Фармакодинаміка лікарських засобів

Фармакодинаміка і фармакокінетика допомагають пояснити характер залежності між дозою і фармакологічним відповіддю, тобто ефект препарату. Фармакологічний відповідь залежить від ступеня зв`язування препарату з його молекулою-мішенню. Концентрація препарату в області рецептора також впливає на ефект.

Фармакодинаміка лікарського препарату може змінюватися під впливом патологічних станів, в результаті старіння, взаємодії з іншими препаратами. Стану, здатні вплинути на фармакодіна-ний відповідь, включають генетичні мутації, тиреотоксикоз, недостатність харчування, міастенію, хворобу Паркінсона, деякі форми инсулиннезависимого цукрового діабету. Ці патологічні стани можуть змінювати ступінь зв`язування ЛЗ з рецепторами, впливати на концентрацію зв`язуючих білків або знижувати чутливість рецепторів. Вплив вікових змін на фармакологічний відповідь обумовлено змінами як спорідненості рецепторів до ЛЗ, так і пост-рецепторних ефектів. Фармакодинамічні межлекарственних взаємодії реалізуються шляхом конкуренції за зв`язування з рецептором, або за рахунок зміни пострецепторного відповіді.

Відео: Михайло Подгаєць, ВПС ЛАБ. Популярно про розробку ліків і Людину 2.0. лекція 26.11.15

Взаємодії лікарської речовини з рецептором

Рецептори - це макромолекули, які беруть участь у передачі хімічних сигналів як між клітинами, так і всередині однієї клітини" (Прим. Ред. -більш Точне визначення рецепторів - макромолекули, при зв`язуванні з якими відповідного ліганда спостерігається біологічний відповідь). Рецептори можуть бути локалізовані як на плазматичній мембрані клітини, так і всередині цитоплазми. Активовані рецептори прямо або побічно регулюють клітинні біохімічні процеси (наприклад, провідність іонних каналів, фосфо-рілірованіе білків, транскрипцію ДНК, ферментативну активність). Молекули (наприклад, лікарські препарати, гормони, нейротрансмітери), які зв`язуються з рецептором, називаються лігандами. Зв`язування з лігандом може призводити до активації або інактивації рецептора-активація може стимулювати або пригнічувати ту чи іншу клітинну функцію. Кожен ліганд здатний взаємодіяти з різними підтипами рецепторів. Практично відсутні препарати, абсолютно специфічні відносно одного типу або підтипу рецепторів. Більшість / 1С має відносну селективність. Селективність є показником того, наскільки сильно лікарська речовина зв`язується з певним типом рецепторів в порівнянні з іншими рецепторами. Селективність багато в чому обумовлена характером фізико-хімічної взаємодії препарату з клітинними рецепторами.

Здатність лікарського препарату впливати на конкретний тип рецептора залежить від його афінності (ймовірності того, що / 1С займе рецептор в певний момент часу) і внутрішньої активності (ступеня активації рецептора після зв`язування з лігандом і розвитку клітинної реакції). Афінність і внутрішня активність лікарської речовини в свою чергу визначаються його хімічною структурою.

Фізіологічні функції (такі як скорочення, секреція), як правило, регулюються множинними рецептор-опосередкованими механізмами і включають кілька етапів (зв`язування з рецептором, активація внутрішньоклітинних вторинних месенджерів і т.д.) між початковим взаємодією лікарської речовини з рецептором і кінцевим відповіддю тканини або органу. З цієї причини бажаний фармакологічний ефект може бути досягнутий застосуванням ЛЗ з різною хімічною структурою.

На здатність препарату зв`язуватися з рецептором впливають зовнішні чинники, а також внутрішньоклітинні регуляторні механізми. Вихідна щільність рецепторів і ефективність механізмів відповіді на стимул варіюють від тканини до тканини. Лікарські засоби, старіння, мутації і захворювання можуть підвищувати або знижувати число і аффинность рецепторів. Наприклад, клонідин знижує активність (^ -адренорецепторов- з цієї причини швидка відміна клонідину може спровокувати гіпертонічний криз. Тривала терапія -локаторами підвищує щільність, в зв`язку з чим різке припинення прийому даного класу препаратів може викликати розвиток важкої гіпертензії і / або тахікардії. Стимуляція і інгібування рецепторів впливають на механізми пристосування організму до лікарського засобу (наприклад, у вигляді гіпо-сенсибілізації, тахифилаксии, толерантності, придбаної резистентності і гіперчутливості після скасування).

Ліганди зв`язуються з певними ділянками на макромолекулі рецептора, званими сайтами впізнавання. Місця зв`язування лікарської речовини і ендогенного агоніста (гормону або нейротрансмітера) можуть бути ідентичними або відрізнятися. Агоністи, що зв`язуються з суміжним або іншим сайтом, іноді називаються аллостеріческого агоністами. Також відбувається неспецифічне зв`язування препаратів, тобто з молекулярними ділянками, які не є рецепторами (наприклад, білками плазми крові). Зв`язування лікарського речовини з подібними неспецифічними сайтами перешкоджає його зв`язування з рецептором, тим самим роблячи препарат неактивним. Незв`язані препарати здатні взаємодіяти з рецепторами і, отже, викликати ефект.

