Генетичні основи аритмогенной кардіоміопатії правого шлуночка

Клінічна картина і ведення

Аритмогенна кардіоміопатія ПЖ в більшості випадків є аутосомно-домінантним захворюванням, яке характеризується дегенерацією міокарда і фіброзно-жирової інфільтрацією вільної стінки, субтрікуспідального регіону і виносить тракту ПШ. Також описаний рідкісний аутосомно-рецесивний варіант (хвороба Наксоса), що характеризується типовим ураженням міокарда, пальмарная кератозом і шерстистими кучерявими волоссям.

Типовим є маніфестація захворювання з непритомності або раптової серцевої смерті (РСС) внаслідок шлуночкових порушень ритму, часто спровокованих фізичною активністю. Випадки прогресування захворювання з результатом в СН, навпаки, рідкісні. Діагноз грунтується на морфологічних ознаках (дилатація ПШ, жирова інфільтрація, аномалії руху) і ЕКГ-ознаки (інверсія хвилі Т у відведеннях V1-V3, &epsilon - хвиля, пізні потенціали- рис. 1). Європейським товариством кардіологів були встановлені великі і малі діагностичні критерії захворювання (табл. 1). Клінічно ці критерії є дуже затребуваними, хоча необхідно відзначити, що внаслідок неповної пенетрантности (чітко продемонстрованої після ідентифікації аритмогенной кардіоміопатії ПЖ) деякі пацієнти можуть мати "прикордонні", Або непереконливі фенотипічні прояви, незважаючи на носійство патогенних аритмогенних кардіоміопатій ПЖ. Насправді, клінічна картина може включати:

субклиническую фазу без симптомів і з наявністю ФЖ в якості першого прояву;
розвиток типових органічних змін тільки на пізніх стадіях захворювання;
значні органічні зміни (правошлуночкові або бівентрікулярной), що призводять до недостатності насосної функції, і в рідкісних випадках - до необхідності проведення трансплантації серця.

Відео: ДИТЯЧА КАРДІОЛОГІЯ - "зателефонуйте доктору" - 09/12/2008

ЕКГ пацієнта з аритмогенной кардіоміопатією ПЖ. Інверсія зубця Т в грудних відведеннях (A) і -хвиля (Б) є найбільш типовими рисами, хоча і не завжди присутні. Шлуночкові аритмії мають морфологію, подібну морфології при БЛНПГ, що вказує на ПЖ.

Мал. 1. ЕКГ пацієнта з аритмогенной кардіоміопатією ПЖ. Інверсія зубця Т в грудних відведеннях (A) і -хвиля (Б) є найбільш типовими рисами, хоча і не завжди присутні. Шлуночкові аритмії мають морфологію, подібну морфології при БЛНПГ, що вказує на ПЖ.

