Терапія-нейрогормони і цитокіни при серцевій недостатності: нова теорія старого захворювання?

резюме
Реальна практика лікування хворих ХСН показує, що інгібіториАПФ замість очікуваних 100% дозволяють домогтися зниження ризику смерті середньому всього лише на 23%. Однією з причин "низької" еффектівностіІАПФ може з`явитися те, що поряд з нейрогормонами центральнуюроль в патогенезі захворювання відіграють прозапальні цитокіни: ФНО-a, ІЛ-1 і ІЛ-6. Механізм действіяцітокінов при ХСН складається з негативної інотропної дії-ремоделювання серця, порушення ендотелій-залежної ділатацііартеріол і посилення процесу апоптозу кардіоміоцитів. Істочнікомізбитка цитокінів при серцевій недостатності можуть бути "перенапружені"кардіоміоцити або клітини периферичної мускулатури- однак естьданние, що вироблення цитокінів провокують ендотоксини, пронікающіев організм хворого ХСН через отечную стінку кишечника. "Цитокінова"модель патогенезу передбачає можливість використання у больнихХСН препаратів, що блокують синтез ФНО-a або пригнічують актівностьФНО-a.Серед останніх найбільш перспективним є ентерасепт - препарат, який представляє собою фрагмент розчинної рецептора до ФНО-a, перший досвід використання которогопрі ХСН дав обнадійливі результати. Можливо, що одним ізмеханізмов позитивної дії інгібіторів АПФ у хворих ХСНтакже є їх здатність впливати на синтез цитокінів.

Neurohormones and cytokines in heart failure: a new theoryfor the old disease?

Belenkov Yu.N., Ageyev F.T., Mareyev V.Yu.Summary
Actual practice of managing patientswith chronic heart failure (CHF) shows that ACE inhibitors providea mean reduction of the risk for death only by 23% instead of100% expected. One reason for such a "low" efficacy of ACE inhibitorsmay be the fact that along with neurohormones, proinflammatorycytokines, TNF-a, IL-1 and IL-6 play a crucial role in the pathogenesis ofthe disease. The mechanism of cytokine action in CHF involvesa negative inotropic effect- heart remodeling- impaired endothelium-dependentdilation of arterioles- and enhanced apoptosis of cardiomyocytes.The excess of cytokines can originate from "overstrained" cardiomyocytesor peripheral muscle cells. However, there is evidence that cytokineproduction can be provoked by the endotoxins penetrating intothe body of a patient with CHF through edematous intestinal wall.The "cytokine" pathogenetic model suggests a possibility of treatingCHF patients with the agents that block TNF-asynthesis or inhibit TNF-a activity.Of the latter, enteracept soluble TNF-areceptor a fragment is the most promising. Early experience ofwith the drug in CHF has provided encouraging results. The capabilityof ACE inhibitors for influencing the cytokine synthesis is possibleone of the mechanisms underlying the beneficial effect of thesedrugs in patients with CHF.

ВведеніеНесмотря на всю переконливість современнойнейрогуморальной теорії, згідно з якою основною причиною развітіясіндрома хронічної серцевої недостатності (ХСН) являетсягіперактівація-ангіотензин-альдостеронової (РААС) і сімпатоадреналовойсістем, в останні роки з`являється все більше клінічних фактів, які неможливо пояснити тільки підвищеною активністю нейрогормонов.Так, якщо головна причина і рушійна сила ХСН - це вплив ізбитканейрогормонов, то блокада їх дії (наприклад, за допомогою інгібіторовангіотензінпревращающего ферменту (ІАПФ) по ідеї повинна пріводітьк 100% позитивного клінічного результату. у реальному жізніІАПФ дозволяють домогтися зниження ризику смерті хворих ХСН в среднемлішь на 23% [1]. Або інший приклад. Як відомо з результатовісследованія SOLVD [2], постійне 4-річне застосування еналапрілау хворих з дисфункцією лівого шлуночка (ЛШ) і клінічними прізнакамісердечной недостатності призводило до зниження ризику смерті всередньому на 16%. Однак, як видно з малюнка, достовірне вліяніепрепарата проявлялося лише в перші 18 міс терапії, після чегооставшіеся 30 міс криві виживання хворих в групі актівноголеченія і плацебо йшли абсолютно паралельно. Ці факти - отсутствіе100% клінічного ефекту нейрогуморальних модуляторів і постепенноеісчезновеніе ефекту ІАПФ після декількох місяців терапії - могутіметь кілька пояснень. Найбільш популярні з них обичносвязивают з наступним [3]:
По-перше, жоден з існуючих нейрогуморальнихмодуляторів не робить полногоблокірующего впливу на гормональні системи, причетні до вознікновеніюі прогресуванню серцевої недостатності;
По-друге, нейрогуморальні модулятори теряютсвой ефект при більш-менш тривалому застосуванні (Так званий феномен вислизання синтезу альдостеронапрі застосуванні ІАПФ і розвиток "звикання" при застосуванні бета-блокаторів).
