Токсидермія і багатоформна еритема

МЕЕ буває в двох формах: ідіопатична (інфекційно-алергічна) і симптоматична (токсико-алергічна).

Інфекційно-алергічна форма була описана Фердинандом Гебра в 1860 і відноситься власне до нозології МЕЕ. Токсико-алергічна була описана трохи пізніше і являє собою фактично Токсидермія.

Клініка багатоформна еритема

Початок інфекційно-алергічної форми гостре, іноді з продромальний явищами, що розвиваються на тлі переохолодження, ГРВІ, ангіни та ін.

Нерідко ураження слизової рота. Первинні морфологічні елементи - запальні плями і набряклі папули (типу своєрідною «гудзики» або «мішені»), з різкими межами, округлі, діаметром 3-15 мм, рожеві або яскраво-червоні, з цианотичной облямівкою, центральним западением і відцентровим зростанням. В результаті формуються кільцеподібні елементи з валиком по периферії, які можуть зливатися і утворювати фігури з поліциклічні обрисами.

Залежно від переважаючих елементів розрізняють папулезную, везикулезную, плямисту, буллезную різновиди МЕЕ і їх різні поєднання. Слизова оболонка рота уражається у 60% хворих, часті ураження слизової геніталій і кон`юнктиви очей. Свіжі висипання з`являються зазвичай протягом перших 3-6 днів. Для токсико-алергічної форми МЕЕ характерні більш поширені ураження, часті залучення в процес слизової порожнини рота, рецидиви висипань на одних і тих же ділянках, більш часте розвиток бульозних форм.

Рідкісними, але важкими формами МЕЕ є псевдомембранозний кон`юнктивіт і дерматостоматіт Баадера, слизисто-шкірно-очний синдром Фукса-Шрека, синдром Стівенса-Джонсона (1922), який в медичній літературі зустрічається також під назвою «плюріоріфіціальний ерозивний ектодермоз Фісанже-Рендю». Перші дві форми відображають переважання патологічного процесу на слизових, і практично ідентичні: починаються гостро, протікають з підвищенням температури, головним болем і болючими бульозні висипання, іноді з геморагічним компонентом, запальним набряком слизових, кров`яними корками в порожнині носа, на червоній облямівці губ і висип , характерною для МЕЕ- на слизовій щік, неба, геніталій виявляються псевдо-мембранозний нальоти.

До кінця XX століття синдроми Стівенса-Джонсона і Лайєлла вважалися важкими різновидами МЕЕ, і відносно один одного вважалися самостійними.

Синдром Стівенса-Джонсона

Синдром Стівенса-Джонсона - важка різновид токсико-алергічної реакції.

Починається бурхливо, температура підвищується до 40 ° С, з`являється диссеминированная еритематозно-набрякла висип, яка стає бульозної протягом декількох годин, з серозно-геморагічним вмістом.

На слизових цілі бульбашки виявляються рідко через їх швидкої вскриваемості, зазвичай видно великі ерозії з обривками епітелію на тлі різко вираженого набряку і гіперемії.

Крім рота уражаються слизові носа, очей, сечостатевих органів, дихальних шляхів з розвитком пневмонії. Одним з найбільш грізних ускладнень даного синдрому, як і інших форм Токсидермія, є ураження нирок. Іноді розвиваються психоневрологічні розлади з маренням і галюцинаціями.

Летальність при синдромі Стівенса-Джонсона досягає 20%. В даний час ССД більшість дослідників вважають першою стадією синдрому Лайєлла.

синдром Лайєлла

Синдром Лайєлла - токсико-алергічне ураження шкіри та слизової на тлі гіперчутливості негайного типу-частіше розвивається після застосування ліків (антибіотики, сульфаніламіди, барбітурати, нестероїдні антіфлогістікі, вакцини, сироватки і т.д.). Дерматоз описаний шотландським дерматологом Аланом Лайєлла (Alan Lyell) в 1956 році.

Синоніми СЛ

Синоніми СЛ: токсичний епідермальний некроліз (ТЕН), шкірно-алергічний ЕН, некротизуючий судинний аллергіди шкіри і слизових. Розвивається він за типом реакції гіперчутливості негайного типу. Часто СЛ виникає на ліки після перенесеного легкого ГРВІ.

Це порівняно рідкісний синдром, становить не більше 0,3% всіх випадків лікарської хвороби.

Хворіють частіше жінки 20-59 років, після перенесеної інфекції верхніх дихальних шляхів, кору, вітряної віспи та ін.

Патогенез ССД і СЛ в даний час пов`язують з патологією апоптозу.

