Гіперкальціємія, симптоми, причини, лікування, ознаки

Основні положення: неонатальна гіперкальціємія - стан, що зустрічається набагато рідше, ніж гіпокальціємія і діагностується в більшості випадків випадково ( «рутинний аналіз»). Патофізіологічно, як правило, мова йде про посилену мобілізацію кальцію з кісток. Нирки і шлунково-кишковий тракт дуже рідко вносять додатковий внесок у формування гіперкальціємії.

Симптоми і ознаки гіперкальціємії

Клініка: в більшості випадків неспецифічна і слабовираженная, в залежності від ступеня гіперкальціємії. Слабкість смоктання, блювання, м`язова гіпотонія, зниження ваги, поліурія, закрепи.

Гіперкальціємія проявляється багатьма симптомами та ознаками. До них відносяться порушення ЦНС (сонливість, депресія, психози, атаксія, ступор і кома), нервово симптоми (м`язова слабкість, проксимальна міопатія, напруга м`язів), серцево-судинні [артеріальна гіпертонія, брадикардія (і в кінці кінців асистолія), вкорочення інтервалу QT], ниркові (сечокам`яна хвороба, зниження швидкості клубочкової фільтрації, поліурія, гіперхлоремічний ацидоз, нефрокальциноз), шлунково-кишкові розлади (нудота, блювота, запори, анорексія), очні симптоми (стрічкоподібна кератопатія), а також системний метастатический кальциноз. Найчастішою причиною гіперкальціємії є первинний гіперпаратиреоз. Для запам`ятовування ознак і симптомів гіперкальціємії при цьому захворюванні можна скористатися мнемонічним прийомом чотирьох «К»: камені-кістка-кишка-кома.

механізми гіперкальціємії

Хоча гіперкальціємія може супроводжувати багато захворювань, в основі її розвитку лежать всього три механізму:

1. збільшення резорбції кісткової тканини;
2. підвищення всмоктування кальцію в кишечнику;
3. зниження екскреції кальцію з сечею.

Однак практично всі захворювання, що супроводжуються гіперкальціємією, характеризуються прискоренням розробці кісток. Єдине Гіперкальціємічний стан, при якому кісткова резорбція не підвищена, - це синдром Бернетт (молочно-лужний синдром).

Основний механізм протидії гіперкальціємії - придушення секреції ПТГ. Це знижує резорбцію кісткової тканини і продукцію 1,25 (OH)₂D, приводячи тим самим до зменшення всмоктування кальцію в кишечнику і збільшення його екскреції з сечею. Ключова роль в адаптивної реакції на гіперкальціємію належить ниркам, які є єдиним органом виведення кальцію з організму. Поєднання підвищеної фільтраційної навантаження зі зниженою секрецією ПТГ різко підвищує ниркову екскрецію кальцію. Однак одна тільки екскреція кальцію з сечею - ненадійний механізм збереження його балансу. При гіперкальціємії порушується клубочкова фільтрація і знижується здатність концентрувати сечу. Потьмарений свідомість притуплює відчуття спраги, а нудота і блювота посилюють зневоднення і азотемию. В умовах ниркової недостатності екскреція кальцію знижується, і таким чином формується порочне коло з наростанням гіперкальціємії. Єдина альтернатива екскреції кальцію з сечею - відкладення фосфату кальцію і інших його солей в кістках і м`яких тканинах. Дійсно, при масивної кальцієвої навантаженні (наприклад, при синдромі тривалого роздавлювання або компартмент-синдромі), а також у випадках різкого порушення функції нирок і збільшення концентрації фосфату спостерігається кальциноз м`яких тканин.

Диференціальна діагностика

• Кальцій, фосфат, лужна фосфатаза і паратгормон в плазмі крові.
• Кальцій / креатинін в спонтанної ранкової порції сечі-в нормі lt; 0,8 г / г креатиніну (2,2 ммоль / ммоль креатиніну).
• Сонографія нирок: виключити нефрокальциноз!
• ЕКГ: тривалість інтервалу QT I.

У практичних цілях слід відрізняти головним чином первинний гіперпаратиреоз від інших причин гіперкальціємії. Тому першим етапом диференціальної діагностики має бути визначення рівня ПТГ за допомогою антитіл до интактной молекулі гормону. При виявленні підвищеного його рівня подальших досліджень не потрібно (за винятком деяких варіантів гиперпаратиреоза, розглянутих нижче). Якщо ж рівень ПТГ знижений, то необхідно шукати інші причини гіперкальціємії.

