Онкологія-
В.М. Моісеєнко
НДІ онкології ім. проф. М.М. Петрова, Санкт-Петербург
джерело RosOncoWeb.Ru
Незважаючи на істотний прогрес в клінічній онкології в останніроки, за хірургічним методом зберігається провідна роль в леченіібольних рак ободової кишки.У Західній Європі, наприклад, у зв`язку з активним проведенням программскрінінга близько 75% хворих на рак ободової кишки мають пухлини, які можуть бути видалені хірургічно. Однак, як показиваютрезультати спостереження, навіть в цьому випадку не менше 50% з ніхпогібают надалі від віддалених метастазів. Це означає, що до моменту виявлення первинної пухлини (навіть на ранній стадії) у багатьох хворих процес метастазування ракових клітин давноначался, і вже є віддалені мікрометастази. Останні далеконе завжди можна виявити за допомогою найсучасніших методів діагностики.
Теоретично можливість метастазування виникає з началомангіогенеза в пухлини, тобто тоді, коли вона досягає в діаметре1 мм. Терміни клінічного прояву віддалених метастазів (іліпродолжітельность так званого безрецидивного періоду, то естьвремені від первинного лікування до клінічної маніфестації метастазів) залежать від ряду біологічних особливостей пухлини, в тому чіслеот порога метастазування і швидкості росту. Це означає, щов разі пізнього початку метастазування і повільного зростання метастазовбезрецідівний період буде довшим, ніж в разі ранньої дисемінацією швидкого зростання.
Висока ймовірність наявності віддалених метастазів у багатьох больнихпервічним рак ободової кишки дозволяє зробити висновок, що весьмачасто захворювання є системним вже до моменту хірургіческоголеченія. З цього випливає важливий практичний висновок: для адекватноголеченія цієї категорії хворих недостатньо виконання толькооператівного втручання. Необхідно додаткове системне (лікарський) ад`ювантне лікування.
Ад`ювантне лікування - це терапія, яка проводиться після радікальнойопераціі і спрямована на знищення віддалених мікрометастазовс метою збільшення безрецидивної і загальної виживаності хворих.
Спостереження за хворими на рак ободової кишки показує, чтона момент хірургічного втручання диссеминация проісходітдалеко не завжди. У зв`язку з цим природно виникає питання, у кого з хворих під час первинного лікування вже є отдаленниемікрометастази?
На жаль, поки абсолютні ознаки наявності віддалених мікрометастазовнеізвестни. До імовірнісним ознак належать:
наявність метастазів в регіонарних лімфовузлах (N +) -
несприятливі морфологічні особливості первинної пухлини (низький ступінь диференціювання, інвазія кровоносних судин ит.д.) -
перевищення нормальних значень змісту раковоембріональногоантігена (РЕА або CEA) в сироватці через 4 тижні після операції.
Протягом останніх 40 років найбільш ефективним цітостатіческімпрепаратом при раку ободової кишки залишається 5-фторурацил. У основеего протипухлинної дії лежить пригнічення процесу деленіяклеткі шляхом блокування синтезу ДНК внаслідок пригнічення актівностіфермента тимідилат-синтетази і освіти структурно несовершеннойРНК через впровадження флуороурацилу в її структуру.
Однак результати застосування 5-фторурацилу в монорежиме нельзясчітать задовільними.
Першим поворотним моментом у розвитку ад`ювантного лікування ракаободочной кишки є виявлення біохімічних модуляторів актівності5-фторурацилу (Фолінієва кислота або лейковорін), які обладаютспособностью підвищувати активність цього цитостатика. Механізм усіленіяцітотоксіческого ефекту 5-фторурацилу полягає в здатності фолініевойкіслоти діяти на різні етапи метаболізму пиримидинов, і, в першу чергу, потенціювати здатність антіметаболітаугнетать активність ферменту тимідилат-синтетази.
Другим ключовим моментом розвитку ад`ювантного лікування раку ободочнойкішкі є впровадження елементів біотерапії - моноклональнихантітел і аутологічних вакцин.
Як і при пухлинах інших локалізацій, вивчення еффектівностіад`ювантного лікування раку ободової кишки проводилося серед хворих, що мають високий ризик рецидиву захворювання (III стадія або Duke`sC).