Іншим реальним поясненням цих фактів можетявіться те, що поряд з нейрогормонами центральну роль в патогенезезаболеванія грають ще якісь інші (зокрема, імунні) механізми, причетність яких до ХСН і обумовлює "неполнуюкомпетентность" нейрогуморальної теорії.

Малюнок. Дослідження SOLVD.
Криві смертності вгруппе плацебо і еналапріла.С 18-го місяця лікування криві "рухаються"паралельно.

Імунна система та ХСНПрічастность імунної системи до патогенезуХСН лише на перший погляд може здатися дивною: добре відомо, що імунний захист організму "спрацьовує" не тільки при інфекціоннихагрессіях, але реагує також на будь-який стресовий вплив, в тому числі ішемію, гемодинамическую перевантаження, інтоксікаціюі т.д., тобто на ті дії, які є причиною развитияи серцевої недостатності. Існує кілька взаімосвязаннихкомпонентов імунної системи, які можуть бути задіяння патогенезі ХСН, і головні з них - прозапальні цитокіни, молекули адгезії, аутоантитіла, оксид азоту і ендотелін-1. Всебільше увагу в імунологічних дослідженнях при серцевійнедостатності останнім времяуделяется Хемокіни (білків, що індукують міграцію моноцитів вміокарде), а також іншим молекулярним утворень (неоптерин, шокові білки, компоненти оксидативного стресу), роль которихв процесі формування синдрому ХСН поки остаточно не визначена.
прозапальні цитокіни є Найбільш важливий і добре вивченим класом біологічно активних речовин, що надають імунне та / або запальне дію і мають ставленнядо серцевої недостатності. Детальна характеристика і детальноеопісаніе функцій цих речовин представлені в огляді, даному ветом номері журналу. Можна лише нагадати, що до основних провоспалітельнимцітокінам відносяться фактор некрозу пухлини a (ФНПa), Інтерлейкін 1 (ІЛ-1) та ІЛ-6. найбільш "важливий" для развітіяХСН цитокіни - фактор некрозу пухлини ФНО-a був відкритий в сироватці больнихс злоякісними новоутвореннями ще в 1975 р Carswell ісоавт. [4] як низькомолекулярні білкова речовина, обусловлівающеераспад пухлини. Десятиліттям пізніше було доведено участь етогомедіатора в молекулярних механізмах розвитку кахексії, в тому числіі при серцевих захворюваннях. Однак прямий зв`язок ФНО-aз синдромом серцевої недостатності була встановлена лише 10 років тому: в 1990 р Levine і співавт. [5] вперше показали, чтоуровень ФНО-a в сироватці хворих з тяжелойсердечной недостатністю (III-IV функціональний клас NYHA) на порядок вище, ніж у здорових осіб: 115 + 25 U / ml проти 9 + 3 U / mlсоответственно. Причому підвищення активності ФНО-aбуло більш вираженим (gt; 39 U / ml) у пацієнтів з більш тяжелиміклініческімі проявами декомпенсації, більшим ступенем кахексії (масою тіла 82% від ідеального) і підвищеною активністю РААС.В наступних роботах неодноразово підтверджувалася тісний корреляціоннаясвязь рівня ФНП-a, ІЛ-1b та ІЛ-6 з вагою клініческіхпроявленій [6-8] і активністю нейрогуморального фону больнихХСН [9, 10].