Таблиця 1

Генетичні локуси і гени, залучені в розвиток дилатаційноюкардіоміопатії

Назва

локусу

символ генафункціо;
ний
класфенотип

Тип

наследо-

вання

Локус хромо;
сомиCMD1A
і
LGMD1BЛамін
А *ядерна
оболонка /
ламинаДКМП з
порушеннями
функції
проведення,
м`язова
дистрофія
конечностно;
поясна
м`язова
дистрофіяаутосомно;
доми;
нантний1q21.2CMD1BНе з;
ВідомоДКМПаутосомно;
доми;
нантний9q13CMD1CLDB3цитоскелет /
класти;
ризация
білківДКМПаутосомно;
доми;
нантний10q21;
q23CMD1DTNNT2&uarr-система
скороченняДКМП **аутосомно;
доми;
нантний1q32CMD1ESCN5Aіонний
каналДКМП,
дефекти
системи
проведення,
дисфункція
синусит;
перед;
сердно
вузлааутосомно;
доми;
нантний3p25;
p22CMD1F
or
LDMD1ELAMA2цитоскелет /
поза;
клітинний
матриксДКМП,
дефекти
системи
проведення,
конечностно;
поясна
м`язова
дистрофіяаутосомно;
доми;
нантний6q23CMD1GTTN ***цито;
скелетДКМП /
ГКМПаутосомно;
доми;
нантний2q24.3CMD1HНе з;
ВідомоДКМП з
порушенням
системи
проведенняаутосомно;
доми;
нантний2q14;
q22CMD1IDESцито;
скелетДКМП з
скелетної
міопатією
#аутосомно;
доми;
нантний2q35CMD1KНе з;
ВідомоДКМПаутосомно;
доми;
нантний6q12;
q16CMD1JEYA4розвитокДКМП з
нейро;
сенсорної
глухотоюАутосомно-рецесії;
вибухобезпечний6q23;
q24CMD1L
або
LGMD1FSGCDцитоскелет /
адгезійні
контактиДКМП,
конечностно;
поясна
м`язова
дистрофіяАутосомно-доми;
нантний5q33CMD1MCSRP3адгезії;
ційні
контактиДКМПаутосомно;
доми;
нантний11p15.1CMD1NTCAPсистема
скороченняДКМП,
конечностно;
поясна
м`язова
дистрофіяаутосомно;
доми;
нантний17q12CMD1OABCC9регулятор
K каналівДКМП з ЗТаутосомно;
доми;
нантний12p12.1CMD1PPLNтранспорт
кальцію /
система
скор;
щення--6q22.1CMD1QНе з;
ВідомоДКМП-7q22.3;
q31.1CMD1SMYH7система
скор;
щенняДКМПаутосомно;
доми;
нантний14q12CMD1RACTCсистема
скор;
щення /
цито;
скелетДКМПаутосомно;
доми;
нантний15q14CMD1TTMPOядерна
оболонка /
ламинаДКМПаутосомно;
доми;
нантний12q22CMD1UPSEN1ядерна
оболонка /
ламина,
клітинний
транспортДКМП,
хвороба
Альцгеймерааутосомно;
доми;
нантний14q24.3CMD1VPSEN2ядерна
оболонка /
ламина,
клітинний
транспорт /
зрістДКМП,
хвороба
Альцгеймерааутосомно;
доми;
нантний1q31;
q42CMD1XFukutinцито;
скелет /
поза;
клітинний
матриксДКМП,
конечностно;
поясна
м`язова
дистрофіяаутосомно;
доми;
нантний9q31CMD1YTPM1система
скор;
щенняДКМП /
ГКМПаутосомно;
доми;
нантний15q22.1CMD1ZTNNC1система
скор;
щенняДКМПаутосомно;
доми;
нантний3p21.3;
p14.3CMD1AAACTN2Система скор;
щення /
цито;
скелетДКМПаутосомно;
доми;
нантний1q42-43CMD2ATNNI3система
скор;
щенняДКМП /
ГКМПАутосомно-рецесії;
вибухобезпечний19q13.4EDMD1EMDядерна
оболонка /
ламинаДКМП,
АВ;
блокада,
міопатіяАутосомно-рецесії;
вибухобезпечнийXq28CMD3B-XLCMDMDцито;
скелетДКМПX;
зчеплений доми;
нантнийXp21.2CMD3ATAZ
(G4.5)цито;
скелетДКМП /
ГКМП,
скелетна
міопатіяX;
зчеплений доми;
нантнийXq28DSPDCWHKадгезії;
ційні
контактиДКМП,
cиндром
Карвайалааутосомно;
рецесії;
вибухобезпечний6p24CMD1WVCLадгезії;
ційні
контактиДКМП-10q22.1;
q23-MTTH-ДКМП /
ГКМПза
материнській лініїmtDNA-TRMI-ДКМП /
ГКМП,
енцефа;
лопатиза
материнській лініїmtDNALVNC1DTNAЦито-скелет /
поза-клітинний
матриксДКМП,
некомпакт;
ний
міокард
ЛШаутосомно;
доми;
нантний18q12.1-q12.2LVNCLDB3цито;
скелетДКМП,
некомпакт
ний
міокард
ЛШаутосомно;
доми;
нантний10q22.2-q23.3

Примітка: * - також викликає сімейну часткову липодистрофию і мандібулосакральную дісплазію- ** - можливо, найбільш часто ідентифікований варіант *** - також викликає тибіальних м`язову дистрофію (600334) - # - також викликає ізольовану дистальную м`язову міопатію без дилатационной кардіоміопатіі- ідентифікується у пацієнтів з некомпактних міокардом ЛШ.

