Терапія-оцінка життєздатності міокарда у хворих з вираженою дисфункцією левогожелудочка і хронічною недостатністю кровообігу на тлі медікаментозноголеченія з використанням beta-блокаторів та іапф

1-я група - больниеІБС з наявністю життєздатного міокарда (n = 16) - 2-я група -хворі ІХС з відсутністю життєздатного міокарда (n = 15) - 3-ягруппа - хворі ДКМП з високим резервом глобальної сократімостіна добутаміну (n = 17) - 4-я група - хворі ДКМП з низьким резервомглобальной скоротливості на добутамін (n = 17).

Матеріал і методиУ дослідження були включені 65 хворих з хронічною недостаточностьюкровообращенія (ХНК) I-III функціонального класу (ФК НК по NYHA), які перебували на обстеженні та лікуванні в НДІ кардіології ім. А.Л.МясніковаРКНПК МОЗ РФ: з них 31 хворий ІХС з постінфарктним кардіосклерозомі 34 пацієнта з ДКМП. Критеріями включення хворих в ісследованіекроме наявності клінічних ознак ХНК, були розширення полостілевого шлуночка більше 6 см і фракція викиду лівого шлуночка (ФВ ЛШ) менше 40%. Діагноз у всіх випадках встановлювали на основаніітщательного клініко-інструментального обстеження хворих, включаякоронароангіографію (КАГ). Клінічна характеристика больнихпредставлена в табл. 1.
На I етапі ісследованіяю всіх хворих оцінювали життєздатність міокарда за даними стрес-ЕхоКГс добутамином (ДСЕ) і перфузійному сцинтиграфії міокарда (ПСМ) .Потім протягом 6 міс здійснювали медикаментозну терапію в рамкахдвух дослідних протоколів: 1-й - з порівняльної оценкееффектівності інгібітора АПФ еналаприлу і неселективного b_1,2 і a₁-адреноблокатора карведилолу і 2-й - у порівнянні еффектівностітерапіі хворих з ХНК еналаприлом окремо і в комбінації з селективнимb₁- адреноблокатором бісопрололом.
Призначення досліджуваних препаратів проводили на тлі подобраннихстабільних доз сечогінних засобів і при необхідності сердечнихглікозідов. Подвійним сліпим способом хворі були рандомізовані наступні групи: 1-а група (13 хворих на ІХС і 15 хворих ДКМП) отримувала терапію еналаприлом - в середньому по 10 мг на добу, 2-ягруппа (10 хворих на ІХС і 10 хворих ДКМП) приймала карведілолв добовій дозі 25 мг і 3-тя група (8 хворих на ІХС та 9 больнихДКМП) отримувала еналаприл в поєднанні з бісопрололом в среднем10 мг на добу кожен препарат. Групи хворих після рандомізаціібилі порівнянні з етіології і тяжкості захворювання, статтю і віком.
Алгоритм обстеження і можливого восстановленіясократімості життєздатного міокарда

ДСЕ виполняліпо наступного протоколу: зростаюча інфузія добутаміну від 5,10, 15, 20 ... до 40 мкг / кг / хв по 3 хв кожен ступінь з одновременниммоніторірованіем регіональної, глобальної скоротливості левогожелудочка, частоти серцевих скорочень (ЧСС), артеріального тиску та ЕКГ. Крітеріяміпрекращенія навантаження були: досягнення субмаксимальної ЧСС, розвиток нападу стенокардії та / або ішемічною динаміки на ЕхоКГ ЕКГ, поява загрозливих порушень серцевого ритму, повишеніеАД більш 220/120 мм рт.ст. і зниження артеріального тиску більш ніж на 20 мм рт.ст.от вихідного. Протягом всього дослідження проводили непреривнуюзапісь ЕхоКГ на відеоплівку. Комп`ютерну обробку серії ЕхоКГс можливістю одночасного виведення 4 зображень на екраносуществлялі на апараті "Vingmed CFM 800" (Норвегія). Протоколсцінтіграфіческого дослідження включав проведення планарной сцінтіграфііміокарда і емісійної комп`ютерної томографії (ОЕКТ) міокарда в спокої і на висоті проби навантаження. Реєстрацію ізображенійосуществлялі на ротаційній гамма-камері "Gammatome-2" (ФірмаСGR, Франція) через 1-2 год після введення 370-550 МБк технетріла(^99m Тс-метоксіізобутілізонітріла - МІБІ) в залежності від масситела хворого. Якісну і напівкількісну обробку полученнихданних проводили за стандартним пакету програм на комп`ютері"Sophy" (фірма "Sophy Medical", Франція).