Механізм реалізації гемодинамічного і клініческоговліянія прозапальних цитокінів при серцевій недостаточностіявляется предметом спеціальних досліджень. На сьогоднішній деньочевідно, що цей вплив складається принаймні з четирехключевих складових [11]: 1) негативної інотропної дії-2) ремоделювання серця (необоротна дилатація порожнин і гіпертрофіякардіоміоцітов (КМЦ) - 3) порушення ендотелій-залежної ділатацііартеріол- 4) посилення процесу апоптозу КМЦ і клітин періферіческоймускулатури.
Логічно припустити, що негативне інотропноедействіе цитокінів може лежати в основі таких характерних гемодінаміческіхпрізнаков ХСН, як низький серцевий викид і високу внутрісердечноедавленіе, а в поєднанні з порушенням регуляції тонусу періферіческіхартеріол - бути причиною гіпотонії, властивої пізнім стадіямсердечной недостатності. Втрата важливого компенсаторного механізму, яким є ендотелій-залежна релаксація артеріол [12] вперіферіческой мускулатури, може обумовлювати появу такіхклініческіх симптомів ХСН, як зниження толерантності до фізіческімнагрузкам і зменшення сили і витривалості скелетної мускулатури.Но, мабуть, найбільш важливими для формування синдрому ХСН є"довготривалі" ефекти прозапальних цитокінів, проявляющіесяпостепенним руйнуванням позаклітинного генового матриксу міокарда, дилатацією шлуночків і гіпертрофією КМЦ. Як було показано вряді досліджень, дані зміни, що лежать в основі феноменаремоделірованія серця, мають незворотній характер [13] і нарядус цитокіни-індукованим посиленням апоптозу кардіоміоцитів способствуютвознікновенію і прогресуванню ХСН і погіршення прогнозу етіхбольних. Існують дані, які свідчать про те, що високаяконцентрація розчинної форми рецептора ФНПa (pФНО-a-P) є найбільш незалежним предиктором неблагопріятногопрогноза хворих ХСН, що перевершує за своєю точністю і спеціфічностівсе інші прогностичні маркери, навіть такі визнані, какфракція викиду, функціональний клас ХСН і споживання кіслородана максимумі навантаження (VO₂max) [14].

Серцева недостатність і іммуннийответ: що первинно? Факт патогенетичної взаємозв`язку сердечнойнедостаточності і підвищеної експресії цитокінів в настоящеевремя вже ні у кого не викликає сумнівів. Основна дискусія ведетсявокруг питання про причинно-наслідковому характер зв`язку з цим.
Посилення застою і наростаюча гіпоксія періферіческіхтканей і самого міокарда, властиві серцевої недостатності, цілком можуть стати першопричиною активації імунної системи іпріводіть до зростання ФНО-a та інших прозапальних цитокінів. така "послідовність"подій побічно підтверджується прямопропорційної завісімостьюуровня ФНО-a від тяжкості ХСН: чим вище функціональний клас ХСН, темболее виражена реакція імунної системи і вище рівень цітокінов.І навпаки: зменшення ступеня гіпоксії знижує активність іммунногоответа [15].
Однак більшість дослідників відводять експрессііпровоспалітельних цитокінів не підпорядкованих роль, а ставлять її навряд першопричин розвитку і прогресування ХСН. Непрямим подтвержденіеметой теорії є позитивні результати застосування препаратів, здатних знижувати синтез цитокінів і покращувати при цьому клінічний ХСН. Прямі ж докази провідної ролі цитокінів впатогенезе ХСН отримані в класичній експериментальної работеBozkurt і співавт., В якій тривала інфузія ФНО-aпризводить не тільки до зниження скоротливості міокарда, але і до необратімойділатаціі шлуночків серця щурів [13]. Причому існують дані, що помірна експресія ФНО-aв міокарді мишей і людини, що поєднується з класичними клініческіміі морфологічними ознаками декомпенсированной кардіоміопатією (ДКМП), супроводжується мінімальними запальними ізмененіямісердечной м`язи [16, 17]. Останній факт підкреслює незалежну (від запалення) роль цитокінів в патогенезі ХСН, але викликає вопрособ їх джерелі у хворих з недостатністю кровообігу.