причини гіперкальціємії

Первинний гіперпаратиреоз

• спорадичний
• При МЕН I або МЕН НА
• сімейний
• Після трансплантації нирки

варіанти гиперпаратиреоза

• Сімейна доброякісна гіпокальціуріческая гіперкальціємія
• Литієва терапія
• Третинний гіперпаратиреоз при хронічній нирковій недостатності

злоякісні пухлини

• Гуморальна паранеопластіческая гіперкальціємія викликана ПТГПП (солідні пухлини, Т-клітинні лімфоми дорослих) - викликана 1,25 (OH)₂D (лімфоми) - викликана ектопічної секрецією ПТГ (рідко)
• Локальна остеолітичного гіперкальціємія (множинна мієлома, лейкоз, лімфома)

Саркоїдоз та інші гранулематозні захворювання

ендокринопатії

• тиреотоксикоз
• надниркованедостатність
• феохромоцитома
• ВІПома

Лікарська

• Інтоксикація вітаміном А
• Інтоксикація вітаміном D
• Тіазиди
• літій
• Молочно-лужний синдром
• Естрогени, андрогени, тамоксифен (при раку молочної залози)

іммобілізація

Гостра ниркова недостатність

Ідіопатична гіперкальціємія новонароджених (синдром Вільямса)

постреанимационном гіперкальціємія

Порушення складу білків сироватки

З боку матері

гіпокальціємія у матері, гіпопаратіреоідізм у матері ведуть до транзиторному гіпопаратиреоїдизмом у новонародженої дитини.

З боку дитини

• дефіцит фосфату, насамперед у недоношених новонароджених.
• Інтоксикація віт. D пренатально через судини пуповини або постнатально через шлунково-кишковий тракт.
• Гіпертиреоз.
• Мутації кальцієвих рецепторів: сімейна гіпокальціуріческая гіперкальціємія, важкий неонатальний гиперпаратиреоидизм.
• Ідіопатична інфантильна гіперкальціємія: легка форма (тип Лайтвуд), важка форма (тип Фанконі-Шлезінгер, часто при синдромі Вільямса-Бойри).
• Підшкірні жирові некрози / склерема в результаті інтрапартальних ускладнень.
• Ниркова недостатність.
• Надниркованедостатність.
• Вроджена гіпофосфатазія.
• Синдром «блакитного підгузника»: порушення интестинального транспорту триптофану.
• Гіперкальціємія, пов`язана з пухлиною.

Захворювання, що супроводжуються гіперкальціємією

1. Первинний гіперпаратиреоз

2. Паранеопластіческая гіперкальціємія

Злоякісні пухлини є другою за частотою (після первинного гіперпаратиреозу) причиною гіперкальціємії. На частку цієї форми гіперкальціємії припадає 15 випадків на 100000 населення в рік (тобто приблизно вдвічі менше, ніж на частку первинного гіперпаратиреозу). Однак через дуже обмеженого терміну життя хворих загальна поширеність паранеопластіческой гіперкальціємії значно поступається поширеності первинного гіперпаратиреозу. З іншого боку, серед госпіталізованих хворих саме паранеопластіческая гіперкальціємії займає перше місце по частоті.

3. Саркоїдоз та інші гранулематозні захворювання

Гіперкальціємія спостерігається приблизно у 10% хворих саркоїдоз. Ще в більшому відсотку випадків має місце гіперкальціурія. Це обумовлено значним підвищенням рівня 1,25 (OH)₂D і порушенням метаболізму вітаміну D. У таких хворих, на відміну від здорових людей, лімфоїдна тканина та легеневі макрофаги містять 1-гідроксилази 25 (OH) D, що не відзначено зниження кальцієм або 1,25 (OH)₂D (відсутність негативного зворотного зв`язку). Тому в періоди підвищеної продукції вітаміну D (наприклад, в літній час) у таких хворих значно зростає ризик розвитку гіперкальціємії або гиперкальциурии. З іншого боку, ІФНу стимулює 1-гідроксилази в цих клітинах, що збільшує ризик порушень кальцієвого обміну в періоди загострення захворювання. Ефективним засобом лікування є глюкокортикоїди, які пригнічують запальну реакцію і, отже, активність 1-гідроксилази. Вважається, що 1-гідроксилази, відповідальна за надлишкову продукцію 1,25 (OH)₂D присаркоїдозі, ідентична почечному ферменту. Макрофаги, експресують цей фермент присаркоїдозі, не синтезують 24-гідроксилази, яка ефективно інактивує 1,25 (OH)₂D в нирках. Цим і можна пояснити різниця в регуляції рівня 1,25 (OH)₂D в саркоідних гранулемах і нирках.