Аналіз локальних порушень скорочувальної функції і перфузііміокарда проводили за 4-бальною шкалою, уніфікованої (для ДСЕі ПСМ) 16-сегментарної моделі лівого шлуночка, де: 1 - нормокінезія-2 - гіпокінезія- 3 - акінезія- 4 - дискінезія за даними стрес-ЕхоКГ, і 1 - нормальна акумуляція радіофармпрепаратів (РФП) з захватомРФП більше 75% від максимального включення в міокард- 2 - незначітельниеілі помірно виражені дефекти перфузії (від 50 і до 75% включеніяізотопа) - 3 - значно виражені дефекти перфузії (менше 50% включення ізотопу) і 4 - відсутність або дуже незначне включеніеізотопа в міокард (від 0 до 25%) за даними ПСМ. Для кожного больногорассчітивалі індекс асинергии (ІА) та індекс порушення перфузііміокарда (ІНПМ), які були сумою балів аналізіруемихсегментов, розділеної на загальне їх кількість.
У соответствиис наявністю або відсутністю ознак життєздатності діссінергічногоміокарда всі хворі ІХС були розділені на 2 підгрупи.
За даними ДСЕ крітеріяміжізнеспособності міокарда були: поліпшення регіональної сократімостіна 1 бал і більше в двох сусідніх сегментах при введенні малихдоз (5-10 мкг / кг / хв) добутамина або наявність двофазного ответана зростаюче введення добутаміну [13], а за результатами ПСМ- включення РФП більше 50% від максимального (2 бали і 1) [14].
З огляду на переважно дифузний характер порушення сократімостіміокарда при ДКМП, пацієнти з ДКМП були розділені на 2 підгрупи залежно від величини резерву загальною (глобальної) сократімостілевого шлуночка у відповідь на введення малих доз добутаміну (фракціявиброса лівого шлуночка - ФВ ЛШ): 1-я - хворі з приростом ФВЛШ gt; 5% від початкового і 2-я - хворі з приростом ФВ ЛШ Ј 5%.
Результати дослідження обробляли за допомогою статістіческіхпакетов програм: Microsoft Excel 7, Gpis, Origin. Дані уявлення вигляді середніх арифметичних значень і помилки середньої величини (М ± m).

Результати дослідження
1. Вплив медикаментозного лікування на функціональний состояніеміокарда хворих на ІХС з постінфарктним кардіосклерозом і ХНК залежності від наявності або відсутності життєздатного міокарда
У хворих на ІХС, які отримували еналаприл, в цілому відзначався незначний і недостовернийпрірост ФВ ЛШ, зменшення звичайно діастолічного об`єму (КДО), кінцевого систолічного об`єму (КСО), ФК НК, ІА та ІНПМ.
Аналіз динаміки цих параметрів в двох підгрупах показав (рис. 1), що під впливом еналаприлу тільки у пацієнтів з налічіемжізнеспособного міокарда відзначалося достовірне збільшення ФВЛШ і зменшення ІА і ІНПМ. У хворих з відсутністю ознак жізнеспособностідіссінергічних сегментів ФВ ЛШ на тлі лікування навіть несколькоснізілась, але зниження це було недостовірним.
Схожа картінавиявлялась і у хворих на ІХС, які брали карведилол, при цьому прослежіваласьтенденція до більш вираженого позитивного впливу цього препаратана деякі параметри гемодинаміки у пацієнтів з наявністю жізнеспособногоміокарда.
