Інфузія діпрівана з регуляцією за цільовою концентрації, як компонент загальної анестезії при операціях з штучним кровообігом

Після періоду інтенсивного наукового пошуку [16, 20, 22] і созданіякоммерческой системи Diprifusor [10] інфузія Діпрівана (пропофолу) з регулюванням по цільовій концентрації (ЦК) міцно зайняла своє местопрі анестезіологічному забезпеченні різних хірургічних операцій [1, 5, 13, 14, 18]. Це - перший увійшов в клініку методіческійпріем, що забезпечує реальне застосування фармакокінетіческіхпараметров. Однак в кардіоанестезіолог досвід використання методікіостается обмеженим. У ряді публікацій відзначають її ізвестниепреімущества (плавна індукція зі зниженням витрати препарату, надійне управління глибиною анестезії, швидке послеопераціонноепробужденіе) при втручаннях з штучним кровообігом (ІК) [9, 12, 15]. Разом з тим повідомляють, що в цій клініческойсітуаціі можливі епізоди дестабілізації гемодинаміки [9, 12] .Опубліковани дані про невідповідність задаються і справжніх плазменнихконцентрацій пропофолу під час гіпотермічного ІК [6], що можетусложнять застосування методики.

викладене визначило йтиме мова далі: оценітьклініческую ефективність інфузії Діпрівана з регуляцією по ЦКМ особливості її застосування під час втручань з ІК в сравненііс пацієнтами, оперованими з приводу іншої хірургічної патології.

Матеріал і методи

Обстежили 42 хворих у віці від 16 до 67 років, яких разделіліна 2 групи. Пацієнтів 1-ї групи (17 чоловіків і 13 жінок у возрасте43 +/- 2 г з масою тіла 73 +/- 3 кг) оперували з ІК, длітельностькоторого склала 108 +/- 8 хв. Тяжкість їх вихідного состояніясоответствовала III-IV (3,5 +/- 0,1) функціонального класу по номенклатуреНью-Йоркської асоціації кардіологів. У цій групі 24 (80%) паціентамвиполнілі протезування 1-2 клапанів, 4 (13,3%) - корекцію врожденнихпороков серця, ускладнених легеневою гіпертензією і 2 (6,7%) -аортокоронарное шунтування. У 6 (20%) спостереженнях ІК проводилость нормотерміческом режимі, в інших (80%) - при гіпотерміі28-26 ° С.

У 2-ї групи (контроль) увійшли 4 чоловіки і 8 жінок в возрасте42 +/- 4 роки з масою тіла 69 +/- 4 кг. Двом (16,7%) пацієнтам виполніліостеосінтез грудини після кардіо-хірургічних втручань і 10 (83,3%) - різні урологічні і хірургічний операцііпосле передувала трансплантації нирки.

Відмінностей за віком і антропометричними показниками між группаміне було, однак початковий стан хворих в 1-й було значітельноболее важким у зв`язку з наявністю некоррігірованной патології сердца.Предопераціонное стан пацієнтів контрольної групи, незважаючина перенесені раніше кардіохірургічні і трансплантаціонниеопераціі, було відносно задовільним.

Інфузію Діпрівана проводили за допомогою дозаторів Graseby 3500-Diprifusor (Graseby) і шприців, попередньо заповнених препаратом (Diprivan-PFS, Zeneca). Керуючий алгоритм, реалізований в системі Diprifusor, передбачає досягнення і підтримання концентрації анестетікав крові (ККР), на рівні, що забезпечує максимальне сбліженіеКкр з концентрацією анестетика в точці ефекту (Кеф). Цей рівень є, власне, ЦК [10, 19], клініцист ж задає і ізменяетКкр

для премедикації за 40 хв до операції всім паціентамвнутрімишечно призначали промедол в дозі 0,3 +/- 0,01 мг / кг. Вводнуюанестезію починали після 10-хвилинної преоксігенаціі путемінфузіі Діпрівана.