До гіперкальціємії і / або гиперкальциурии призводять і інші гранулематозні захворювання, при яких порушений метаболізм вітаміну D. До них відносяться туберкульоз, бериліоз, дисемінований кокцідіоідоз, гістоплазмоз, проказа і еозинофільний гранулематоз легких. Крім того, гіперкальціємія, пов`язана з підвищеним рівнем 1,25 (OH)<sub>2</sub>D, спостерігається у багатьох хворих з ходжскінскімі і неходжскінскімі лімфоми. Хоча спочатку рівень кальцію в сироватці у більшості таких хворих може залишатися нормальним, у них зазвичай виявляється гіперкальціурія, і визначення екскреції кальцію з сечею повинно бути обов`язковим компонентом діагностичного дослідження. Слід пам`ятати, що гіперкальціємія і гіперкальціурія в таких випадках можуть виникати лише при впливі сонячного світла або при прийомі кальцію і вітаміну D. Тому нормальні показники обміну кальцію при першому дослідженні не повинні ослаблювати пильності лікаря.

4. Ендокринопатії

тиреотоксикоз

Легку гиперкальциемію знаходять приблизно у 10% хворих на тиреотоксикоз. Рівень ПТГ знижений, а концентрація фосфору в сироватці знаходиться на верхній межі норми. Активність лужної фосфатази в сироватці і рівень маркерів кісткового метаболізму можуть трохи перевищувати норму. Виражена гіперкальціємія спостерігається лише в небагатьох випадках важкого тиреотоксикозу, особливо при тимчасовій іммобілізації хворих. Тиреоїдні гормони прямо стимулюють резорбцію кісткової тканини, прискорюючи її метаболізм, що врешті-решт викликає легкий остеопороз.

надниркованедостатність

Гострий гіпоадреналовий криз може супроводжуватися гіперкальціємією, яка швидко усувається глюкокортикоидной терапією. Як показують експерименти на тваринах, основним патогенетичним фактором гіперкальціємії в таких умовах є гемоконцентрация. При експериментальної надниркової недостатності рівень іонізованого кальцію залишається нормальним.

5. Ендокринні пухлини

Гіперкальціємія при феохромоцитомі найчастіше спостерігається у хворих з синдромом МЕН ПА, але іноді її реєструють і при неускладненій феохромоцитоме. У цих випадках пухлина, ймовірно, секретує ПТГПП. Гіперкальціємією супроводжуються і близько 40% ВІП-секретирующих пухлин (ВІПоми). Причина гіперкальціємії у таких хворих залишається неясною, хоча відомо, що високий рівень ВІП активує рецептори ПТГ / ПТГПП.

6. діуретики

Тіазиди і подібні з ними діуретики (хлорталідон, метолазон, індапамід) підвищують рівень кальцію в сироватці, що не можна пояснити однією лише гемоконцентрацией. Гіперкальціємія в таких випадках зазвичай зберігається лише протягом кількох днів або тижнів, але іноді буває і постійною. Тіазиди можуть також посилювати прояви первинного гіперпаратиреозу. Раніше їх використовували навіть як провокує проби у хворих з легкою гіперкальціємією. Постійна гіперкальціємія у хворих, які отримують тіазиди, як правило, свідчить про наявність первинного гіперпаратиреозу.

7. Вітамін D і вітамін А

гіпервітаміноз D

Гиперкальциемію викликають високі дози вітаміну D. Описані випадки гіперкальціємії, пов`язаної зі споживанням молока, збагаченого надто великою кількістю вітаміну. Перші ознаки і симптоми інтоксикації вітаміном D включають слабкість, сонливість, головний біль, нудоту і полиурию, що можна віднести на рахунок гіперкальціємії і гіперкальціурії. Може мати місце і метастатичний кальциноз, особливо в нирках, що призводить до сечокам`яної хвороби. Відкладення кальцію спостерігаються також в судинах, серці, легенях і шкірі. Особливо чутливі до інтоксикації вітаміном D діти, у яких це може викликати дисемінований атеросклероз, надклапанний стеноз аорти та нирковий ацидоз.