Як і чому у хворих ХСН повишаетсяуровень прозапальних цитокінів? Основна причина активації імунітету убольних ХСН при відсутності запалення залишається не ясною. Существуюттрі гіпотези, що пояснюють причини і механізм підвищення уровняцітокінов (і ФНО-aяк провідного з них) при серцевій недостатності.
Найпопулярнішою є гіпотеза міокардіальнойпродукціі цитокінів. Відомо, що здорове серце не "виробляє"цитокінів. Однак експериментальні дослідження показують, чтоКМЦ здатні продукувати ФНО-a, причому кількість "виробленого"цитокина знаходиться в прямій залежності від ступеня напряженіястенкі міокарда ("діастолічного стресу") І тим більше, чемвише рівень кінцево-діастолічного тиску в лівому шлуночку [18]. Ця закономірність стосується і інших біологічно актівнихвеществ, таких як фактор зростання чи шокові білки. Гіпотеза міокардіальнойпродукціі цитокінів пояснює терапевтичну ефективність препаратів, здатних зменшувати діастолічний напруга міокарда у больнихХСН: серцевихглікозидів, діуретиків, вазодилататорів, ІАПФ.Однако ця гіпотеза не пояснює ефективності тих коштів, коториес успіхом застосовуються при ХСН, але не володіють властивістю устранятьдіастоліческій стрес, наприклад, бета -адреноблокаторов. Крімтого, важко уявити, що кількість одних тільки "міокардіальних"цитокінів буде досить для системних змін в періферіческіхтканях і м`язах (втрата маси, схуднення), характерних дляпоздніх стадій ХСН. Тому згідно з іншою гіпотезою важнейшійісточнік прозапальних цитокінів при серцевій недостатності-периферичні тканини і скелетні м`язи.
Екстраміокардіальная продукція цітокіновстімуліруется тканинної гіпоксією і надлишком вільних радикалів, які виникають слідом за ушкодженням міокарда і падінням сердечноговиброса [19, 20]. Надлишок цитокінів в свою чергу порушує механізмендотелій-залежною релаксації периферичних судин [11] і ре більшою мірою сприяє посиленню тканинної гіпоксії інарушенію окислювальних процесів: так замикається черговий "порочне"коло патогенезу ХСН. Відповідно до третьої гіпотези причиною повишеніяуровня цитокінів у хворих ХСН є бактеріальні ендотоксини,проникнення яких в організм здійснюється через отечнуюстенку кишечника. Венозний застій в кишечнику, неминучий пріповрежденіі міокарда і падінні серцевого викиду, способствуетповишенію проникності стінки для бактерій і / або їх токсинів, які, проникаючи в кровотік і взаємодіючи з CD14-рецептороміммунокомпетентних клітин, запускають синтез ФНО-aта інших цитокінів [21, 22]. Ця оригінальна гіпотеза, впервиевисказанная Anker і співавт. [21], має чимало вагомих доказательств.Так, наприклад, було показано, що моноцити хворих ХСН (!), Какправіло, демонструють підвищену чутливість до ліпополісахаридів, що входять до складу клітинної мембрани бактерій [23]. У больнихХСН концентрація ендотоксину в плазмі тим вище, чим більше вираженотек кишкової стінки [22], причому застосування діуретиків сніжаетуровень як ендотоксину, так і ФНО-a [22]. "кишкова" походження ендотоксину у хворих ХСНподтверждается тим фактом, що його концентрація в печінкових венахдостоверно вище, ніж в лівому шлуночку або легеневих венах [24] .Проте в рамки цієї ендотоксіновий гіпотези укладиваетсятот факт, що підвищення рівня цитокінів відзначається у больнихХСН вже на ранніх стадіях захворювання, коли застійні явленіяна периферії (в кишечнику) ще не так виражені [7]. Повишеніеуровня прозапальних цитокінів практично відсутній у больнихс серцевою недостатністю, що розвилася на ґрунті легеневої гіпертензії, констриктивному перикардиту або діастолічної дисфункції [25].
