Терапія-систолическая і діастолічна функції лівого шлуночка у хворих тяжелойпостінфарктной серцевою недостатністю: зв`язок з генотипом гена апф

Клінічна картінахроніческой серцевої недостатності (ХСН) залежить не толькоот характеру ураження серця, стадії захворювання, але і від структурно-функціональногосостоянія лівого шлуночка (ЛШ). Тому не представляється возможнимізученіе ХСН без оцінки структурно-функціонального стану серця.
Таблиця 1. Морфо-функціональні показники у хворих (n = 207) III - IV ФК ХСН

Таблиця 2. Показники центральнойгемодінамікі у хворих III - IV ФК ХСН з різним генотипом генаАПФ

Ні у кого не вознікаетсомненій в значенні систолічної функції для оцінки прогнозабольних ХСН, переконливо доведена роль фракції викиду (ФВ) идругих показників скоротливості ЛШ в прогнозі смертності і вижіваемостібольних ХСН як при моно-, так і при багатофакторному аналізі [1,2].
Однак дані ряду досліджень вказують наналічіе інших факторів в роботі декомпенсованого серця, необ`яснімихс позиції пріоритетності однієї тільки систолічною дісфункціі.Прімерно у 1/3 хворих клінічно очевидною серцевої недостаточностьюразвітіе декомпенсації не пов`язане з явним порушенням сократітельнойспособності міокарда. Відкриття цього феномена змусило ісследователейпо-новому поглянути на деякі дані, що стосуються сістоліческойфункціі ЛШ і не мали раніше переконливого пояснення. Ще вкінці 70-х років J. Franciosa і співавт. [3] вказували на те, чторяд гемодинамічних параметрів, таких як серцевий викид, давленіезаполненія ЛШ і, найголовніше, індекси скоротливості погано корреліруютсо здатністю хворих ХСН виконувати фізичне навантаження. Серьезноесомненіе в пріоритетності систолічної дисфункції в регуляціісердечной діяльності викликали результати нечисленних, носерьезних досліджень по виживаності, де низька фракція вибросане виявилася інформативним предиктором смертності хворих ХСН [4, 5].
Аналізуючи результати досліджень, важко уявити, що поява і розвиток серцевої недостатності, особливо убольних первинним міокардіальних ураженням, може бути обусловленоізоліро-ванним порушенням тільки систолічною або тільки діастоліческойфункціі міокарда. У той же час значна кількість протіворечівихданних не дозволяє повністю визначити справжнє місце і значення-шень систолічною і особливо діастолічної функції сердцав ряду інших факторів патогенезу ХСН, таких як стан періферіческойгемодінамікі, активність нейрогуморальних систем, а також оценітьсамостоятельное вплив систолічної та діастолічної дісфункцііна клінічні прояви, перебіг захворювання і його прогноз.
У літературі в останні роки з`явилися сообщеніяо взаємозв`язку структурно-функціонального стану ЛШ з генотіпомгена АПФ [6, 7]. В основному ці роботи стосувалися хворих з ділатаціоннойкардіоміопатіей. У зв`язку з цим представляється актуальною оценкавзаімосвязі структурно-функціонального стану ЛШ з генотіпомгена АПФ у хворих, які перенесли інфаркт міокарда.