Початкову ККР виставляли на рівні 1,5 мкг / мл-при недостаточномклініческом ефекті її підвищували, індивідуально підбираючи необходімуювелічіну. Після засипання хворих на тлі допоміжної вентіляціілегкіх вводили фентаніл (в 1-й групі - 5 +/- 0,3, у 2-й - 2,8 +/- 0,3мкг / кг-рlt; 0,05) і міорелаксант ( векуроніум, мівакуріум іліатракуріум) в загальноприйнятих дозах і виконували інтубаціютрахеї.анестезію підтримували інфузією Діпрівана, регульованою Поцко, дискретним введенням фентанілу (в 1-й групі - 3,4 +/- 0,2, у 2-й - 2,9 +/- 0,4 мкг / кг / ч-рgt; 0, 05) і інгаляцій суміші N2O (33-66%) з О2. Зміни ККР під час операцій здійснювали в залежності від клінічних ознак глибини загальної анестезії ідінамікі показників кровообігу.

ШВЛ проводили апаратами Servoventilator 900D (Siemens) або Excel210SE (ВОС Ohmeda), ІК - апаратами Stockert з мембранними оксігенатораміпрі індексі об`ємної швидкості перфузії 2,4-2,5 л / хв / м за методикою, прийнятою в інституті.

Аналізували час від початку інфузії Діпрівана до засипання (Вз) і від завершення введення препарату до пробудження (Вп). У пацієнтів, ШВЛ яким припиняли в операційній (в 1-й групі-21, у 2-й - 11 хворих), оцінили також час від завершеніявведенія Діпрівана до екстубаціі трахеї (Вет).

Середній артеріальний тиск (АДср) інвазивних методом і частотусердечних скорочень (ЧСС) у пацієнтів 1-ї групи оцінювали з допомогою моніторної системи UCW (SpaceLabs) на етапах: 1 - до індукції (вихідний), 2 - втрата вербального контакту, 3 - перед інтубацією, 4 - відразу після інтубації, 5 - перед шкірним розрізом, 6 - 1 мінпосле шкірного розрізу, 7 - 1 хв після повного хірургіческогодоступа, 8 - перед ІК, 9 - середина ІК, 10 - кінець ІК, 11 - конецопераціі, 12 - пробудження. У 2-й групі АДср і ЧСС контроліровалінеінвазівно за допомогою монітора Viridia М3 (Hewlett Packard) наетапах 1-7 і 11, 12. ККР і КЕФ за показаннями програми Diprifusorпроаналізіровалі на зазначених етапах, починаючи з 2-го.

Оцінювали дозування Діпрівана під час індукції і поддержаніяанестезіі, а також загальна витрата препарату. У 1-й групі отдельноізучалі дозування препарату в предперфузіонной період, під часЛ після ІК.

Проаналізували використання симпатомиметических кардіотонікові вазопрессоров.

Дані обробили статистичними методами за допомогою коммерческіхпрограмм. Розраховували середні величини (М), частоту ознак (Р) і помилки середніх (m). Достовірність відмінностей оцінювали за t-крітеріюСтьюдента.

Результати та обговорення

Втрату вербального контакту з хворими 1-ї групи відзначали пріКкр 2,4 +/- 0,1 мкг / мл і КЕФ 1,7 +/- 0,1 мкг / мл (рис. 1). У паціентов2-ї групи ці концентрації були трохи вище: ККР - 3,1 +/- 0,3мкг / мл (рlt; 0,05) і КЕФ - 2,3 +/- 0,4 (рgt; 0,05) . У всіх наблюденіяхкачество вступної анестезії за клінічними ознаками було вполнеудовлетворітельним.

У процесі поглиблення і підтримки анестезії у кардіохірургіческіхбольних і Kкp, і КЕФ були значимо (на 0,8-1 мкг / мл) нижче, чемв контрольній групі. Пробудження пацієнтів обох груп проісходілопрі однакових концентраціях - близько 1 мкг / мл.

Індукційна дозування Діпрівана в 1-й групі досягала 2,3 +/- 0,1 мг / кг. В процесі підтримки анестезії дозування склали: впредперфузіонний період - 5,3 +/- 0,2 мг / кг / год, під час і послеІК - 4,4 +/- 0,2 і 3,2 +/- 0,2 мг / кг / год. Загальний витрата Діпрівана колебалсяот 874 до 4030 (1626 +/- 100) мг. У 2-й групі індукційна дозіровка- 2,4 +/- 0,3 мг / кг, підтримуюча - 5,1 +/- 0,5 мг / кг / год при общемрасходе препарату - 455-2582 (958 +/- 168 ) мг. У предперфузіоннийперіод значущих відмінностей в призначенні Діпрівана у кардіохірургіческіхпаціентов і в контрольній групі не було. Однак загальна дозіровкаДіпрівана в 1-й групі була значимо нижче: 4,6 +/- 0,1 і 6,2 +/- 0,6 мг / кг / год (рlt; 0,05).