Зупинимося на найбільш значимих дослідженнях. В першу очередьето дослідження C.Moertel et al. (1990), результати якого позволілірекомендовать в США комбінацію "5-фторурацил + левамізол (декарис)"в якості стандартної для ад`ювантного лікування хворих ракомободочной кишки з регіонарними метастазами. У цей ісследованіебилі включені 929 хворих, які шляхом рандомізації були разделенина три групи: в I групі після операції призначався левамизол, в II групі - "5-фторурацил + левамізол" і в III групі (контрольній) хворі спостерігалися без ад`ювантного лікування. Прианалізі показників виживання і частоти рецидивів комбінація"5-фторурацил + левамізол" виявилася достовірно еффектівнеемонотерапіі левамизолом або спостереження (таблиця 1).
Таблиця 1.
Результати рандомізованого контрольованого дослідження ад`ювантноголеченія хворих на рак ободової кишки (Moertel C. et al., 1990).
| контроль | левамізол | 5-ФУ + левамізол | |
|---|---|---|---|
| число хворих | 315 | 310 | 304 |
| рецидиви | 49% | 48% | 34% * |
| Виживання | 58% | 57% | 71% ** |
схема "5-фторурацил + левамізол" є стандартною всша для хворих на рак ободової кишки з регіонарними метастазаміі включає:
5-фторурацил 450 мг / м2 / добу. внутрішньовенно протягом 5 днів-после28 денної перерви препарат вводиться в дозі 450 мг / м2 щотижневі протягом 11 місяців-
левамизол (декаріс) приймається по 150 мг / сут. протягом 3 днейкаждие 2 тижні протягом 12 міс.
Точний механізм дії левамізолу в даній схемі невідомий-передбачається, так зване "иммуномодулирующее"дію препарату.
У Західній Європі та США, поряд з попередньою стандартною схемою, при ад`ювантном лікуванні хворих на рак ободової кишки іспользуетсякомбінація 5-фторурацилу і фолінієвої кислоти (лейковорина). У таблиці 3 представлені результати рандомізованих дослідженьЗ використанням 5-фторурацилу в комбінації з левамізолом іліфолініевой кислотою. Питання про найбільш зручною використанні високіхі низьких доз фолінієвої кислоти поки залишається відкритим (MichaelM., Zalcberg J., 2000).
Практично зручною і менш токсичною вважається схема "5-фторурацил + нізкіедози фолінієвої кислоти":
Фолінієва кислота (лейковорін) 20 мг / м2 внутрішньовенно з 1 по 5день-
5-фторурацил 425 мг / м2 внутрішньовенно з 1 по 5 день, вводиться струйносразу після фолінієвої кислоти. Зазвичай проводяться 5 циклів ад`ювантнойтерапіі з інтервалом 4 тижні.
Серйозним недоліком комбінації 5-фторурацилу і фолінієвої кіслотиявляется порівняно висока токсичність, в першу чергу, гематологіческаяі шлунково-кишкова (таблиця 2). Як видно з таблиці, у 1 / 3больних розвивається глибока лейкопенія, у? - Виражена діареяі у 1/5 - важкий стоматит.
Таблиця 2.
Частота побічних токсичних реакцій III і IV ст. при хіміотерапіі5-фторурацилом і фолінієвої кислотою (лейковорін).
| Побічні реакції III-IV ст. | % хворих |
|---|---|
| Лейкопенія (lt; 2000) | 29 |
| Тромбоцитопенія (lt; 50.000) | 3 |
| блювота * | 8 |
| діарея ** | 18 |
| стоматит ** | 24 |
Таблиця 3.
Ефективність ад`ювантної хіміотерапії з використанням режимів"5-фторурацил + левамізол" і "5-фторурацил + фолініеваякіслота".
| 5-ФУ + левамізол - ефективний режим у хворих з регіонарними метастазами (N +) | &darr- на 40% ризик рецидиву захворювання &darr- на 33% ризик смерті від раку &uarr- на 12-15% абсолютну виживаність |
| 5-ФУ + Фолінієва кислота - ефективний режим у хворих з регіонарними метастазами (N +) і, можливо, без регіонарних метастазів (N0) | &darr- на 35% ризик рецидиву захворювання &darr- на 22% ризик смерті від раку &uarr- на 11% абсолютну виживаність |
У зв`язку з тим, що найбільш частим місцем метастазування ракаободочной кишки є печінку, протягом багатьох років предпрінімаютсяпопиткі зниження частоти метастазів цієї локалізації з помощьюад`ювантного використання регіонарної портальної перфузії і облученіяпечені. Перші дослідження в цьому напрямку здавалися обнадійливими, проте, в подальшому великі дослідження групи NSABP, клінікіМayо не виявили можливості зниження частоти метастазів в печеньс допомогою регионарной портальної перфузії або опромінення печеніс одночасної хіміотерапією 5-фторурацилом. У зв`язку з цим обаеті методу в даний час не зважають стандартними і можутьрозглядатися тільки в якості експериментальних. Проте, дослідження в цьому напрямку є вкрай перспективними.