матеріали та методи

Обследовано263 пацієнта обох статей з III - IV функціональним класом (ФК) ХСН, які перенесли інфаркт міокарда із зубцем Q, з них 198 мужчини 65 жінок, середній вік 61,4 + 3,1 років. Однак 56 (21,3%) хворих з дослідження були виключені через погану візуалізацііструктур серця. Таким чином, оцінка структурно-функціональногосостоянія ЛШ і його динаміки на тлі терапії була проведена у 207 (78,7%) хворих.
Ехокардіографічне обстеження проводілосьна тлі терапії сечогінну і серцевимиглікозидами, до назначеніяінгібіторов АПФ. Діастолічну і систолічну функцію ЛШ ізучаліс допомогою ехокардіографії на апараті "Toshiba SSH-160A" (Японія) за стандартною методикою, оцінювалися: кінцево-систолічний об`єм (КСО), кінцево-діастолічний об`єм (КДО), ударний об`єм (УО), серцевий індекс (СІ), ФВ, ступінь укорочення переднезаднего размерав систолу (%DS), загальний периферичний судинний опір (ЗПСО), толщінузадней стінки ЛШ (ПЗС), товщину міжшлуночкової перегородки (ТМЖП), індекс маси міокарда ЛШ (ІММЛШ), максимальну швидкість потокать період раннього наповнення (Ve), максимальну швидкість потокать період пізнього наповнення ( Va), співвідношення максимальних скоростейпотока в період раннього і пізнього наповнення ЛШ (Ve / Va).
Для дослідження гена АПФ використовували термостабільнуюДНК-полімерази Taq, яка була отримана від НПО "Біотех" (Москва) .Виделеніе геномної ДНК з венозної крові людини осуществляліметодом фенолхлороформной екстракції з використанням хелатногополімера Chelex-100 (Bio-Rad, США). полімеразну цепнуюреакцію (ПЛР) проводили на ампліфікаторі РНС-2 (Teche, Великобританія) або PolyChain II (Polygen, Німеччина) в 50 мкл реакційної смесіследующего складу: 67 мМ - Тріс-НСІ, рН 8,8, 16,6 мМ - сульфатаммонія, 0 , 01% твін-20, 3,0 мМ - хлорид магнію, соответственно0,2 мМ кожного dNTP, по 66 нг праймерів АСЕ (5-CTGGAGACCACT CCCATCCTTTCT-3 `) і АПФ II (5-GATGTG-GCCATCACATTGGTCAGAT-3), 2 , 5 Од полімерази Taq, 50-100 геномної ДНК або 20 мкл Chelex-100 ДНК-екстракту. 30 цікловПЦР проводили за наступною програмою: 94 ⁰З / 1 хв, 55 ⁰З / 1 хв, 72⁰З / 1 хв, в тому числі перша денатурація - 3 хв, последнійсінтез ланцюга - 7 хв. Продукти ПЛР аналізували за допомогою електрофорезав 2% агарному гелі. В результаті ам-пліфікаціі відбувалося образованіедвух продуктів: довжиною 190 п.н. (Аллель D з делецией), 480 пар основ (аллель I, що містить вставку) [8, 9, 10].