Найбільші ж позитивні зміни показників клініческогосостоянія, глобальної, регіональної скоротливості і перфузії міокардабилі виявлені у хворих на ІХС, які отримували комбінацію еналапрілас бисопрололом.
Порівняльна оцінка впливу терапії еналаприлом, карведілоломі комбінації еналаприлу з бісопрололом на функціональне состояніеміокарда у хворих на ІХС в цілому проте не виявила достоверностіразлічій динаміки досліджуваних параметрів (рис. 2).
Таким чином, ефективність медикаментозного лікування еналаприлом, карведилолом і комбінації еналаприлу з бісопрололом найбільш вираженав групі хворих на ІХС з наявністю життєздатного міокарда. Несмотряна то що достовірного відмінності в зміні показників клініческогосостоянія, глобальної, регіональної скоротливої функції і перфузііміокарда на тлі терапії різними групами препаратів полученоне було, найбільша позитивна динаміка їх виявлялася в группебольних, які отримували комбінацію еналаприлу з бісопрололом.
2. Оцінка жізнеспособностіміокарда у хворих ДКМП на тлі медикаментозного лікуванняВплив терапіікарведілолом, еналаприлом окремо і в поєднанні з бісопрололомна показники клінічного стану, внутрішньосерцевоїгемодинаміки, регіональної скоротливості і перфузії міокарда у хворих ДКМП отраженона рис. 3.
На тлі пріемаеналапріла в групі хворих ДКМП з відносно високим резервомглобальной скоротливості (1-я група) відзначалося достовірне увеліченіеФВ ЛШ (p lt; 0,001), зменшення ІА і ІНПМ (p lt; 0,05). Паціентис низьким резервом глобальної скоротливості (2-я група) мали сніженіеФВ ЛШ і зростання показників КДО, КСО, (p lt; 0,05), ФК НК (нд), ІА та ІНПМ (p lt; 0,05) через 6 міс спостереження.
Подібні зміни відзначалися і у хворих, які отримували терапіюкарведілолом, при цьому виявлялася деяка недостовернаятенденція до більш вираженого позитивного впливу цього препаратана функціональний стан міокарда хворих ДКМП.
Найбільш же суттєві зміни показників внутрісердечнойгемодінамікі у обстежених хворих відбулися на тлі терапііеналапрілом з бісопрололом. Причому позитивна динаміка ізучаемихпараметров відзначалася не тільки у пацієнтів з хорошим резервомсократімості на добутамін, але і в цілому у всіх хворих ДКМП, які отримують комбіновану терапію. У групі пацієнтів з нізкімрезервом скоротливості зміни перерахованих вище параметрів билінедостовернимі.
Порівняльна оцінка впливу різних лікарських препаратовна параметри гемодинаміки, скоротливої функції, перфузії міокарда, а також ФК НК хворих ДКМП відображена на рис. 4.
Як видно на рис. 4, позитивний вплив комбінацііпрепаратов еналаприлу з бісопрололом на параметри функціональногосостоянія міокарда хворих ДКМП було більш вираженим в порівнянніз впливом монотерапії еналаприлом і карведилолом.3. Порівняльна оцінка медикаментозного лікування больнихІБС і ДКМПСравненіе ефективності загальної медикаментозної терапії 34больних ДКМП і 31 хворого ІХС не виявило суттєвої достоверногоразлічія між ними при оцінці динаміки показників ФВ ЛШ, КДО, КСО, ударного обсягу (УО) і ФК НК (рис. 5). Однак разделеніебольних ІХС та ДКМП в залежності від наявності або відсутності прізнаковжізнеспособності діссінергічного міокарда і від величини резервасократімості лівого шлуночка за даними ДСЕ показало, що наіболеевираженное позитивний вплив медикаментозної терапії на ізучаемиепоказателі спостерігалося в групі хворих ДКМП з відносно високімрезервом скоротливості на малих дозах добутаміну (3-тя група) (рис.6). Найменша ефективність медикаментозної терапії отмечаласьу хворих ДКМП з низьким резервом глобальної скоротливості (4-ягруппа). Проміжне становище в цьому ряду займали больниеІБС з наявністю і відсутністю життєздатного міокарда в зонахдіссінергіі. Аналіз динаміки порушень регіональної скоротливості перфузії міокарда виявив більш істотне зниження ІА і ІНПМв двох групах хворих на ІХС. Погіршення перфузії міокарда (возрастаніеІНПМ) за час 6-місячного спостереження відзначалося тільки у больнихДКМП з низьким резервом скоротливості міокарда на добутамін.