Таблиця 1. Тимчасові характеристики початкового і завершающегоетапов допомоги при використанні інфузії Діпрівана з регуляціейпо ЦК

Засипання хворих обох груп (табл. 1) на тлі автоматіческірегуліруемой інфузії Діпрівана відбувалося практично одінаково.Вп і Вет в 1-й групі виявилися істотно триваліший. Вместес тим відзначимо, що у кардіохірургічних хворих, незважаючи наудліненіе операції і загальної анестезії на 2,3-2,5 год і значимо більший, в порівнянні з контролем, витрата Діпрівана, Вп збільшувалася толькона 7 хв. Відмінність Вет було більш істотним, однак це представляетсявполне закономірним з огляду на, що темп активізації паціентовпосле операцій з ІК визначається не тільки регресом постмедікаціі, а й комплексом складних завдань по корекції різних ланок гомеостазу [3]. У початково важких пацієнтів необхідний строго індівідуальнийвибор рівня ЦК. Клініцисти, що використали автоматично регуліруемуюінфузію Діпрівана в кардіоанестезіолог, повідомляють про возможностіподдержанія ЦК в межах 1-4 мкг / мл [6, 9, 12, 15, 17]. Вказують, що під час і після ІК середній рівень ЦК може бути знижений [6] .Наші дані цілком відповідають цим рекомендаціям.

У жодного з хворих продовжена післяопераційна ШВЛ НЕ билаобусловлена вираженою постмедікаціей. Швидка активізація кардіохірургіческіхпаціентов була цілком здійсненним навіть після великої витрати Діпрівана.Напрімер, в одному зі спостережень хворий прокинувся через 13 мінпосле введення 2776 мг Діпрівана і через 58 хв був полностьюактівізірован.

Раніше ми не мали досвідом раннього припинення ШВЛ Післяоперац на відкритому серці при введенні таких значних дозДіпрівана. Вважали, що в результаті призначення більше 1000 мгпрепарата можлива значна постмедікація [2].

Впровадження в практику інфузії з регуляцією по ЦК зумовило прінціпіальнийпересмотр поглядів. В даний час вважаємо, що загальний расходпрепарата не є значущим предиктором якості пробужденія.Можно припустити, що інфузія Діпрівана, регульована на основетрехкамерной фармакокінетичною моделі [1, 8, 13, 19], що не толькообеспечівает надійне підтримання анестезії, незалежно від длітельностіпособія, а й оптимізує умови для біотрансформації препаратаі його швидкої елімінації.

Досягнення гіпнотичного стану в результаті інфузії Діпріванау хворих 1-ї групи супроводжувалося зниженням АДср на 19% в порівнянніз результатом (рис. 2). Паралельно на 12% урежаться ЧСС. Углубленіеанестезіі перед інтубацією трахеї призводило до подальшої депрессіікровообращенія: АДср зменшувалася на 22% в порівнянні з етапом1, а ЧСС - на 15%. Після інтубації спостерігали тенденцію до повишеніюАДср і ЧСС, які, залишалися помірно зниженими по сравнениюс вихідним рівнем.

Період стабілізації анестезії (етап 5) також характерізовалсяуменьшеніем обох параметрів. Після розрізу шкіри і в процессевиполненія подальшого хірургічного доступу АДср було сніженопо порівнянні з етапом 1 на 8-13%, а ЧСС - на 12-18%.

У більшості пацієнтів зменшення АДср і ЧСС в предперфузіоннийперіод не мало клінічної значущості. Ні в одному наблюденііна етапах стабілізації та підтримки анестезії не призначали сімпатоміметіческіхкардіотоніков і вазопрессоров. У 2 (6,6%) пацієнтів з тяжелиміклапаннимі вадами введення Діпрівана довелося припинити за15-25 хв до початку ІК внаслідок розвитку дестабілізації кровообращеніяна тлі хірургічних маніпуляцій у порожнині перикарда. У времяІК і в постперфузіонном період зміни показників кровообращеніяу хворих 1-ї групи в цілому відповідали гемодінаміческомупрофілю, типовому для операцій на відкритому серці.