Таким чином, жодна з гіпотез не отвечаетполностью на всі питання, пов`язані з причиною і механізмом повишеніяуровня цитокінів при серцевій недостатності. Ймовірно, чтоповрежденіе міокарда з подальшою дилатацією порожнин і ростомнапряженія стінок серця в поєднанні з гіпоксією періферіческіхтканей і неминучим при цьому застоєм в кишечнику призводять до актіваціівсех основних джерел цитокінів - КМЦ, скелетної мускулатуриі імунокомпетентних клітин. Результатом цього є крітіческоеповишеніе рівня циркулюючих цитокінів, негативні серцево-сосудістиееффекти яких сприяють ще більшого пошкодження міокарда.Так замикається патологічний "цитокіновий" коло патогенезу сердечнойнедостаточності.

терапія"Цитокінова" модель патогенезу ХСН предусматріваетвозможность ефективного впливу на перебіг захворювання з допомогою нових класів лікарських препаратів - інгібіторів сінтезаФНО-a(Веснарінона, пентоксифіліну) або інгібіторів активності ФНПa (Ентерасепт), перші клініческіеіспитанія яких дали обнадійливі результати. Частково обзоретіх досліджень представлений в статті, опублікованій в етомномере журналу.
Проте важливо підкреслити, що і классіческіесредства лікування ХСН, до яких в першу чергу відносяться ІАПФ, свого успіху в значній мірі можуть бути зобов`язані способностіположітельно впливати на імунну систему організму. До честінашего інституту, слід зазначити, що його співробітники М.Ю.Самсонов, Е.Л.Насонов стали одними з перших в світі, хто ще в 1993 р на культуру клітин моноцитів показав імуномодулюючий ефект ІАПФкаптопріла [26]. Це принципово важливий висновок, який позволяетутверждать, що ІАПФ здатні знижувати рівень ФНП-a не тільки завдяки гемодинамической розвантаженні міокардаі зниження діастолічного стресу, але і внаслідок подавленіяпрепаратом синтезу прозапальних цитокінів як в КМЦ, таки в інших джерелах. Підтвердження цьому було отримано і в рядеклініческіх досліджень. Так, Liu і співавт. виявили достоверноесніженіе рівня ФНП-a у хворих ХСН на тлі терапіічетирьмя різними ІАПФ - периндоприлом, беназепрілом, еналапріломі фозінопрілом [27]. Аналогічні дані були отримані при применениии інших ІАПФ [28], що свідчить про системний характереантіцітокінового дії цього класу препаратів. Антіцітокіновийеффект ІАПФ швидше за все опосередкований зниженням синтезу AII - нейрогормона, що стимулює вироблення ФНО-a [29]. Таким чином, високаяеффектівность ІАПФ у хворих ХСН може бути обумовлена не толькомодулірующім нейрогуморальним, але і частково протівовоспалітельнимвліяніем.
Можливість опосередкованого впливу на іммуннуюсістему через вплив на нейрогуморальні механізми і ангіотензінII, зокрема, підтверджується результатами досліджень з препаратамікласса блокаторів АТ 1-рецепторів. У роботі Tsutamoto і соавт.прімененіе кандесартана у хворих ХСН призводило до достоверномусніженію рівня цитокінів ФНП-a, ІЛ-6, а також розчинних молекуладгезіі ICAM-1 і VCAM-1 [30]. Серед можливих механізмів етогоеффекта обговорюється не тільки блокада АТ1-рецепторів, а й компенсаторнаястімуляція АТ2-рецепторів КМЦ, які можуть бути ответственниза експресію цитокінів.
Чітка зв`язок нейрогормонов з медіаторамівоспаленія простежується також на прикладі катехоламінів: существуетдоказательство посилення експресії ФНО-aпри збільшенні рівня норадреналіну [29]. Цей факт можеслужити ще одним поясненням ефективного використання бета-адреноблокаторовв лікуванні хворих ХСН: усунення надлишку симпатичного вліяніяі придушення негативної дії цитокінів.