Апоптоз - запрограмована загибель клітин. Цьому явищу дослідники почали надавати значення з початку XXI століття. Механізми апоптозу лежать в основі оновлення клітин і тканин, імунного захисту, забезпечення імунної привілеї. У всіх випадках апоптотичні процеси контролюються певними генами - екзонами.

Відео: багатоформна еритема

До певної міри прикладом запрограмованої загибелі можна вважати процес дозрівання Т-лімфоцитів в тимусі: кожна созревающая клітина несе в собі ген запрограмованої гібелі- якщо в процесі дозрівання Т-лімфоцит виявляє нездатність розпізнавання чужорідних антигенів, занадто сильну або занадто слабку тропність до антигенів головного комплексу гістосумісності , то такий Т-лімфоцит не отримує якогось рятівного сигналу, і спрацьовує знаходиться в ньому механізм самознищення. В результаті до зрілих форм «доживають» не більше 10% Т-лімфоцитів.

Еволюційна парадигма запрограмованої клітинної загибелі якраз і полягає у відборі найбільш підходящих клітин для здійснення специфічного імунного захисту. А конкретні механізми цієї вибракування, що супроводжується загибеллю неповноцінних клітин - шляхи розвитку апоптозу: перфорин-гранзімовий і за механізмом Fas-лігандів.

Перфорин-гранзімовий шлях розвитку апоптозу. Цитотоксичні Т-лімфоцити і NK-кілери містять гранули перфорина, гранзіми і хондроїтин-сульфату. При антигенної стимуляції запускається неконтрольований апоптотичні каскад: цитотоксичні Т-лімфоцити і NK-кілери спрямовуються до своїх клітин-мішеней, вступають в контакт з кератиноцитами і «вистрілюють» гранули- перфорин викликає перфорацію в мембранах кератіноцітов- в ці «вікна» входять гранзім і хондроїтин -сульфат- ці речовини забезпечують апоптоз клітин через активацію АТФ-аз і каспаз. Відбувається фрагментація ДНК клітин і мітохондрій.

Механізм Fas-лігандів. На поверхні різних клітин (і в т.ч. кератиноцитів) є трансмембранний білок Fas-рецептор - «рецептор смерті». Ця молекула відноситься до сімейства ФНП (CD95). Під впливом невідомого стимулу в кровотік надходить так званий Fas-лігенд. Ця молекула точно прикріплюється до Fas-рецептора, і утворюється агрегат «ліганд + рецептор dd + прокаспаза-8». Цей агрегат запускає каскад смерті.

Відео: Ексудативна багатоформова еритема

Зруйновані клітини фагоцитуються макрофагами.

При важких формах Токсидермія з якихось причин не спрацьовує описана вище система вибракування. З одного боку, в імунній системі виживають клітини, що продукують антитіла проти власних антигенів, з іншого боку, надмірного апоптозу піддаються клітини тканин, при ССД і СЛ це клітини сосочкового шару дерми під базальною мембраною. Подібні явища, але меншою гостроти, спостерігаються при неакантолітіческой пузирчатке, при везикулезно-бульозних дерматозах вагітних (герпетиформний імпетиго, herpes gestationes - герпетиформний пемфигоид вагітних).

Зазвичай від прийому ліків до виражених клінічних симптомів проходить від 20 до 48 годин. Ця ситуація найбільш часта, що означає наявність в організмі пацієнта імунологічної пам`яті про конкретний речовині.

Розрізняють варіанти СЛ:

• надгостре - ураження шкіри на 90%, интактность внутрішніх органів, адинамія, лихоманка, кома, безуспішність усякого лікування, смерть на 2-3-й день;
• гострий - ураження нирок, печінки, легенів, серцева недостатність, кома, смерть з 4-го по 20-й день хвороби;
• сприятливий - незважаючи на інфекційні ускладнення і обмінні порушення настає одужання на 15-30-й день, при приєднанні вісцеральних уражень на одужання потрібно від 80 до 120 днів.

продрома: Свербіж шкіри і кон`юнктиви, лихоманка, артралгії. Починається гостро: слабкість, головний біль, нудота, лихоманка, озноб, серцебиття, болі в м`язах і в порожнині рота, температура до 38-40 ° С на шкірі з`являються набрякло-еритематозні плями багряно-червоного кольору зі схильністю до злиття в обширні вогнища будь-якої локалізації. Ранній початок процесу, через 10-20 годин після надходження ліки в організм, свідчить про те, що пацієнт раніше вже мав контакт з цією речовиною.