В рівній мірі це відноситься і до терапії сімпатоміметіческіміпрепаратамі. Більшості (63%) хворих після ІК призначали "ниркові"дози допаміну (2,2 +/- 0,2 мкг / кг / хв). Помірно виражені нарушеніянасосной функції серця зажадали використання добутаміну (3 +/- 0,3мкг / кг / хв) в 22% спостережень. Показання до введення норадреналіну (78 нг / кг / хв) виникли лише у 1 (3,3%) хворого. Остановітьінфузію Діпрівана після ІК були змушені у 1 (3,3%) паціентас наростаючими ознаками гострої серцевої недостатності.

У пацієнтів контрольної групи (рис. 1) при засипанні і в теченіевводной анестезії (етапи 2-4) спостерігали тенденцію (рgt; 0,05) до зменшення АДср на 6-11% в порівнянні з етапом 1 перед кожнимразрезом зменшення показника на 15 % ставало достоверним.В надалі АДср практично не відрізнялося від вихідного уровня.Дінаміка ЧСС протягом всієї анестезії характеризувалася уреженіемна 4-14%.

Міжгруповое порівняння свідчить, що у хворих з некоррігірованнойсердечной патологією на тлі інфузії Діпрівана з регуляцією Поцко депресія кровообігу виражена в дещо більшою мірою, ніж у пацієнтів контрольної групи. Ця відмінність зберігалося і в кінці операції, а при пробудженні практично зникало. Відзначимо, що, роблячи це порівняння, очікували більш вираженою різниці, оскільки операції з ІК є однією з найбільш складних моделейдля оцінки нової методики анестезії.

Вважаємо, що отримані результати цілком переконливо подтверждаютполную прийнятність інфузії Діпрівана з регуляцією по ЦК як компонентаобщей анестезії при кардіохірургічних втручаннях. Цю точкузору розділяє більшість клініцистів, які мають аналогічнимопитом. Повідомляють про ефективну анестезіологічної захисту прііспользованіі автоматично регульованою інфузії Діпрівана в сочетанііс альфентанілом, суфентанілом і реміфентанілом [6, 9, 12, 15].

Звернули увагу, що під час операцій з ІК значення ККР іКеф на окремих етапах дослідження не збігаються. При поглибленні підтримці анестезії (рис. 1, етапи 3-10) середнє расхожденіеконцентрацій склало 0,09 +/- 0,05 мкг / мл. У контрольній группеКкр і КЕФ на етапах 3-7 практично повністю збігалися (расхожденіе0,02 +/- 0,01 мкг / мл-рlt; 0,05 при межгрупповом порівнянні). Совпаденіезначеній задається ККР і розрахункової КЕФ свідчить про стабільномдостіженіі і підтримці ЦК [13, 19], що спостерігали в контрольнойгруппе. Необхідність змінювати ККР під час цих анестезії вознікала3,7 +/- 0,4 рази за операцію. Протягом втручань з ІК ізмененіярежімов інфузії виконували 9,8 +/- 0,3 рази. На подібну частоту ізмененійЦК (11,7 рази за операцію) вказують і інші дослідники [12].

Імовірність епізодів гемодинамической нестабільності у времякардіохірургіческіх операцій закономірно зростає в результатеманіпуляцій в порожнині перикарда, канюляціі магістральних сосудові в ранній постперфузіонном період. Саме на цих етапах у 10% наших спостережень довелося відмовитися від введення Діпрівана і перейтік підтримці анестезії підвищеними дозами фентанілу. У другіхпаціентов змінювали ККР. Вазодилатуючі ефекти Діпрівана хорошоізвестни [2, 7], тому на початковому етапі накопичення клініческогоопита автоматично регульованого підтримки анестезії предпочіталііменно такий прийом.

Разом з тим, частота відмов від інфузії Діпрівана з регуляціейпо ЦК виявилася нижче, ніж частота цієї вимушеної лікувальної мерипрі звичайної техніці введення препарату [4]. Вважають [6, 12], чторазвітіе гіпотензії на тлі інфузії Діпрівана преждевсего створює свідчення до інтенсивної інфузійної терапії та лішьпрі її неефективності до зниження ЦК і / або призначенням сімпатоміметіческіхпрепаратов. Подібна тактика не завжди може бути застосована у важких паціентовс клапанної патологією серця, особливо при легеневій гіпертензіі.Полагаем, що в таких спостереженнях краще зменшувати Ккрдо 1 мкг / мл і менше, що дозволяє у більшості пацієнтів продолжатьвведеніе Діпрівана. Якість комбінованої загальної анестезії прицьому не погіршується. Повідомляють, що рівень ЦК 1 мкг / мл в сочетанііс суфентанілом забезпечує ефективну анестезиологическую защітуі швидку післяопераційну активізацію хворих з мітральниміпорокамі серця, в тому числі і ускладненими значною легочнойгіпертензіей [9].

