Ектопічний синдром кушинга

Кількість АКТГ, достатню для розвитку синдрому Кушинга, секретується лише невеликим числом таких пухлин. Спочатку ектопічний синдром Кушинга знаходили при пухлинах тільки ендокринних тканин (островковоклеточном раку підшлункової залози або феохромоцитоме), але в подальшому було встановлено, що цей синдром може супроводжувати різним пухлин.
Ектопічний АКТГ-синдром був описаний на початку 1960-х років Грантом Ліддл і співр. у хворих із злоякісними пухлинами (овсяноклеточний або дрібноклітинний рак легенів). Пізніше цей синдром був виявлений і при доброякісних пухлинах (особливо карціноіде). Такі пухлини можуть залишатися прихованими місяцями і навіть роками. Поступовий розвиток ознак синдрому Кушинга і відносно слабкі біохімічні зміни значно ускладнюють диференціальну діагностику. Пухлини можуть продукувати і кортикотропін-рилізинг гормон (КРГ), і в таких випадках паранеопластический синдром Кушинга ще важче відрізнити від гіпофізарної хвороби Кушинга. Деякі пухлини секретують КРГ разом з АКТГ. Ектопічну продукцію КРГ знаходили при карціноіде бронхів, медулярної раку щитовидної залози і метастазуючому раку передміхурової залози.

Диференціальна діагностика

Синдром Кушинга (ознаки і симптоми, зумовлені неконтрольованої продукцією глюкокортикоїдів) може мати різні причини, з`ясування яких необхідне для успішного лікування. Його причини включають гиперсекрецию АКТГ гіпофізом (хвороба Кушинга), пухлини надниркових залоз (або АКТГ-незалежний синдром Кушинга) і ектопічний АКТГ-синдром. У 50-80% хворих прояви синдрому Кушинга обумовлені патологічним процесом в гіпофізі, у 5-30% - аденомами (і дуже рідко на рак) наднирників і у 10-20% - ектопічної секрецією АКТГ.
Ектопічним АКТГ- синдромом можуть супроводжуватися самі різні пухлини. У перших класичних описах цього синдрому переважали злоякісні пухлини, особливо дрібноклітинний рак легенів. Однак більшість випадків ектопічеського АКТГ- синдрому пов`язано з доброякісними пухлинами, в тому числі з мікрокарціноідом легких, які вкрай важко виявити.
Діагноз синдрому Кушинга встановлюють на підставі клінічних ознак і підтверджують біохімічними даними: значним підвищенням рівня вільного кортизолу в сечі і відсутністю його зниження в плазмі після нічної супрессивной проби з 1 мг дексаметазону. Виявивши підвищену концентрацію кортизолу, необхідно визначати рівень АКТГ в плазмі. При класичних формах ектопічеського АКТГ- синдрому (зазвичай у хворих із злоякісними пухлинами легких) рівень АКТГ суттєво підвищено. Однак результати його визначення при повільно зростаючих доброякісних пухлинах і при гіпофізарної хвороби Кушинга перекриваються, що вимагає поглиблених диференційно-діагностичних біохімічних досліджень. При клінічно явних пухлинах рівень АКТГ, який визначається радиоиммунологическим методом, зазвичай особливо високий [390-2300 пг / мл (87-511 пмоль / л)]. У хворих же з прихованими пухлинами він практично не відрізняється від такого при гіпофізарної хвороби Кушинга [42-428 пг / мл (9,3-95 пмоль / л)]. Рівень АКТГ в плазмі вище 200 пг / мл (44,4 пмоль / л), як правило, вказує на ектопічний АКТГ-синдром. Однак і в таких випадках необхідна візуалізація пухлини.
Після виявлення підвищених рівнів кортизолу та АКТГ досліджують ступінь подавляемості АКТГ екзогенними глюкокортикоїдами. При класичної хвороби Кушинга дексаметазон зазвичай знижує вміст АКТГ і кортизолу. Однак пухлини, що супроводжуються ектопічним АКТГ- синдромом, як правило, не реагують на відносно невелику дозу дексаметазону. У таких випадках проводять супресивну пробу з високою дозою дексаметазону. Дексаметазон вводять або по 2 мг кожні 6 годин протягом 2 діб (з вимірюванням вільного кортизолу в сечі або рівня кортизолу в плазмі на наступний день), або в дозі 8 мг напередодні ввечері (з визначенням кортизолу в плазмі о 8 годині ранку). В обох випадках при хворобі Кушинга вміст вільного кортизолу в сечі і його концентрація в плазмі повинні знижуватися не менше ніж удвічі. Однак той же спостерігається і у 15-33% хворих з ектопічним АКТГ- синдромом (хибнопозитивні результати). Крім того, у 10-25% хворих з хворобою Кушинга досліджувані показники знижуються в меншій мірі (помилково негативні результати). Нічна проба, мабуть, більш специфічна і точна, ніж класична дводенна проба.

{Module дірект4}

При хвороби Кушинга гіпофізарні кортікотрофи зберігають чутливість до КРГ, тоді як при ектопічної секреції АКТГ або наднирковозалозної генезу гіперкортицизму рівень АКТГ при введенні КРГ практично не зростає. Проба вважається позитивною, якщо рівень АКТГ в плазмі збільшується не менш ніж на 50%, а концентрація кортизолу в периферійній крові - не менше ніж на 20%. Зростання рівня АКТГ на 100% і кортизолу більш ніж на 50%, практично виключає діагноз ектопічного АКТГ-синдрому. Однак і в таких випадках майже у 10% хворих виявляються хибнопозитивні і помилково негативні результати цієї проби. Крім того, хибнопозитивні результати спостерігалися при секреції пухлинами КРГ, що призводило до помилкового діагнозу гіпофізарної хвороби Кушинга.
В силу цих причин багато клінік вважають за краще визначати АКТГ в крові з нижнього кам`янистого синуса (куди потрапляє кров, відтікає від гіпофіза) до і після введення КРГ, і саме така проба вважається в даний час золотим стандартом. Кров беруть одночасно з кам`янистого синуса і з периферичної вени, і розраховують відношення рівнів АКТГ в плазмі з цих джерел. При хвороби Кушинга це відношення початково має бути не менше 2,0, а після введення КРГ - не менш 3,0. При ектопічному АКТГ- синдромі воно початково, як правило, менше 2,0 і після введення КРГ не збільшується. У рідкісних випадках ектопічеського КРГ-синдрому вихідне відношення може дорівнювати 2,0. Стимуляционная проба з КРГ дозволяє розрізнити ектопічну і гипофизарную продукцію АКТГ майже в 100% випадків. Як правило, перед променевими дослідженнями намагаються встановити біохімічний діагноз, поєднуючи різні проби.
Більш ніж у 70% хворих з ектопічним АКТГ- синдромом секретируются і такі пептидні пухлинні маркери, як раково-ембріональний антиген, соматостатин, кальцитонін, гастрин, глюкагон, ВІП, бомбезин, панкреатичний поліпептид, альфа-фетопротеїн і багато інших. Секреція цих сполук вказує на внегіпофізарний джерело АКТГ. Однак, з огляду на різноманітність таких пептидів і високу вартість їх визначення, відповідні дослідження при підозрі на ектопічний АКТГ-синдром навряд чи виправдані.
З`ясування локалізації пухлин, відповідальних за розвиток цього синдрому, зазвичай починають з рентгенографії грудної клітини, яка часто дозволяє виявити дрібноклітинний рак легенів. З іншого боку, карциноид бронхів при такому дослідженні виявити важко. Іноді пухлина виявляється лише через 4-5 років після появи ознак синдрому Кушинга. У всіх випадках слід проводити КТ грудної клітки (при якій можна виявити карциноид тимуса). За допомогою КТ живота можна підтвердити двостороннє збільшення надниркових залоз (неодмінна прояв гіперсекреції АКТГ) і виявити інші пухлини (наприклад, феохромоцитому і островковоклеточную пухлина підшлункової залози), які можуть бути причиною ектопічеського АКТГ- синдрому. При використанні променевих методів необхідно мати на увазі, що виявлення мікроаденоми гіпофіза за допомогою МРТ не виключає ектопічний АКТГ-синдром, так як такі мікроаденоми випадково виявляються і у 10-20% здорових людей.
Майже 80% пухлин, ектопічні продукують АКТГ, експресують рецептори соматостатину, і тому важливу роль в їх виявленні може грати сканування з октреотидом. сканування з <sup>123</sup>I- або <sup>111</sup>In-октреотидом дозволяє виявити медулярний рак щитовидної залози, дрібноклітинний рак легенів, островковоклеточние пухлини, феохромоцитоми і інші пухлини.
При ектопічному АКТГ- синдромі (доведеному за допомогою катетеризації нижнього кам`янистого синуса) цозітронно-емісійна томографія з ¹⁸F-дезоксиглюкозу (ПЕТ-РДГ) не має переваг перед КТ або МРТ. Однак сканування з аналогом соматостатину [¹¹¹In-діетілентріамінпентацетат-D-Фен-пентреотідом (ОктреСкан)] в поєднанні з КТ або МРТ має в цьому відношенні більш високою чутливістю.

Клінічні прояви

Синдром Кушинга проявляється ожирінням за чоловічим типом, відкладенням жиру на обличчі (місяцеподібне обличчя), потилиці і в області плечового пояса (бичачий горб), фіолетовими стриями, артеріальною гіпертонією, стомлюваністю, порушенням толерантності до глюкози, остеопенией, м`язовою слабкістю, кровоточивістю, депресією, гирсутизмом і набряками. При ектопічному АКТГ- синдромі в залежності від типу пухлини можуть мати місце як всі ці ознаки, так і деякі з них. Іноді вони взагалі відсутні. Дійсно, при перших описах цього синдрому підкреслювалися такі його прояви, як міопатія, втрата ваги і порушення електролітного обміну, а не класичні ознаки повільно розвивається хвороби Кушинга. Гіперпігментація також більш характерна для ектопічеського АКТГ- синдрому, ніж для хвороби Кушинга. Надлишок кортизолу у літніх чоловіків частіше обумовлюється ектопічним АКТГ- синдромом, тоді як у жінок молодого і середнього віку він в більшому відсотку випадків пов`язаний з АКТГ-продукують аденомами гіпофіза. Типовими проявами ектопічеського АКТГ- синдрому є порушення толерантності до глюкози (або явний цукровий діабет) і гіпокаліємічний алкалоз. У таких хворих рівень кортизолу зазвичай підвищено в дуже значній мірі, і тому вони схильні до різних опортуністичних інфекцій (часто грибкових).
Уповільнені і приховані АКТГ-продукують пухлини можуть мати точно такі ж прояви, що і класична хвороба Кушинга, що значно ускладнює диференціальну діагностику цих станів.
Все частіше виявляються випадки, при яких причиною підвищення рівня кортизолу (і класичних проявів синдрому Кушинга) є ектопічна експресія рецепторів інших гормонів на клітинах коркового речовини надниркових залоз. Синдром Кушинга при цьому виявляється АКТГ- незалежним, так як секрецію глюкокортикои-дов стимулюють інші гормони. В основі таких випадків лежать мутації генів з «придбанням функції» (gain of function), що зумовлюють конститутивний активацію рецепторів, сполучених з G-білком. Описана ектопічна експресія рецепторів ЖИП, вазопресину (V₂ і V₃), Серотоніну (5-НТ7) і -блокатори. До посиленої секреції кортизолу призводить також підвищення активності або збільшення кількості еутопіческіх рецепторів серотоніну (5-НТ₄), ЛГ і вазопресину (V,) на клітинах коркового речовини надниркових залоз. При ектопічної експресії рецепторів ЖИП гиперсекрецию кортизолу викликає прийом їжі. Експресія рецепторів ЛГ в надниркових залозах супроводжується макроузелковой гіперплазію цих залоз. При вагітності у таких хворих спостерігаються легкі кушингоїдні риси, а після менопаузи поступово розвивається явний синдром Кушинга. Важливо підкреслити, що у багатьох хворих з синдромом Кушинга, опосередкованому ектопічними або еутопіческімі рецепторами інших гормонів, має місце макроузелковая гіперплазія надниркових залоз.