Гіпервітаміноз D легко діагностується по дуже високому рівню 25 (OH) D в сироватці, оскільки перетворення вітаміну D в 25 (OH) D регулюється не дуже строго. На відміну від цього, рівень 1,25 (OH)₂D часто залишається нормальним, відображаючи гальмування його продукції підвищеною концентрацією кальцію і зниженою секрецією ПТГ (за механізмом зворотного зв`язку). Однак зміст вільного 1,25 (OH)<sub>2</sub>D може зростати, так як надлишок 25 (OH) D витісняє 1,25 (OH)<sub>2</sub>D з зв`язку з BDCБ, збільшуючи відношення вільного 1,25 (OH)₂D до загального. Підсумовування ефектів вільного 1,25 (OH)₂D і 25 (OH) D призводить до посилення всмоктування кальцію в кишечнику і резорбтивних процесів в кістковій тканині. Постійно виникає в таких умовах гіперкальціурія може стати причиною зневоднення і коми (внаслідок гіпостенуріі, преренальної азотемии і посилення гіперкальціємії).

У різних людей токсичними можуть бути різні дози вітаміну D, що пов`язано з відмінностями його всмоктування, запасання, метаболізму і тканинних реакцій на його метаболіти. У літніх людей, наприклад, транспорт кальцію в кишечнику і ниркова продукція 1,25 (OH)₂D ослаблені. Тому для них щоденний прийом 50000-100000 одиниць вітаміну D (що значно перевищує добові потреби) може бути безпечним. У той же час у осіб з нерозпізнаним гиперпаратиреозом такі дози (призначаються з приводу остеопорозу) швидше за все викличуть гиперкальциемію. Лікування зводиться до скасування вітаміну, регідратації, обмеження споживання кальцію і введення глюкокортикоїдів, які протидіють впливу 1,25 (OH)₂D на всмоктування кальцію в кишечнику. Надлишок вітаміну D виводиться з організму повільно (іноді протягом декількох місяців), так що лікування повинно бути тривалим.

гіпервітаміноз А

Споживання надлишкових кількостей вітаміну А (зазвичай з метою самолікування) призводить до гінгівіту, хейлітов, еритеми, лущення шкіри та облисіння. Резорбція кісткової тканини посилюється, розвиваються гіперкальціємія і остеопороз, виникають переломи і гіперостози. Надлишок вітаміну А викликає гепатоспленомегалію з гіпертрофією жирових клітин, фіброз і склероз центральних вен, що багато в чому пояснюється впливом вітаміну на клітинні мембрани. У нормальних умовах цього не відбувається, так як вітамін А утворює комплекс з ретинол-зв`язуючим білком (РСБ), продукція якого печінкою залежить від рівня вітаміну. Однак при споживанні токсичних доз вітаміну А ретинол і ефіри ретинолу з`являються в крові у вільному стані. Механізм стимулюючої дії вітаміну А на резорбцію кісткової тканини залишається неясним.

8. Молочно-лужний синдром (синдром Бернетт)

Споживання великих кількостей кальцію разом зі всмоктуються лугами може викликати гіперкальціємію, алкалоз, дисфункцію нирок і нефрокальциноз. Цей синдром зустрічався частіше, коли для лікування виразкової хвороби використовували в основному всмоктуються антациди. Синдром Бернетт - єдиний відомий приклад чисто абсорбтивной гіперкальціємії. Патогенез цього синдрому вивчений недостатньо.

9. Інші стани

іммобілізація

Іммобілізація різко збільшує резорбцію кісткової тканини, що часто призводить до гиперкальциурии, а іноді - і до гіперкальціємії. Ці зміни особливо характерні для осіб з початково високою швидкістю кісткового метаболізму (наприклад, підлітків і хворих на тиреотоксикоз або хворобою Педжета). Рівні интактного ПТГ і ПТГПП знижуються. Відновлення фізичної активності нормалізує метаболізм кісткової тканини. При необхідності лікування засобом вибору є бісфосфонати.

Гостра ниркова недостатність

Гіперкальціємія часто спостерігається у хворих з рабдомиолизом, що викликає гостру ниркову недостатність. Зазвичай рівень кальцію в сироватці підвищується в ранній фазі одужання, що пов`язано, по всій ймовірності, з мобілізацією відкладень кальцію в м`язовій тканині. Через кілька тижнів рівень кальцію, як правило, нормалізується.