Певні особливості використання інфузії Діпрівана з регуляціейпо ЦК можливі безпосередньо під час загальної екстракорпоральнойперфузіі. Після початку ІК теоретично ймовірно падіння плазменнойконцентраціі препарату в результаті гемодилюції і абсорбції наполімерних матеріалах оксигенатора і магістралей [11]. Сопоставленіезадаваемих і реально певних концентрацій пропофолу, показалочто протягом ІК відмінності між ними виявилися меншими, ніж в предперфузіоннийперіод [6]. Це дозволило авторам вважати фармакокінетіческуюмодель, розраховану для практично здорових осіб, цілком пріемлемойу кардіохірургічних пацієнтів.

У наших спостереженнях використання системи Diprifusor у времяІК не мало специфічних особливостей. Разом з тим відзначили, що при проведенні ІК в нормотерміческом режимі була необходімаболее висока ЦК (Kкp і КЕФ 2,6 +/- 0,2 мкг / мл), ніж при гіпотермії (ККР 2,1 +/- 0,1, КЕФ 2,2 +/- 0,1 мкг / мл-рlt; 0,05). Можна вважати, що гіпотермія викликає певні зміни фармакокінетики фармакодинамики Діпрівана, однак це питання потребує дальнейшемізученіі.

В цілому, результати дослідження дозволяють констатувати, чтоінфузія Діпрівана з регуляцією по ЦК є високоеффектівнимкомпонентом надійного досягнення і підтримання загальної анестезііво час операцій з ІК. Можна вважати, що подальші ісследованіяпозволят виробити алгоритми застосування методики на отдельнихнаіболее травматичних етапах кардіохірургічних вмешательств.Ето спростить підтримку анестезії в складних клінічних сітуаціяхі створить реальні передумови для максимально широкого внедреніяавтоматіческого управління анестезією навіть у найбільш тяжелихпаціентов.

висновок

Досвід використання інфузії Діпрівана з регуляцією по ЦК при операціяхна відкритому серці свідчить про великі перспективи і целесообразностішірокого впровадження в практику цього методичного прийому. Іспользованіепоследнего значимо спрощує призначення оптимальних індівідуалізірованнихдозіровок препарату і забезпечує передбачуване послеопераціонноепробужденіе хворих.

У кардіохірургічних пацієнтів методика має деякі особливості (менший рівень ЦК, необхідність частіше, ніж при звичайних операціяхізменять режим інфузії), що, однак, не знижує її прікладнойценності.

Особливо доцільне застосування інфузії Діпрівана з регуляціейпо ЦК при орієнтації клініцистів на максимально ранню актівізаціюкардіо-хірургічних пацієнтів, яка стає все більш популярнойв світовій практиці завдяки значущим клінічним і економіческімпреімуществам [9, 15, 21].

Вперше в клінічній анестезіології з`явилася реальна возможностьне тільки аналізувати, але і використовувати на різних етапахпособія фармакокінетичні моделі, завдяки чому откриваютсяновие перспективи для наукових досліджень.

