Книга "Клінічна фармакологія і фармакотерапія" - Глава 6 ОСНОВНІ ВОПРОСИФАРМАКОКІНЕТІКІ - 6.11 Фармакокінетичні процеси і КЛІНІКО-ФАРМАКОЛОГІЧНИЙ ЕФЕКТ

книга "Клінічна фармакологія і фармакотерапія" - Глава 6 ОСНОВНІ ВОПРОСИФАРМАКОКІНЕТІКІ - 6.11 Фармакокінетичні процеси і КЛІНІКО-ФАРМАКОЛОГІЧНИЙ ЕФЕКТ

ФАРМАКОКІНЕТІЧЕСКІЕПРОЦЕССИ ТА КЛІНІКО-ФАРМАКОЛОГІЧНИЙ ЕФЕКТ

Основні ланки в цепівознікновенія терапевтичного еффектапредставлени на схемі 4. З першого до третьегозвена ланцюга протікають фармакокінетіческіепроцесси, а далі - фармакодинамические. Вклініческіх умовах можна отримати інформациюї дозі препарату (1), концентрації його в плазмекрові (2) і оцінити фармакологічну ітерапевтіческое дію (7 і 8). Решта звеньяетой ланцюга недоступні для прямого вивчення у людини за деякими винятками, наприклад, при аналізі дії прямих антікоагулянтов.Отсутствіе зв`язку між реєструється еффектомі концентрацією препарату в крові може битьобусловлено нелінійними співвідношеннями междузвеньямі ланцюга і (або) невдалої організаціейнаблюденія за змінами інтенсивності еффектаі концентрації препарату.

При аналізі зв`язку ефекту сконцентраціей препарату в першу очередьопределяют "стабільний" ефект последостіженія в крові стаціонарних уровнейпрепарата. Для багатьох лікарських средствізвестни середні ефективні концентрації ілідіапазон їх змін, при которихобеспечівается досягнення фармакологіческогодействія (табл. 6.4).

Для знаходження зв`язку ефекту іконцентраціі препарату створюють определенниеуровні його в крові шляхом безперервної інфузії спостоянной швидкістю і определяютфармакологіческое дію. При періодіческомвведеніі препарату необхідно дождатьсястабілізаціі концентрації, точніше її колебаніяоколо деякого середнього рівня. Змінюючи дози, можна змінювати "стабільні" рівні і еффектпрепарата. Такий підхід не можна прізнатьудовлетворітельним для определеніяіндівідуальних ефективних рівнів перш всегоіз через тривалість дослідження, так як прікаждой дозі потрібно чекати стабілізацііуровня і ефекту, тобто необхідний многократнийпріем препарату. Крім того, і після стабілізацііуровень препарату і ефект в період між двумяпріемамі зазвичай значно ізменяются.Существуют великі коливання еффектівнихконцентрацій більшості препаратов.Вираженность клініко-фармакологіческогоеффекта залежить також від рівня актівнихметаболітов препарату. Ефективна концентраціяв процесі лікування може змінюватися.

Незважаючи на всі складнощі, визначення терапевтичних (і токсичних) рівнів має велике практичне значеніе.Полученние дані можуть бути використані длякоррекціі дози препаратів у хворих сзаболеваніямі нирок, печінки та інших органів длядіагностікі лікарських ускладнень (наприклад, інтоксикації серцевими глікозидами), ізученіяособенностей чутливості до препаратів уразлічних хворих.

Для більшості лекарственнихпрепаратов виявлена досить високаялінейная кореляція між вираженностьюфармакологіческого дії і рівнем препаратав плазмі крові:

Е = а.Cp + b,

де Е - ефект, Cp - концентраціяпрепарата в плазмі крові, а, b - коефіцієнти.

Згідно пріведенномууравненію, допустимо нескінченне і достаточнобистрое зростання ефекту при повишенііконцентраціі препарату. Насправді жевелічіна ефекту, як правило, ограніченанекоторим фізіологічним межею. Ростеффекта може відбуватися повільніше,

ніж збільшення концентрацііпрепарата в крові. У зв`язку з цим була предложенадругая формула:

E = a.logCp + b.

Рівняння було успешнопріменено при вивченні фармакокінетікіb-адреноблокаторів. Для оцінки еффектаопределялі частоту серцевих скорочень прідозірованной фізичному навантаженні. Ізмененіеетого показника корелювало з логаріфмомконцентраціі метопролола, преналтерола йсоталола в крові.

Розглянута модель теряетсмисл при значеннях концентрації препарату, близьких до нуля, так як функція logCp при етомпретерпевает розрив. Крім того, уравненіеформально допускає нескінченне зростання еффектапрі зростанні концентрації і, отже, стає неадекватним поблизу максімальновозможного ефекту (Emax). Тому рівняння цього типу зазвичай використовуються для значень ефекту вінтервале 20-80% від Emax.

Існують і інші підходи крешенію цього питання, зокрема, моделі з "насиченням" ефекту. Раніше були рассмотренитакіе підходи до аналізу зв`язку "концентрація-ефект", в яких ефект є тією або інойфункціей концентрації препарату в крові, тобто в Центральній камері. Такий підхід явно неможе бути використаний для опису дінамікіеффекта препарату в зіставленні з дінамікойего концентрації безпосередньо послевнутрівенного введення. Він часто оказиваетсянепрігодним і в разі перорального

прийому препарату, так какпредполагает, що ефект і концентраціялекарственного речовини в плазмі кровідостігают максимуму одночасно. Однакоімеются численні приклади отставаніявремені досягнення максимального ефекту отвремені досягнення максимальної концентрації. Втаких випадках криві залежності междуконцентраціей і ефектом мають петлеобразнийвід (гістерезисна криві). Гістерезисні крівуюопісивают двома рівняннями - одним длявосходящей гілки (до максимального ефекту), іншим - для низхідній (зниження ефекту отмаксімума до нуля).

Інший шлях аналізафармакокінетіческіх процесів - сравненіееффекта ні з концентрацією препарату в плазмі, ас концентрацією або кількістю речовини вкамере, найбільш близькою за своїми кінетіческімсвойствам до місця дії. Для реалізаціітакого підходу робилися спроби связатьеффект з рівнем препарату в будь-якої ізімеющіхся камер фармакокінетичною моделі.

Більш детально інформацію обаналізе зв`язку між концентрацією препарату иего ефектом можна отримати в монографіяхВ.Н.Соловьева, А.А.Фірсова, А.Н.Філова (1980, 1984), В.П.Яковлева і Л.Е.Холодова (1985) , Kummerlle (1984).