxin on human myocardial contractility involvmentof nitric oxide and peroxynitrite. J Am Coll Cardiol 1999- 33: 1062-70.
65. Zelis R., Flaim S.R. Alterations in vasomotortone in congestive heart failure. Proh. Cardiovasc Dis 1982- 24: 437-59.
66. Mancini d.M., Wlater G., Reichek N. et al.Contribution of skeletal muscle atrophy to exercise intoleranceand altered muscle metabolism in heart failure. Circulation 1992-85: 1364-73.
67. Vanderheydey M., Kersschot E., Paulus W.J.Pro-inflammatory cytokines and endothelium-dependent vasodilatationin the foream. Eur Heart J 1998- 747-52.
68. Flores E.A., Bistrain B.D., Romposelli J.J.et al. Infusion of tumor necrosis factor / cachectin produces musclecatabolism in the rat: asynergistic effect with interleukin-1.J Clin Invest 1989- 83: 1614-622.
69. MacLellan W.R., Schneider M.D. Death bydesign. Programmed cell death in cardiovaccular biology and disease.Circ Res 1997 81: 137-44.
70. Krown K.A., Page M.T., Nguyen C. et al.Tumor necrosis factor a-induced apoptosis in cardiac myocytes: involvment of the sphingolipid signaling cascade in cardiac celldeath. J Clin Invest 1996 98: 2854-65.
71. Pinsky D.J., Cai b., Yang X. et al. Thelethal effects of cytokine-induced nitric oxide on cardiac myocytesare blocked by nitric oxide synthase antahonism or transforminggrowth factor. J Clin Invest 1995 95: 677-85.
72. Pinsky D.J., Yang Y., Aji W. et al. Nitricoxide induces apoptosis of adult cardiac myocytes. Circulation1995- 92 (Suppl. 1): 1-562 (abst.).
73. Sharov V.G., Sabbah H.N., Shimoyama H. etal. Evidence of cardiomyocyte apoptosis in myocardium in dogswith chronic heart failure. Am J Pathol 1996- 148: 1506-12.
74. Tanaka M., Ito H., Adachi S. et al. Hypoxiainduces apoptosis with enhanced expression of Fas antigen messengerRNA in cultured neonatal rat cardiomyocytes. Circ Res 1994- 75: 426-33.
75. Narula J., Halder N., Virmani R. et al.Apoptosis in myocytes in end- stage heart failure. N Engl J Med1996- 335: тисяча сто вісімдесят два -9.
76. Olivetti G., Abbi R., Quaini F. et al. apoptosisin the failing human heart. N Engl J Med 1887 1131-41.
77. Yao M., Kseogh A., Spratt P. et al. ElevatedDNase I levels in human idiopathic dilated cardiomyopathy: anindicator of apoprosis. J Mol Cell Cardiol 1996- 28: 95-101.
78. Mallat A., Tedgui A., Fontaliran F. et al.Evidence of apoptosis in arrythmogenic right ventricular dysplasia.N Engl J Med 1996 335: 1190-6.
79. Oddis C.V., Finkel M.S. NF-kB and GTP cyclohydrolaseregulate cytokine-induced nitric oxide production by cardiac myocytes.Am J Physiol 1996- 271: 23928-37.
80. Simmons W.W., Ungureanu-Longrois D., SmithG.K. et al. Glucocorticoids regulate inducible nitric oxide synthase (NOS2) by inhibiting tetrahydrobiopterin synthesis and L-argininetransport. J Biol Chem 1996- 271: 23928-37.
81. Hoffman G., Schobersberg W., Frede S. etal. Neopterin activates transcriprion factor nuclear factor-kBin vascular smoth muscular cells. FEBS lett 1987- 15: 181-4.
82. Barak M., Gruener N. Neopterin augmentationof tumor necrosis factor production. Immunol Lett 1991- 30101-6.
83. Hoffman G., Frede S., Kenn S. et al. Neopterin-inducedtumor necrosis factor-a synthesis in vascular smooth muscle cellsim vitro. Int. arch Allerhy Immunol 1998- 116: 240-5.
84. Schobersberg W., Hoffman G., Hobisch-HagenP. et al. Neopterin and 7? 8-dihydroneopterin induce apoptosisin the rat alveolar epithelial cell line. FEBS Lett 1996- 397: 263-8.
85. Torre-Amione G., Stetson S.S., Farmer J.A.Clinical implications of tumor necrosis factor a antagonist inpatients with congestive heart failure. Ann Rheum Dis 1999 58 (Suppl. 1): 1103-6.
86. Bergman M.R., Holycross B.J. Pharmacologicalmodulation of myocardial tumor necrosis factor a production phosphodiesterasainhibitore. Pharmacol Exp ther 1996- 247-54.
87. Feldman A.M., Brostow M.R., Parmley W.W.et al. Effects of vesnarinone on morbidity and mortality in patientswith heart failure. New Engl J Med 1993- 329 149-55.
88. Matsumori A., Shio T., Yamada T. et al.Vesnaronone, a new inotropic agent, inhibits cytokine productionby stimulated human blood from patients with heart failure. Circulation1994- 89: 955-8.
89. Feldman A., Young J., Bourge R. et al. Mechanismof increased mortality from vesmarinone in the severe heart failure.J Am Coll Cardiol 1997 29 (Suppl. A): 64A.
90. Silva K., Skudicky D., Candy G. et al. Randomizedinvestigation of effects of pentoxyfylline on left; ventricularperformance in idiopathic dilated cardiomyopathy. Lancet 1998-351: 1091-3.
91. Jarvis B., Faulds D. Etanercept. A reviewof its ure in rheumatoid arthritis. Drug, 1999 57: 945-66.
92. Deswal A., Seta Y., Blosch C.M. et al. Aphase I trial of tumor necrosis factor receptor (p75) fusion protein (TNPR: Fc) in patients with advanced heart failure. Circulation1997- 96 (Suppl. I): I-323 (abst).
93. Bozkurt B., Torre-Amione G., Soram O.Z.et al. Results of a multidose phase I trial with tumor necrosisfactor receptor (p75) fusion orotein (Etanetcept) in patientswith heart failure. J Am Coll Cardiol 1999- 184: 5A.