Слід додати, що антіцітокіновую еффектхотя б частково присутній також у серцевихглікозидів [31], діуретиків [22], антагоністовCa²⁺ [32] і навіть деяких антиаритмиков, зокрема у аміодарону [33], тобто всіх основних засобів терапії ХСН.

ЗаключеніеТакім чином, "цитокиновая" модель патогенезане суперечить нейрогуморальної теорії, а доповнює наші представленіяо механізмах розвитку ХСН. Участь медіаторів запалення в схемезаболеванія розширює "базу терапевтичного втручання" іоткривавшіе нові перспективи для підвищення ефективності леченіядекомпенсірованних хворих. Уже зараз серйозно обговорюються путівоздействія на ЦИТОКІНОВИЙ ланка серцевої недостатності отстерілізаціі кишечника за допомогою антибіотиків до блокади сінтезацітокінов або рецепторів до ФНПa. І не виключено, що вскореантіцітокіновие препарати стануть таким же звичайним засобом леченіябольних ХСН, як серцеві глікозиди або ІАПФ.

література:
1. Carg R., Yusuf S. Overview of randomizedtrials of angiotensin-converting enzyme inhibitors on mortalityand morbidity in patients with heart failure. JAMA 1995- 273: 1450-6.
2. The SOLVD Investigators. Effect of enalaprilon survival in patients with reduced left ventricular ejectionfraction and congestive heart failure. N Engl J Med 1991- 325: 293-302.
3. А.А.Скворцов, С.М.Челмакіна, Н.І.Пожарская, В.Ю.Мареев. Модулювання активності системи нейрогуморальнойрегуляціі при хронічній серцевій недостатності. Рус. мед.журн. 2000- 8 (2): 87-93.
4. Carswell E.A., Old L.J., Kassel R.L. et al.An endotoxin-indused serum factor that causes necrosis of tumor.Proc Natl Acad Sci USA 1975- 72: 3666-70.
5. Levine B., Kalman J., Mayer L. et al. Elevatedcirculating levels of tumor necrosis factor in severe chronicheart failure. N Engl J Med 1990- 323: 236-41.
6. Teasta M., Yeh M., Lee P. et al. Circulatinglevels of cytokines and their endogenous modulators in patientswith mild to severe congestive heart failure due to coronary arterydisease or hypertension. J Am Coll Cardiol 1996- 28: 964-71.
7. Torre-Amione G., Kapadia S., Benedict C.et al. Proinflammatory cytokine levels in patients with depressedleft ventricular ejection fraction: a report from of SOLVD. JAm Coll Cardiol 1996- 27: 1201-6.
8. Ferrari R., Bachetti T., Confortini R. etal. Tumor necrosis factor soluble receptors in patients with variousdegrees of congestive heart failure. Circulation 1995- 92: 1479-86.
9. MacGowan G., Mann D.L., Kormos R.L. et al.Circulating interleukin-6 in severe congestive heart failure.Am J Cardiol 1997 79: 1128-31.
10. Rauchhaus M., Koloczek V., Florea V.et al. The relationship between tumor necrosis factor-a and natriureticpeptides in patients with chronic heart failure. Eur J Heart Failure1999- 1 (Suppl): 203.
11. Е.Л.Насонов, М.Ю.Самсонов, Ю.Н.Беленков, Д.Фукс. Імунопатологія застійної серцевої недостатності: рольцітокінов. Кардіологія 1999- 3: 66-73.
12. Vanderheyden M., Kersschot E., Paulus W.Pro-inflammatory cytokines and endothelium-dependent vasodilatationin the forearm. Eur Heart J 1998- 19: 747-52.
13. Bozkurt B., Kribbs S.B.,Clubb F.J. et al. Pathophysiologically relevant concentrationsof tumor necrosis factor-a promote progressive left ventriculardysfunction and remodeling in rats. Circulation 1998- 97: 1382-91.