Результатиі їх обговорення

При аналізі полученнихданних виявлено, що у 35 (16,9%) хворих ФВ була нормальною ілінезначітельно зниженою (ФВ? 45%). Це свідчить про те, що у 16,9% хворих III - IV ФК ХСН розвиток серцевої недостаточностіне було пов`язано з падінням скорочувальної здатності ЛШ. У зв`язкуз чим в залежності від величини ФВ були проаналізовані остальниепоказателі контрактильной функції ЛШ.
Показники систолічної та діастолічної функціілевого шлуночка у хворих в залежності від величини ФВ уявлення табл. 1.
Аналіз клінічних даних в обох групах больнихпоказал, що в групі зі збереженою систолічною функцією у всехбольних мав місце III ФК ХСН на відміну від іншої групи, гдеу 84 (51,2%) з 172 хворих був IV ФК. У всіх хворих з нормальнойФВ в анамнезі була гіпертонічна хвороба. Достовірного отлічіяпо віком не було. Звертає на себе увагу, що у больнихс збереженою систолічною функцією тривалість ХСН була достоверноменьше, ніж у хворих з систолічною дисфункцією: 2,1 + 0,2 лети 4,2 + 0,4 років (plt 0,001). При проведенні кореляційного аналізабило виявлено, що є тісний негативний зв`язок між длітельностьюзаболеванія і ФВ (r = -0,78, plt; 0,01). Таким чином, вираженностьнарушенія систолічної функції ЛШ залежить не тільки від причини, але і в значній мірі визначається тривалістю сіндрома.Полученние результати збігаються з даними інших авторів, коториепоказалі, що порушення систолічної функції залежить не толькоот поширеності ураження міокарда, а й тривалості захворювання [11, 12].
При аналізі отриманих даних виявлено, чтоу хворих з нормальною ФВ обсяги ЛШ в систолу і діастолу були достовірно менше, ніж у хворих з сістоліческойдісфункціей. Звертають на себе увагу достовірні відмінності в розмірах стінок ЛШ, у хворих з нормальною ФВ ТЗС і ТМЖП билібольше на 13,1 і 12,4% відповідно, ніж у хворих з сніженнойФВ, при цьому ІММЛШ був більше на 23,7% (plt; 0 , 05) у больнихс систолічною дисфункцією. Таким чином, велика маса ЛШ убольних з систолічною дисфункцією в нашому спостереженні обусловленабольшім КДО, а не більшою товщиною стінок шлуночка.
Особливого розгляду заслуговують установленниедостоверние відмінності в діастолічної функції в обох группах.Как видно з табл. 1, у хворих з нормальною ФВ максимальна скоростьпотока в період раннього наповнення (Ve) була менше на 9,2% (pgt; 0,05), ніж у хворих зі зниженою ФВ. У той же час наголошувалося увеліченіескорості предсердного піку А (Vа) на 19,8% (plt; 0,05), що свідетельствуетоб збільшенні внеску передсердя в наповнення ЛШ. Збільшення роліперіода раннього наповнення і компенсаторне збільшення вкладасістоли передсердь у наповнення шлуночка у хворих з нормальнойФВ знайшло відображення в розрахунковому показнику, величина Ve / Va у цієїгрупи хворих була на 36,4% (plt 0,001) менше, ніж у больнихс зниженою ФВ. Для хворих зі зниженою ФВ було характерно ускореніевремені досягнення максимальної швидкості потоку в період раннегонаполненія (Tmax) на 12,8% (plt; 0,05).
У літературі в останні роки з`явилися сообщеніяо взаємозв`язку структурно-функціонального стану ЛШ з генотіпомгена АПФ [13, 14]. В основному ці роботи стосувалися хворих з ділатаціоннойміокардіопатіей. У зв`язку з цим представляє великий інтерес оценкавзаімосвязі структурно-функціонального стану ЛШ з генотіпомгена АПФ у хворих з перенесеним інфарктом міокарда. Ісследованіегенотіпа гена АПФ було проведено у 52 хворих III - IV ФК ХСН.Больние включалися в дослідження методом випадкової вибірки.
При аналізі отриманих даних було виявлено, що у 11 (21,1%) хворих був II генотип, у 20 (38,5%) - ID генотипом у 21 (40,4%) - DD генотип гена АПФ.При аналізі показників центральної гемодинаміки виявлено, чтоу хворих з генотипом II і ID гена АПФ будь-яких достовернихразлічій не було. У зв`язку з цим хворі були розділені на двегруппи: в 1-ї групи увійшли хворі з генотипами II і ID гена АПФ, в 2-у - хворі з генотипом DD. Дані за показниками центральнойгемодінамікі в залежності від генотипу гена АПФ представлені втабл. 2.
При порівнянні отриманих даних виявлено, чтоу хворих 1-ї групи були достовірні відмінності по сравнениюс хворими 2-ї групи по ряду показників. У хворих 1-ї группизначенія КДО і КСО були достовірно менше, ніж у 2-й групі, на 45,7 та 81,6% відповідно. За рахунок такої великої різниці кінцевих обсягах ЛШ, а не за рахунок товщини стінок, були відмінності ІММЛШ (31,2%).
У хворих 1-ї групи показники сістоліческойфункціі були вище, ніж у хворих 2-ї групи, так ФВ і%DSотлічалісь на 35,3 і 35,7% відповідно. Не було виявлено будь-лібодостоверних відмінностей при порівнянні показників насосної функцііЛЖ, хоча була тенденція до зменшення УО на 7,6% у 2-й групі.
При аналізі діастолічної функції ЛШ виявлено, що у хворих 1-ї групи Ve був на 7,8% (pgt; 0,05) більше, чемв 2-й групі, а швидкість передсердного піку Vа на 7,5% (pgt; 0 , 05) більше в 1-й групі. При цьому величина Ve / Va у 2-ї групи больнихбила на 16,7% (plt; 0,01) більше, ніж у хворих 1-ї групи, ау хворих 2-ї групи було відзначено подовження Tmax на 3,3% ( pgt; 0,05) в порівнянні з 1-ю групою.
Таким чином, у хворих з DD генотипом генаАПФ показники сократітельнойфункціі ЛШ були значно гірше, ніж у хворих II і ID генотіпомгена АПФ в основному за рахунок систолічної функції ЛШ. У обеіхгруппах хворих спектр ТМДП був характерний для "рестриктивно" типу недостатності кровообігу.
Оцінка взаімосвязіструктурно-функціонального стану ЛШ з генотипом гена АПФ проводіліметодом лінійного кореляційного аналізу з обчисленням коеффіціентакорреляціі r.
Найбільш тісний і достовірний зв`язок була виявленамежду кінцевим діастолічним розміром ЛШ і DD генотипом генаАПФ (r = 0,79, plt; 0,05). Досить тісний, але не достовернаясвязь була встановлена між кінцевим систолічним розміром ЛШ, величиною Ve / Va і DD генотипом гена АПФ (r = 0,67, pgt; 0,05-r = 0,71, pgt; 0,05 відповідно). Слабка негативна корреляціоннаязавісімость (r = -0,27, pgt; 0,05) спостерігалася між ФВ і DD генотіпомгена АПФ. Чи не встановлено достовірної зв`язку з DD генотипом генаАПФ інших досліджуваних параметрів центральної гемодинаміки ЛШ (ЧСС, УО, СІ, ОПСС, Tmax, ET) і егоструктурних параметрів (ПЗС, ТМЖП).
Таким чином, проведене нами ісследованіепо вивчення структурно-функціонального стану ЛШ у больнихIII - IV ФК ХСН з постінфарктний кардіосклероз показало, чтовираженность порушення систолічної функції ЛШ залежить не толькоот причини, але і в значній мірі від тривалості ХСН. У83,1% спостережуваних хворих є "рестриктивний" тип ХСН, которийхарактерізуется Ve / Vagt; 2,0 та у 16,9% хворих "проміжний" або "псевдонормального". Показано також, що у хворих з DD генотіпомгена АПФ показники скорочувальної функції ЛШ були значітельнохуже, ніж у хворих II і ID генотипом гена АПФ в основному за счетсістоліческой функції ЛШ.