Розгорнута клініка - епідермальнийнекроліз:

• спочатку на обличчі, а потім на тулубі і кінцівках висипання темно-червоних плям на кшталт кору або скарлатини;
• через 2-3 години в центральних зонах плям з`являється ціаноз, і з цього моменту процес галопує: протягом декількох годин плями трансформуються в гігантські бульбашки з в`ялою покришкою;
• далі з`являються бульозні і петехіальні елементи;
• злиття бульбашок в обширні поверхні з в`ялою покришкою, що нагадують опік 2 ступеня, часто із залученням до процесу до 90% шкіри і слизових;
• ерозійні поверхні різко болючі, кровоточать при доторканні;
• аналогічні явища виникають на слизових (рот, статеві органи, стравохід, глотка, трахея, бронхи);
• шкіра волосистої частини голови часто залишається інтактною;
• ураження слизових (очі, порожнину рота, носоглотка і т.д.) - еритема і міхури, ерозії різко болючі, утруднений прийом їжі.

Розвивається фліктенулезний кератокон`юнктивіт, що приводить (в подальшому, якщо хворий виживе) до помутніння рогівки і утворення симблефарона.

Характерні приєднання інфекції, нагноєння, вісцеральні ураження, зміни крові (панцитопенія) і біохімії (зростає сечовина, креатинін). Вісцеральні ураження виникають одночасно з шкірними.

Відео: Ексудативна еритема

Ураження нирок - результат гемодинамічних порушень, пов`язаних з гіповолемією: втрата рідини складає до 3-4 л / добу при десквамації епідермісу на 50% тіла. Розвивається функціональна ниркова недостатність, а якщо гіповолемія не коригується, то це призводить до гострого канальцевому некрозу з тяжкою нирковою недостатністю. У рідкісних випадках навіть через 5 років після цього епізоду може розвинутися проліферативний гломерулонефрит.

Можливі рецидиви в терміни від декількох місяців до декількох років.

Загальний стан вкрай важкий: температура до 40 ° С, часто приєднуються пневмонія, пієлонефрит, гепатит, панкреатит, крововилив у наднирники.

Виражені симптоми зневоднення, альбумінурія, порушення серцево-судинної діяльності. Коматозний стан! Летальність до 50%.

Гістологія ТЕН

Гістологія ТЕН: запалення виражене слабо при повному некрозі епідермісу з його відшаруванням.

Диференціальний діагноз СЛ проводять з багатоформна еритема (МЕЕ), синдромом SSSS, синдромом Кавасакі, токсичним шоком, гострим пустульозні псоріаз типу Цумбуша, великими опіками 2 ступеня (особливо хімічними), синдромом Стівенса-Джонсона, синдромом гіперчутливості до протисудомну препаратів, гострим початком паранеопластического пемфігуса, синдромом «трансплантат проти господаря».

Лікування СЛ і інших важких лікарських реакцій

Госпіталізація в опіковий центр. Догляд! Палати з бактерицидними лампами. Зміна стерильного білизни! Температура в палаті 30-32 ° С.

Боротьба з гіповолемією: переливання плазми, гемодез, реополіглюкін. Харчування внутрішньовенне: білок в дозі 2-3 г / добу для дорослих, 3-4 г / добу для дітей.

Контрикал. Переливати не менше 5-7 л / добу.

Боротьба з інфекцією: 0,25% нітрат срібла (можна під пов`язку) - 0,05% хлоргексидин. Антибіотики. Плазмаферез. Гемосорбция.

Показана ефективність циклофосфаміду в дозі 300 мг на добу, 3 дня.

циклоспорин А - На сьогоднішній день вважається препаратом вибору, блокує CD8 + Т-лімфоцитів і подальший запуск апоптозу. Дози: 3 мг / кг / сут., 2 тижні, відміняти поступово. При рідкісних важких ЛР (DRESS, AGEP): Циклоспорин або Преднізолон.

імуноглобулін G внутрішньовенний. Дані суперечливі. Протоколи різні: 0,6 г / кг в день, 4 дні-1 г / кг в день, 3 дні-1,9 г / кг 2 дні.

Системні ГКС (У високих дозах) - тривало вважалися препаратами вибору, але застосовувалися тільки парентерально. На початку XXI століття з`явилися роботи про їх слабку ефективність і навіть збільшення смертності. В даний час дані суперечливі, при синдромі Ріттера системні ГКС майже не застосовуються, так як тільки збільшують прогноз- засобом вибору в цьому випадку є комбінації антибіотиків.

Крім клінічно чітко відмежованих синдромів Стівенса-Джонсона (ССД) і Лайєлла (ТЕН) існує якась перехідна форма, так званий ovelap-syndrome. Цьому стану притаманні риси обох синдромів.

До кінця першого десятиліття XXI століття в медичній літературі все частіше з`являються думки, що синдроми Стівенса-Джонсона і Лайєлла не мають прямого відношення до МЕЕ. Багато дослідників висловлюють думку, що з цих двох синдромів один є початковою стадією іншого (синдрому Лайєлла).