14. Rauchhaus M., Dohner W., Koloczek V. etal. Systemically measured cytokines are independently predictivefor increased mortality in patients with chronic heart failure.J Am Coll Cardiol 2000- 35 (Suppl. A): тисяча сто вісімдесят три.
15. Hasper D., Hummel L., Kleber F.X. et al.Systemic inflammation in patients with heart failure. Eur HeartJ 1998- 19: 761-5.
16. Habib F.M., Springall D.R., Davies G.J.et al. Tumor necrosis factor and inducible nitric oxide synthasein dilated cardiomyopathy. Lancet 1996- 347: 1151-5.
17. Torre-Amione G., Kapadia S., Lee J. et al.Expression and functional significance of tumor necrosis factorreceptors in human myocardium. Circulation 1995- 92: 1487-93.
18. Kapadia S.R., Oral H., Lee J. et al. Hemodynamicregulation of tumor necrosis factor-a gene and protein expressionin adult feline myocardium. Circ Res 1997 81: 187-95.
19. Adams V., Jiang H., Yu J. et al. Apoptosisin skeletal myocytes of patients with chronic heart failure isassociated with exercise intolerance. J Am Coll Cardiol 1999-33: 959-65.
20. Keith M., Geranmayegan A., Sole M. et al.Increased oxidative stress in patients with congestive heart failure.J Am Coll Cardiol 1998- 31: 1352-6.
21. Anker S.D., Egerer K., Volk H-D. et al.Elevated soluble CD 14 receptors and altered cytokines in chronicheart failure. Am J Cardiol 1997 79: 1426-30.
22. Neibauer J., Volk H-D., Kemp M. et al. Endotoxinand immune activation in heart failure: a prospective cohort study.Lancet 1999- 353: 1838-42.
23. Moore K., O`Garra A., de Wall Malefyt R.et al. Interleukin-10. Ann Rev Immunol 1993- 11: 165-71.
24. Peschel T., Anker S.D., Ziegenbalg K. etal. Endotoxemia in congestive heart failure: highest levels inhepatic veins suggestive of intestinal bacterial and / or endotoxintranslocation. Eur J Heart failure 2000- 2 (Suppl. 2): P22 / 10452.
25. Gurlek A., Kilikcap M., Dandachi R. et al.Tumor necrosis factor-alpha in diastolic heart failure. Eur JHeart failure 2000- 2 (Suppl. 2): P28 / 10381.
26. Samsonov M., Nassonov E., Werner-FelmayerG. et al. Captopril and the effect of interferon gamma on monocytes.Arch Intern Med 1993- 153: 1138-42.
27. Liu L., Zhao S-P. The changes of circulatingtumor necrosis factor levels in patients with congestive heartfailure influenced by therapy. Intern J Cardiol 1999- 69: 77-82.
28. Fukuzawa M., Satoh J., Sagara M. et al.Angiotensin converting enzyme inhibitors suppress production oftumor necrosis factor-alpha in vitro and in vivo. Immunopharmacology1997- 36 (1): 49-66.
29. Koller-Strametz J., Pacher R., Fery B. etal. Circulating tumor necrosis factor levels in chronic heartfailure: relation to its soluble receptor II, interleukin-6 andneurohumoral variables. J Heart Lung transplant 1998- 17: 356-62.
30. Tsutamoto T., Wada A., Maeda K. et al. AngiotensinII type receptor antagonist decreases plasma levels of tumor necrosisfactor alpha, interleukin-6 and soluble adhesion molecules inpatients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2000- 35: 714-21.
31. Matsumori A., Ono K., Nishio R. et al. Modulationof cytokine production and protection against lethal endotoxemiaby the cardiac glycoside oubaine. Circulation 1997 96: 1501-6.
32. Mohler E.R., Sorensen L.C., Ghall J.K. etal. Role of cytokines in the mechanism of action of amlodipine: the PRAISE heart failure trial. J Am Coll Cardiol 1997 30: 35-41.
33. Matsumori A., Ono K., Nishio R. et al. Amiodaroneinhibits production of tumor necrosis factor alpha by human mononuclearcells. Circulation 1997 96: 1386-9.