Таким чином, позитивний вплив медикаментозної терапії відзначалося у больнихІБС з наявністю життєздатного міокарда і у хворих ДКМП з високімрезервом загальної скоротливості лівого шлуночка за даними ДСЕ. Наілучшіерезультати медикаментозного лікування отримані в групі больнихДКМП з високим резервом глобальної скоротливості. Найбільш вираженнаяотріцательная динаміка досліджуваних параметрів виявлено у больнихДКМП з низьким резервом скоротливості міокарда, що свідчите неефективності медикаментозної терапії в цій групі хворих.

Обговорення результатівТаким чином, отримані нами дані підтверджують мненіео доцільності застосування інгібіторів АПФ і b-адреноблокаторів в лікуванні гібернірующегоміокарда у хворих на ІХС та ДКМП з ХНК. Позитивні властивості інгібіторовАПФ при лікуванні ХНК доведені результатами багатьох великих многоцентровихісследованій (CONSENSUS, SOLVD, V-HeFT II і ін.), Які показалідостоверность зменшення прогресування дилатації і гіпертрофіілевого шлуночка, а також призупинення процесів ремоделірованіяна тлі терапії різними інгібіторами АПФ. Все це позволілопредположіть можливість впливу препаратів цієї групи наподдержаніе життєздатності та відновлення скоротливості діссінергічногоміокарда. Інгібітори АПФ попереджають розвиток міокардіальногофіброза, впливають на локальний синтез ангіотензину II безпосередньо міокарді, зменшують міокардіальний стрес і тим самим увелічіваютрезерв миокардиальной скоротливості.
Перші сообщеніяо застосуванні b-адреноблокаторів при лікуванні гібернірующего міокарда билісделани C.D.Furberg і S.Rahimtoola в кінці 80-х років [6, 7] За даними цих авторів, найбільш ефективним лікування пропранололомотмечалось в групі пацієнтів, що мають клінічні проявленіясердечной недостатності. Використання b-адреноблокаторів в лікуванні хворих з хронічною сердечнойнедостаточностью на перший погляд виглядає необгрунтованим, таккак призводить до зниження скоротливості кардіоміоцитів, проте уменьшеніепотребленія міокардом кисню і переповнення кардіоміоцітовкальціем призводить до поліпшення діастолічного розслаблення міокардаі зростанню функціонального резерву. Під впливом b-адреноблокаторів відбувається нормалізація співвідношення доставка / потребленіекіслорода в кардіоміоцитах і частина з них, що знаходяться в стані"сплячки", Оживає і включається в процес скорочення. Таким чином, після тривалої терапії b-адреноблокаторами відбувається зростання серцевого викиду зарахунок розширення зони скорочуються кардіоміоцитів. Це один з нових напрямків терапії хвороб серця отримало назву миокардиальной розвантаження [15].