Агоністи і антагоністи. Препарати- -гоністи активують рецептори для реалізації бажаного фармакологічного ефекту. Традиційні агоністи підвищують частку активованих рецепторів. Зворотні агоністи стабілізують рецептори в їх неактивній конформації і діють аналогічно конкурентним агонистам. Багато гормонів і нейротрансмітери (наприклад, ацетилхолін, гістамін, норадреналін) лікарські засоби (наприклад, морфін, фенілефрин, ізопреналін) діють кагоністи рецепторів.

Препарати-антагоністи підсилюють клітинну функцію в тому випадку, якщо вони блокують дію речовини, зазвичай переважної цю функцію. Справедлива і зворотна за-комерность - препарати-антагоністи знижують клітинну функцію, якщо блокують дію речовини, що підсилює її.

Антагоністи рецепторів можуть бути класифіковані на оборотні та необоротні. Оборотні антагоністи легко дисоціюють від відповідних рецепторів, незворотні -утворюють стабільну, постійну або майже постійну хімічний зв`язок зі своїм рецептором (наприклад, при алкилировании). Псевдообратімие антагоністи повільно розривають зв`язок зі своїм рецептором.

При конкурентному антагонізмі зв`язування антагоніста з рецептором перешкоджає зв`язуванню з ним агоніста. При неконкурентном антагонізмі агонист і антагоніст можуть зв`язуватися одночасно, але зв`язування антагоніста знижує ефект агоніста або перешкоджає його розвитку. При оборотному конкурентному антагонізмі агонист і антагоніст утворюють короткочасні зв`язку з рецептором, в результаті чого досягається рівноважний стан цієї трикомпонентної системи. Такий антагонізм можна подолати шляхом збільшення концентрації агоніста. Наприклад, налоксон (антагоніст опіоїдних рецепторів, структурно схожий з морфіном) при введенні незадовго до або відразу після введення морфіну блокує дію останнього. Проте конкурентний антагонізм налоксону може бути подоланий за допомогою введення морфіну в більшій дозі.

Структурні аналоги молекул агоніста часто володіють одночасно властивостями агоніста і антагоніста. Такі лікарські речовини називаються частковими агоністами або агоністами-антагоністами. Наприклад, пентазоцин активує опіоїдні рецептори, але блокує їх активацію іншими опадами. Таким чином, пентазоцин забезпечує опіоїдні дію, але послаблює ефект іншого опиоида, якщо останній вводиться в період збереження зв`язку пентазоцина з рецептором. Лікарський засіб, що діє як частковий агоніст в одній тканини, може діяти як повний агоніст в інший.

ХІМІЧНІ Взаємодія

Деякі лікарські препарати надають свою дію, не впливаючи на функцію клітин і не зв`язуючись з рецепторами. Наприклад, більшість антацидів знижують кислотність шлунка шляхом простих хімічних реакцій: антациди - це підстави, хімічно взаємодіють з кислотами з утворенням нейтральних солей.Главное дію колестираміну - посилюють секрецію жовчних кислот - полягає в зв`язуванні жовчних кислот в шлунково-кишковому тракті.

ЗАЛЕЖНІСТЬ ФАРМАКОЛОГІЧНОГО ВІДПОВІДІ ВІД ДОЗИ

Незалежно від того, за яким механізмом реалізується ефект лікарського препарату (зв`язуванням з рецепторами або хімічним взаємодією), його вираженість визначається концентрацією лікарського засобу в місці дії. Однак фармакологічний відповідь на концентрацію може бути складним і часто нелінійним. Взаємозв`язок між дозою лікарського засобу, незалежно від способу введення, і концентрацією лікарського препарату на клітинному рівні є ще більш складною.

Залежність «доза-ефект» може бути представлена у вигляді графіка, де на осі абсцис якої відкладається доза або її функція (наприклад, десятковий логарифм), на осі ординат - величина спостережуваного ефекту (відповіді). Оскільки спостережуваний ефект лікарського засобу є функцією двох змінних - дози і часу - такий графік відображає залежність фармакологічного відповіді від дози без урахування часу. При реєстрації вимірюваної величини ефекту часто вказують максимальне значення або в певний момент часу, або після досягнення рівноважного стану (наприклад, під час безперервної внутрішньовенної інфузії). При цьому ефект препарату може оцінюватися на рівні молекули, клітини, тканини, органу, системи органів або всього організму.

Гіпотетична крива залежності «до-за-ефект» описується рядом параметрів, які варіюють в залежності від конкретного препарату: активністю (розташування кривої щодо осі відліку дози), максимальною величиною (найбільша досягається інтенсивність відповіді), нахилом (зміною вираженості ефекту на одиницю дози) . Біологічна варіація (відмінності величини відповіді серед випробовуваних в одній популяції, які отримували препарат в ідентичній дозі) також має місце. Графічне побудова кривих залежності «доза-ефект» для препаратів, що вивчаються в однакових умовах, допомагає порівнювати їх фармакологічні профілі. Ця інформація дозволяє визначити дозу, необхідну для досягнення бажаного ефекту. Залежність «доза-відповідь», спираючись на принципи фармакокінетики і фармакодинаміки, дозволяє визначити необхідну дозу, кратність введення, а також терапевтичний індекс лікарського засобу в певній популяції. Останній параметр (співвідношення мінімальної токсичної і середньої ефективної концентрацій) дозволяє оцінити ефективність та безпечність лікарського препарату. Збільшення дози препарату з малим терапевтичним індексом підвищує ризик токсичності, або неефективності терапії. Однак ці властивості відрізняються в залежності від популяції і індивідуальних особливостей пацієнта (віку, наявності вагітності).

Відео: Відео лабораторії фармакокінетікі.mpg