література
1. А.А. Бунятян, Е.В. Флерів, В.І. Стамов, К.М. Толмачов. Тотальнаявнутрівенная анестезія пропофолом (діпріваном) за цільовою концентраціі.Вестнік інт. тер., 1999, N1. з 3-11.
2. І.А. Козлов, С.М. Маркін. Пропофоловая загальна анестезія в кардіохірургіі- від імплантацій електро-кардіостимуляторів до операцій на откритомсердце. Додаток до журналу Вісник інт. тер., 1995, с. 9-15.
3. І.А. Козлов, С.М. Маркін, І.Є. Піляева, А.В. Алфьоров. Раннеепрекращеніе ШВЛ (екстубація трахеї в операційній) у хворих, оперованих з штучним кровообігом. Анесте. і реаніматол., 1995, No 2, с. 16-19.
4. С.М. Маркін. Дисс. канд. мед. наук. Рання активізація больнихпосле операцій з штучним кровообігом. М., 1997..
5. Aouizerate P., Dume L., Bouleau D. et al. Pharmacokinetic evaluationof a computerized target-controlled infusion system: applicationtopropofol in orthopedic surgery. Therapie, 1998, Vol. 53, p.543-51.
6. Barvais L., Rausin I., Glen J.B. et at. Administration of propofolby target-controlled infusion in patients undergoing coronaryartery surgery. J. Cardiothorac. Vasc. Anesth., 1996, Vol. 10, p. 877-883.
7. Bell J., Sartain J., Wilkinson G.A.L., Sherry K.M. Propofoland fentanyl anaesthesia for patients with low cardiac outputstate undergoing cardiac surgery: comparison with high-dose fentanylanaesthesia., Br. J. Anaesth., 1994,, Vol. 7 3, p. 162-166.
8. Coetzee J.F., Glen J.B., Wium C.A., Boshoff L. Pharmacokineticmodel selection for target controlled infusion of propofol, Anaesthesiology, 1995, Vol. 82, p. 1328-1345.
9. D`Atellis N., Nicolas-Robin A., Delayance S. et al. Early extubationafter mitral valve surgery: A target controlled infusion of propofoland low-dose sufentanil. J. Cardiothorac. Vasc. Anaesth., 1997, Vol. 11, p. 467-473.
10. Glen J.B. The development of Diprifusor: a TCI system forpropofol. Anaesthesia, 1998, Vol 53 (Sup.1), p. 13-21.
11. Hynynen M., Hammaren E., Rosenherg P.H. Propofol sequestrationwithin the extracorporeal circuit. Can. J. Anaesth, 1994, Vol.41, p. 583-588.
12. Jain U., Body S.C., Bellows W. et al. Multicenter study oftarget controlled infusion of propofol-sufentanH or sufentanil-midazolamfor coronary artery bypass graft surgery. Multicenter Study ofPerioperative Ischemia (McSPI) Research Group. Anesthesiology, 1996, Vol. 85, p. 522-535.
13. Кеnnу G.N., Sutcliffe N.P. Target-controlled infusions: stressfree anesthesia? J. Clin. Anesth., 1996, Vol. 8 (Sup. 3). p. 15S-20S.
14. Leonard I.E., Myles P.S. Target-controlled intravenous anaesthesiawith bispectral index monitoring for thoracotomy in a patientwith severely impaired left ventricular function. Anaesth. IntensiveCare, 2000., Vol. 28, p. 318-321.
15. Olivier P., Sirieix D., Dassier P. et al. Continuous infusionof remifentanil and target-controlled infusion of propofol forpatients undergoing cardiac surgery: a new approach for scheduledearly extubation. J. Cardiothorac Vasc. Anesth., 2000. Vol. 14.p. 29-35.
16. Schuttler J., Kloos S., Schwilden H., Stoeckel H. Total intravenousanaesthesia with propofol and alfentanil by computer-assistedinfusion. Anaesthesia, 1988, Vol. 43 (Sup.), P.2-7.
17. Seitz W., Lubbe N., Schaps D., Haverich A. Propofol zur Einleitungund Aufrechterhaltung der Hypnose bei lwronarchi-rurgischen Eingriffen.Ergebrnsse human pharmakologischer Untersuchungen. Ahaesthesist, 1991, Bd.40, S. 145-52.
18. Struys M., Versichelen L., Byttebier G. et al. Clinical usefulnessof the bispectral index for titrating propofol target effect-siteconcentration. Anaesthesia, 1998, Vol 53, p. 4-12.
19. Struys M.M., De Smet Т., Depoorter B. et al. Comparison ofplasma compartment versus two methods for effect compartment-controlledtarget-controlled infusion for propofol. Anesthesiology, 2000., Vol. 92, p. 399-406.
20. Taylor I., White M., Kenny G.N.C. Assessment of the valueand pattern of use of a target controlled propofol infusion system.Int. J. Clin. Monitoring and Computing, 1993, Vol. 10, p. 17 5-180.
21. Veintemilla F.A., Zambrano J.A., Egas J.J., Avllin C., ColomaC. Anaesthesia and early extubation in cardiac surgery. In: Abstractsof 12th World Congress of Anaesthesiologists, Montreal, 2000., p. 303.
22. White M., Kenny G.N.C. Intravenous propofol anaesthesia usinga computerised infusion system. Anaesthesia, 1990, Vol. 45, P.204-209.