лікування гіперкальціємії

• Збільшення дотації рідини.
• Припинення профілактики віт. D.
• Годування збідненим кальцієм молоком, напр., Milupa Basic-CaD. При повному парентеральному харчуванні - інфузія без вмісту кальцію.
• Дефіцит фосфату: в залежності від ступеня недостатності 0,25-0,5 ммоль / кг натрій-2-гліцерофосфату в / в за 4-8 годин. Потім заповнення добової потреби в дозі 1-2 ммоль / кг в / в або всередину.
• У рідкісних випадках глюкокортикоїди: короткий курс зменшує розпад кісток і интестинальную резорбцію кальцію.
• При підшкірних жирових некрозах іноді використовується преднизон.
• Хірургічне видалення пухлин при гіперкальціємії, обумовленій кістковими новоутвореннями.
• Резекція паращитовидних залоз при важкому неонатальному гіперпаратироїдизмі.

Спочатку необхідно з`ясувати, чи не зневоднений хворий, і при необхідності - провести регідратацію сольовим розчином. Перше завдання полягає у відновленні функції нирок. Гіперкальціємія часто супроводжується зниженням швидкості клубочкової фільтрації і зневодненням, так як поліурія (внаслідок порушення концентрує здатність нирок) розвивається на тлі ослаблення почуття спраги. Після відновлення ниркової функції екскрецію кальцію можна збільшити ще більше, стимулюючи сольовий діурез. Оскільки більша частина фільтрованої кальцію реабсорбується в проксимальних канальцях разом з хлоридом натрію, сольовий діурез значно підвищує його екскрецію. Однак при цьому втрачається з сечею і велика кількість калію і магнію, що вимагає відповідної корекції.

Потім планують хронічну терапію. Її слід починати незабаром після госпіталізації хворого, так як повний ефект багатьох використовуваних з цією метою коштів проявляється лише через 5 днів. У більшості випадків внутрішньовенно вводять бісфосфонати (памідронат або Золедронова кислоту), які інгібують активність остеокластів. Памідронат вводять в дозі 60-90 мг за 1 годину, а Золедронова кислоту - в дозі 4 мг за 15 хвилин. Згідно з результатами двох великих досліджень, інфузія золедронової кислоти (4 мг) і памидроната (90 мг) нормалізувала рівень кальцію в сироватці відповідно у 88% і 70% хворих з паранеопластіческой гіперкальціємією. Ефект золедронової кислоти тривав довше (32 дні), ніж дія памидроната (18 днів). Максимальне зниження концентрації кальцію в сироватці спостерігалося лише через 4-5 днів після введення будь-якого з цих коштів. При рецидиві гіперкальціємії инфузию памидроната або золедронової кислоти можна повторити. У 10-20% хворих внутрішньовенне введення бісфосфонатів викликало скороминущу лихоманку і міалгію, а приблизно у 15% хворих підвищувався рівень креатиніну в сироватці (gt; 0,5 мг%). При високому вихідному рівні креатиніну (gt; 2,5 мг%) слід використовувати менші дози бісфосфонатів.

У випадках важкої гіперкальціємії, а також при нирковій недостатності, рефрактерної до ре-гідратації, доводиться протягом декількох днів (поки не подіють бісфосфонати) використовувати інші засоби, що знижують резорбцію кісткової тканини. З цією метою можна підшкірно вводити синтетичний кальцитонін лосося в дозі 4-8 МО / кг кожні 12 годин. Через кілька днів більшість хворих перестають реагувати на кальцитонін, так що його не можна використовувати для хронічної терапії.

Засоби, що пригнічують активність остеокластів, разом з сольовими діуретиками забезпечують подвійний вплив на гіперкальціємію. Замість бісфосфонатів можна застосовувати і інші речовини, що пригнічують резорбцію кісткової тканини (наприклад, плікаміцін або нітрат галію). Однак вони токсичні та їх ефект поступається дії бісфосфонатів.

При гіперкальціємії, зумовленої множинною мієломою, лімфомою, саркоїдоз або інтоксикацією вітамінами D і А, засобом вибору є глюкокортикоїди. Глюкокортикоїди показані також при раку молочної залози, але у більшості інших хворих з солідними пухлинами вони слабо впливають на гіперкальціємію.