література:
1. Meyer K., Samek L., Sierra-Chavez R.E. etal. Relationship between exercise tolerance, hemodynamics at rest and during exerciseand ejection fraction, and their prognostic relevance in asymptomaticpostinfarction patients. Cardiology 1994- 84: 33-41.
2. Madsen B.K, Videbek R., Stokholm H. et al.Prognostic value of echocardiography in 190 patients with chronicheart failure. Cardiology 1996- 87: 250-256.
3. Franciosa J.A., Park M., Levine T.B. Lackcorrelation between exercise capacity and indexes of resting leftventricular performance in heart failure. Am J Cardiol 1981- 47: 33-9.
4. Griffin B.P., Prediman K.S., Ferguson J.et al. Incremental prognosis value of exercise hemodynamic variablesin chronic congestive heart failure secondary to coronary arterydisease or to dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol 1991- 67: 848-53.
5. Wilson J.R., Schwartz J.S., Sutton S.J. etal. Prognosis in severe heart failure. Relation to hemodynamicmeasurements and ventricular ectopic activity. Am J Cardiol 1983-2: 403-10.
6. Bell D.M., Rutledge D.R., Pepine C.J. Associationof the Insertion / Deletion Polymorphism of the Angiotensin ConvertingEnzyme Gene and Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor Coughin Patients with Congestive Heart Failure./ Abstract. XIXth Congressof the European of Cardiol. Stockholm. 1997 976.
7. Cambien F., Poirier O., Lecerf L. et al.Deletion polymorphism in the gene for angiotensin-converting enzymeis a potent risk factor for myocardial infarction. Nature 1992-359: 641-4.
8. Демуров Л.М., Чистяков Д.А., Чугунова Л.А., Шахмалова М.Ш., Шестакова М.В., Анохін Є.Е., Кондратьєв Я.Ю., Носиков В.В. Дослідження поліморфізму типу вставка / делеция генаАПФ в нормі і серед хворих на цукровий діабет з судинними ускладненнями .// Молекуляр.біологія. 1997 31: 59-62.
9. Rigat B., Hubert C., Alhenc-Gelas F. et al.An insertion / deletion polymorphism in the angiotensin-1-convertingenzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels.J Clin Invest 1990 86: 1343- 6.
10. Rigat B., Hubert C., Corvol P., SoubrierP. PCR detection of the insertion / deletion polymorphism of thehuman angiotensin converting enzyme gene (DCP1) (dipeptidyl-carboxypeptidase 1). Nucl Acid Res 1992 20: 1 433.
11. Johannessen K., Cergueira M., Statton J.Influence of myocardial infarction size on radionuclide and dopplerechocardiographic measurements of diastolic function. Am J Cardiol1990- 65: 692-7.
12. Thomas J.D., Weyman A.E. Echocardiographicdoppler evaluation of left ventricular diastolic function. Circulation1991- 84: 977-90.
13. Rulfz J., Blanche H., Cohen N. et al. Insertion / deletionpolymorphism of the angiotensin converting enzyme gene is stronglyassociated with coronary heart disease in non-insulin dependentdiabetes mellitus. Proc Natl Acad Sci USA 1994- 91: 3662-6.
14. Shelling P., Fisher H., Ganten D. Angiotensinand cell growth: a link to cardiovascular hypertrophy. Br HeartJ 1993- 49: 568-73.