Аритмогенна кардіоміопатія ПЖ є важливою причиною ВСС в молодому віці [29]. Пацієнти зазвичай скаржаться на серцебиття і непритомність часто до того, як починають визначатися розгорнуті клінічні ознаки і зміни ПЖ. Шлуночкові аритмії мають ПРАВОЖЕЛУДОЧКОВАЯ походження (по морфології, як з вихідного тракту ПШ так і з його верхівки), тому важливим є проведення диференціального діагнозу з ідіопатичною тахікардією з вихідного тракту ЛШ (доброякісне стан), що часто може бути ускладнене.

При аритмогенной кардіоміопатії ПЖ ідентифіковані декілька факторів ризику, хоча до цих пір не існує епідеміологічних даних, отриманих на великій когорті пацієнтів. До факторів ризику відносяться: молодий вік, "злоякісний" сімейний анамнез, дисперсія QRS gt; 40 мс, інверсія зубця Т у відведеннях крім V1, залучення в процес ЛШ, документована ЗТ, непритомність або попередній епізод зупинки серця. З іншого боку, індуцібельная при ЕФД не є предиктором наступних несприятливих подій.

Фармакологічне лікування аритмогенной кардіоміопатії в якості препаратів першого ряду включає &beta - адреноблокатори, соталол і аміодарон. Установка ІКД показана всім хворим з попереднім епізодом зупинки серця і може розглядатися в якості первинної профілактики у всіх пацієнтів високого ризику. Соталол і аміодарон також показані пацієнтам з високим ступенем ризику в разі, коли постановка ІКД є неможливою. Пацієнтам з повторюваними епізодами ЗТ на тлі проведеної терапії також показана катетерная абляція, хоча не можна заперечувати значну частоту відновлення симптомів.

Генетичні основи та патофізіологія

В основі аритмогенной кардіоміопатії ПЖ лежить первинний дефект білків десмосом - структур, які представляють собою щільні контакти між клітинами міокарда. Розуміння генетичних причин, що лежать в основі аутосомно-домінантних форм аритмогенной кардіоміопатії ПЖ, значно зросла після відкриття мутацій в гені плакофіліна-2 (РКР2), що кодує десмосомний білок, який призводить до розвитку захворювання в 30-40% випадків. Будучи десмосомнимі білками, десмоплакін (DSP) і плакоглобін (JUP) також в окремих випадках асоційовані з аритмогенной кардіоміопатією ПЖ. Існують також кілька додаткових хромосомних локусів, для яких відповідний ген іще не ідентифіковано.

Грунтуючись на наявних даних, молекулярний патогенез аритмогенной кардіоміопатії ПЖ включає в себе порушення механічних контактів внаслідок мутацій і дестабілізації десмосом з подальшим ремоделюванням вставних дисків. Це призводить до делокалізації з десмосом і переміщенню в ядро плакоглобіна, що відбивається на процесах сигнальної трансдукції. Знижена толерантність до механічного стресу неминуче веде до апоптозу і фіброзно-жирової інфільтрації міокарда. Це стан створює передумови для уповільнення і негомогенности електричного проведення, що призводять до розвитку аритмій за типом повторного входу (re-entry). Переважно правожелудочковая локалізація аритмогенной кардіоміопатії ПЖ пояснюється природно нижчою стійкістю ПЖ до механічного розтягування, оскільки він є камерою з низьким тиском і тонкими стінками. Важливо підкреслити, що в особливо важких випадках аритмогенной кардіоміопатії ПЖ також може залучатися ЛШ.

Silvia G. Priori, Carlo Napolitano, Steve E. Humphries і James Skipworth

Генетичні аспекти серцево-судинних захворювань

Поділитися в соц мережах: