Паранеопластіческая гіперкальціємія

Вона спостерігається у 20-30% хворих з різними злоякісними пухлинами. У переважній більшості (98%) таких випадків симптоми гіперкальціємії проявляються вже в тій стадії процесу, коли наявність пухлини не викликає сумнівів, і прогноз в цих випадках дуже поганий. Тривалість життя багатьох хворих з паранеопластіческой гиперкальциемией не перевищує 6 місяців.

патогенез
Основною причиною паранеопластіческой гіперкальціємії є посилена резорбція кісткової тканини.

Пухлинні клітини можуть активувати остеокласти двояким чином:

1. виділяючи гуморальніфактори в кров (системний гуморальний ефект);
2. продукуючи такі фактори місцево (аутокрінний або паракрінний ефект), що особливо важливо в разі кісткових метастазів.

Всупереч раннім уявленням про провідну роль останнього механізму, в 80% випадків (навіть при кісткових метастазах раку молочної залози) гіперкальціємія обумовлюється системним ефектом гуморальних факторів. Важливу роль в патогенезі паранеопластіческой гіперкальціємії може грати і зниження екскреції кальцію нирками під дією виділяється пухлиною ПТГ-подібного пептиду (ПТГПП) або в результаті зниження кровотоку в ниркових клубочках при нефрогенном нецукровому діабеті, що викликається самою гіперкальціємією.

гуморальні медіатори
У 1940-х роках Ф. Олбрайт, який окреслив Парані-пластичну гиперкальциемію за відсутності кісткових метастазів, припустив, що цей синдром має гуморальную причину. Однак фактор, відповідальний за його розвиток, був ідентифікований тільки в 1980-х роках. На відміну від більшості інших паранеопластических синдромів, пов`язаних з ектопічної продукцією відомих гормонів, причиною паранеопластіческой гіперкальціємії в переважній більшості випадків (при плоскоклітинному раку легенів, раку молочної залози і раку нирок) виявилася надлишкова продукція пухлиною раніше невідомого ПТГПП.
N-кінцевий фрагмент ПТГПП високо гомологичен ПТГ і зв`язується з його рецепторами в кістках і нирках (які тепер називаються рецепторами ПТГ / ПТГПП 1-го типу) з тим же спорідненістю, що і сам ПТГ, і тому також викликає зниження рівня фосфату в сироватці і збільшення вмісту нефрогенного цАМФ. Однак, на відміну від гиперпаратиреоза, рівень 1,25 (OH)₂D при паранеопластіческой гіперкальціємії не збільшується, а втрата кісткової тканини виражена значно більше. Це може пояснюватися гальмуючим впливом самої хронічній гіперкальціємії на продукцію 1,25 (OH)₂D, а також додатковим посиленням резорбції кісток під дією секретується пухлиною интерлейкинов (ІЛ-1 або ІЛ-6).
Хоча гени ПТГ і ПТГПП походять від спільного предкового гена, функції цих сполук далеко розійшлися. ПТГ виробляється тільки в околощитовідних залозах і впливає на обмін кальцію і фосфору, тоді як ПТГПП продукується клітинами різних типів і локально діє на багато процесів, які пов`язані з метаболізмом кальцію.

Його функції включають:

1. регуляцію енхондрального окостеніння в ході індивідуального розвитку;
2. стимуляцію зростання і дифференциров-ки молочних залоз, шкіри і острівців підшлункової залози;
3. розслаблення гладких м`язів;
4. цітокіноподобние ефекти при запаленні;
5. захист нервових клітин від токсичних впливів і ішемії;
6. трансепітеліальном перенесення кальцію в плаценті.

Крім ПТГПП, в патогенезі паранеопластіческой гіперкальціємії можуть грати роль і інші гормони. Ектопічна секреція ПТГ в якості причини цього синдрому досі виявлена тільки в 8 випадках (при деяких нейроендокринних пухлинах і дрібноклітинному раку). При різних лімфопроліферативних захворюваннях гіперкальціємія може бути пов`язана з підвищенням активності 1 -гідроксилази в кровотворних клітинах і посиленою продукцією ними 1,25 (OH)₂D. В деяких випадках певну роль, мабуть, грає і продукція пухлиною простагландинів.

Солідні пухлини, що супроводжуються паранеопластіческой гиперкальциемией
Паранеопластіческая гиперкальциемію найчастіше (в 80% випадків) виявляють при таких солідних пухлинах, як плоскоклітинний рак легенів і рак молочної залози. Для інших часто зустрічаються пухлин (рак товстої кишки, шлунка, щитовидної залози, а також дрібноклітинний рак легенів) гіперкальціємія нехарактерна. Вона рідко спостерігається і при раку передміхурової залози, який зазвичай метастазує в кістки.

плоскоклітинний раки
При плоскоклітинний раках паранеопластіческая гіперкальціємія розвивається більш ніж в 30% випадків, і частіше за все (навіть при наявності кісткових метастазів) обумовлена гуморальним ефектом виділяється пухлиною ПТГПП. Гіперкальціємія спостерігається у 25% хворих з плоскоклітинний рак легенів. Плоскоклітинний раки іншої локалізації (голова, шия, стравохід, шийка матки, піхва і шкіра) також дуже часто супроводжуються гіперкальціємією.

{Module дірект4}

рак нирки
Ще одним видом раку, часто супроводжується гіперкальціємією, є рак нирки. Гіперкальціємія зазвичай розвивається на пізніх стадіях захворювання і пов`язана або з гуморальним ефектом ПТГПП (в 50% випадків), або з остеолітичних ефектом кісткових метастазів. У тканині раку нирок Иммунореактивность ПТГПП виявляється в 100% випадків, але гіперкальціємія спостерігається лише у 3-20% таких хворих.

Рак молочної залози
Гиперкальциемію виявляють у 30% хворих з пізніми стадіями раку молочної залози, але зазвичай лише при наявності кісткових метастазів. Проте гіперкальціємія в цих випадках має гуморальную причину. Підвищений рівень ПТГПП і високий вміст нефрогенного цАМФ виявляються у 65% таких хворих. ПТГПП, очевидно, грає роль в патогенезі гіперкальціємії, навіть при наявності кісткових метастазів раку молочної залози, оскільки в 97% випадків він присутній в тканини цих метастазів. Місцеві фактори, які виділяються з кісткового матриксу під дією метастазів (наприклад, трансформуючий фактор росту (3), можуть індукувати експресію ПТГПП в клітинах метастазів, навіть якщо первинна пухлина не містить цього пептиду. Локальна продукція ПТГПП посилює активність остеокластів в прилеглих ділянках кістки. Спільно з ПТГПП в осередках кісткових метастазів діють, ймовірно, і які продукують кісткою цитокіни - ІЛ-1 , ІЛ-6 і фактор некрозу пухлини (ФНП- ). Важка гіперкальціємія, що розвивається на пізніх стадіях раку молочної залози, є передвісником загибелі хворих протягом найближчих тижнів або місяців.
При лікуванні раку молочної залози естрогенами або антиестрогенами може спостерігатися транзиторна гіперкальціємія, що відображає позитивний ефект терапії. Епізоди транзиторної гіперкальціємії в цих випадках також можуть бути пов`язані з секрецією ПТГПП, оскільки естрогени і тамоксифен in vitro підсилюють його експресію клітинами раку молочної залози.

Інші солідні пухлини
Гіперкальціємія, хоча і менш часто, супроводжує і інші солідні пухлини. У більшості випадків її причиною знову-таки є гуморальний ефект ПТГПП. Це показано для раку яєчників, хоча в одному випадку такого раку гіперкальціємія була пов`язана з ектопічної продукцією пухлиною ПТГ. Секретировать ПТГПП можуть також рак сечового міхура, крупноклеточний рак і аденокарциноми легенів і ендокринних залоз, а також карциноїдні пухлини.

Паранеопластіческая гіперкальціємія при гемобластозах

множинна мієлома
Мієломна хвороба в більшості випадків супроводжується великою деструкцією кісток. Однак гіперкальціємія (з можливою ремісією) розвивається тільки у 30% таких хворих. Хоча підвищений рівень ПТГПП в плазмі знаходили майже в 30% цих випадків, основною причиною гіперкальціємії при даному гемобластозі вважається місцева продукція остеолитических факторів. Мієломні клітини кісткового мозку експресують пептид-1 (активує макрофаги), ФНП- , ІЛ-1, ІЛ-6 і ПТГПП, які активують сусідні остеокласти і, тим самим, стимулюють резорбцію кістки. Розвитку гіперкальціємії в таких умовах сприяє, ймовірно, порушення функції нирок через фільтрацію білка Бенс-Джонса (фрагментів легких ланцюгів IgG).

Лімфоми і лейкози
Гиперкальциемію знаходять майже у 15% хворих з лімфомами, головним чином - у випадках ураження кісток. Якщо не брати до уваги Т-клітинного лейкозу дорослих або лімфоми, що викликаються вірусом HTLV-1, то приблизно в половині випадків гіперкальціємія, асоційована з лімфомою (як і з мієломною хворобою), обумовлена прямим остеолітичних ефектом пухлинних факторів. В інших випадках гіперкальціємія є наслідком гуморального ефекту 1,25 (OH)₂D, що виділяється пухлинними клітинами. В основі цього явища лежить той же механізм, що і при гранулематозних захворюваннях, тобто 1а-гідроксилювання 25 (OH) D, що виробляється в шкірі або надходить з їжею. Гіперпродукція 1,25 (OH)₂D призводить до підвищення всмоктування кальцію в кишечнику і до посилення резорбції кісткової тканини. Причини гіперкальціємії при Т-клітинному лейкозі дорослих або лімфомі, що викликаються вірусом HTLV-1, можуть бути різними. Серед таких хворих гіперкальціємія спостерігається в 2/3 випадків, погано піддається лікуванню і пов`язана з продукцією пухлинними клітинами ПТГПП. Синтез цього пептиду індукується вірусним трансактіватор (Tax). Гуморальний ефект ПТГПП лежить також в основі гіперкальціємії при неходжскінскіх лімфомах (особливо В-клітинних), гострий лімфобластний лейкоз і бластних кризах хронічногомієлолейкозу.

діагностика
Більш ніж в 90% випадків її причиною є первинний гіперпаратиреоз або паранеопластический синдром. Оскільки первинний гіперпаратиреоз зустрічається набагато частіше, його слід підозрювати в якості причини гіперкальціємії у всіх хворих з онкологічними захворюваннями (що вимагає визначення інтактного ПТГ іммунорадіометріческімі методами подвійних антитіл). При паранеопластіческой гіперкальціємії і нормальної функції нирок рівень ПТГ повинен бути зниженим. Подальші дослідження залежать від типу пухлини. У більшості випадків паранеопластіческой гіперкальціємії, асоційованої з солідними пухлинами і Т-клітинної лімфомою, викликаної вірусом HTLV-1, підвищений рівень ПТГПП. У всіх хворих з гіперкальціємією, супутньої лімфом, слід визначати концентрацію 1,25 (OH)₂D.

лікування
Оскільки у всіх випадках паранеопластіческой гіперкальціємії центральну роль відіграє посилення резорбції кісткової тканини, основним засобом лікування повинні бути дифосфонати. Недавні дослідження дозволяють вважати, що дифосфонати перешкоджають і розвитку кісткових метастазів, діючи або прямо (антіпроліфератівний ефект), або побічно (антиангіогенний ефект). В даний час ці дані проходять клінічну перевірку. Розпочато також друга фаза клінічної оцінки ефективності моноклональних антитіл, що нейтралізують ПТГПП або блокуючих активатор рецепторів остеокластів RANKL. У лікуванні паранеопластіческой гіперкальціємії при множинної мієломі і лімфомі застосовуються і глюкокортикоїди.