Пошук конкретнихлекарственних препаратів, здатних пробудити "сон" гібернірованнихкардіоміоцітов, становить величезний інтерес. У нашому ісследованіісравнівалось вплив двох різних b-адреноблокаторів карведилолу і бісопрололу, а також інгібітораАПФ еналаприлу. Дія карведилолу на клінічне состояніебольних хронічною серцевою недостатністю вивчалося такожв декількох плацебо-контрольованих багатоцентрових дослідженнях (MOCHA, PRECISE, ANZ і ін.). Карведилол є сучасним b-адреноблокатором III покоління, що володіє поряд з b₁-і b₂-блокуючими властивостями, додатковим антиоксидантну, антипроліферативну та вазодилатирующим дією. В експерименті тварин карведилол обмежує зону некрозу та ішемії послеокклюзіі коронарних артерій, зменшує частоту ішемічних аритмій, надає нейропротективное дію, знижує серцево-сосудістуюсмертность [16-18]. У дослідженнях PRESISE [19], ANZ [20] і MOCHA [21] також була продемонстрована здатність карведилолу достоверноуменьшать ризик смерті хворих з ХНК. У всіх випадках карведілолдостоверно підвищував ФВ ЛШ і ударний індекс. Механізм повишеніяФВ ЛШ на тлі лікування карведилолом пояснюється зменшенням КСО, зниженням постнавантаження і миокардиального стресу [22]. Однакодействіе карведилолу не обмежується тільки властивостями b-адреноблокатора, воно включає, як вже зазначалося, антіоксідантноеі антипроліферативної вплив на міокард.
На відміну від всіх попередніх досліджень в нашій роботі оцінювалася еффектівностьтерапіі карведилолом не так на тлі прийому інгібітора АПФ, а в сравненііс ним. Позитивна динаміка ФК НК, параметрів спільної програми та регіональнойсократімості лівого шлуночка, а також перфузії міокарда на фонепріема еналаприлу і карведилолу була більш вираженою в группебольних ІХС з наявністю життєздатного міокарда в зонах діссінергіі у хворих ДКМП з відносно високим резервом сократімостіміокарда. Це підтверджує гіпотезу про сприятливий воздействііінгібіторов АПФ і b-адреноблокаторів на подверженнийріску "сплячий" міокард. Найбільш показові зміни ізучаемихпараметров були виявлені в групі обстежених хворих, получавшіхкомбінірованную терапію еналаприлом і бісопрололом, що, безумовно, пояснюється потенцированием дії інгібітора АПФ b-адреноблокатором. При цьому найкращі результати комбінірованнойтерапіі були отримані в групі хворих ДКМП. За даними ісследованіяCIBIS [23], зниження показника смертності на 20% і уменьшеніечісла госпіталізацій у зв`язку з загостренням ХСН на 28% під вліяніембісопролола було відзначено також у хворих з неішемічної етіологіейХСН (ДКМП). Проводячи порівняльну оцінку ефективності загальної медікаментознойтерапіі у хворих на ІХС та ДКМП, ми не виявили істотного разлічіяв зміні досліджуваних параметрів в цілому між ними. Однак пріразделеніі хворих на ІХС та ДКМП на підгрупи в залежності від налічіяілі відсутності ознак життєздатності діссінергічного міокардаі від величини резерву загальною скоротливості лівого шлуночка по даннимДСЕ виявлено, що медикаментозна терапія найбільш еффектівнау хворих ДКМП з високим резервом глобальної скоротливості на добутамін неефективна в групі хворих ДКМП з низьким резервом сократімостіна добутаміну.
На закінчення михотім запропонувати алгоритм обстеження та можливого восстановленіясократімості життєздатного міокарда у хворих на ІХС та ДКМП з ХНК.
При виявленні жізнеспособногоміокарда у хворих на ІХС пріоритетним методом лікування є хірургіческаяілі ендоваскулярна реваскуляризація міокарда [2, 3]. Медікаментознаятерапія може бути запропонована в якості підтримуючої жізнеспособностьгібернірующего міокарда до вирішення питання про подальше восстановленіінарушенного кровотоку. Хворим ІХС з відсутністю ознак жізнеспособностідіссінергічного міокарда, як і хворим ДКМП з відносно високімрезервом скоротливості за даними ДСЕ, показано медікаментозноелеченіе (інгібіторами АПФ, b-адреноблокаторами і т.д.). Пацієнти ж з ДКМП, імеющіенізкій резерв глобальної скоротливості на добутамін, можуть рассматріватьсякак потенційні кандидати на можливу трансплантацію серця.