Сучасні рекомендації по ад`ювантному лікуванню хворих операбельнимраком ободової кишки виглядають наступним чином:
| стадія | лікування |
|---|---|
| Duke`s A і В1 * | Операція + спостереження |
| Duke`s B2-3 * | Операція + спостереження або хіміотерапія (індивідуально) |
| Duke`s C | Операція + ад`ювантна хіміотерапія 5-фторурацил + Фолінієва кислота (лейковорін) або левамизол (декаріс) |
В1 - проростання епітеліального шару до м`язового, але м`язовий шарова вражений
В2 - проростання епітеліального і м`язового шарів
В3 - проростання епітеліального, м`язового шарів і серози
Протипоказанням для ад`ювантної хіміотерапії у хворих на рак ободочнойкішкі є:
виражена супутня патологія (серцево-судинна, ниркова, печінкова, цукровий діабет) -
неконтрольовані запальні зміни-
хвороба Крона, виразковий коліт-
вагітність.
В останні роки арсенал цитостатичних препаратів еффектівнихпрі раку ободової кишки поповнився низкою цитостатиків. Середних: специфічний інгібітор тимідилат-синтетази - ралтітрексід (томудекс), інгібітор топоізомерази I іринотекан (кампто), платіновийаналог третього покоління - оксаліплатин (Оксол), селектівнийопухолеактівіруемий фторпіримідин капецитабин (кселода) і комбінірованнийпрепарат фторафура і урацила - УФТ. Ці препарати в настоящеевремя інтенсивно вивчаються як в монорежиме, так і в комбінацііс 5-фторурацилом, в тому числі в якості ад`ювантного леченія.Предварітельние результати свідчать про те, що, ймовірно, в найближчому майбутньому в стандартне ад`ювантне лікування больнихраком ободової кишки будуть внесені корективи.
Як уже зазначалося, необхідність проведення ад`ювантної терапіібольним з регіонарними метастазами (Duke`s C) не викликає сумніву, однак такої визначеності немає для групи хворих без регіонарнихметастазов (Duke`s B). Причина суперечливості даних про еффектівностіад`ювантной хіміотерапії в гетерогенності даної групи, котораявключает пацієнтів як з пухлинами високого ступеня злоякісності, так і щодо доброякісними. Незважаючи на проведеніеряда великомасштабних досліджень (IMPACT B2, NSABP C01-04) проблемапока не вирішена.
Одним із шляхів вирішення проблеми підбору хворих стадії Duke`sB для ад`ювантної хіміотерапії є пошук різних маркерів, що визначають прогноз захворювання і ефективність лікування. До них відносяться визначення:
мікросателітної нестабільності в пухлини-
рівня експресії тимідилат-сінтетази-
рівня експресії дигідропіримідини-дегідрогенази (DPD) -
рівня експресії тимидин-фосфорілази.
Використання біотерапії з ад`ювантної метою при раку ободочнойкішкі представляється дуже перспективним. В даний час дляетого застосовуються аутологічні вакцини і моноклональні антитіла.
Найбільш переконливі дані про ефективність вакцінотерапіібилі отримані в рандомізованому контрольованому ісследованііJ. Vermorken et al. (1997). У цьому дослідженні частина хворих получалааутологічную вакцину, приготовану з опромінених клітин опухолібольного (4 внутрішньошкірних вакцинації), інша частина - наблюдаласьі не отримувала ад`ювантного лікування. Ад`ювантне застосування аутологічнойвакціни дозволило достовірно знизити частоту рецидивів захворювання, а також число хворих, які померли від цієї пухлини. Причому еффектівностьетого методу виявилася зіставною з ад`ювантної хіміотерапією.
Ці результати були підтверджені при мета-аналізі 3 рандомізірованнихісследованій за участю 723 хворих (Hoover H. et al., ASCO, 1999) .При цьому у пацієнтів, які отримували вакцинотерапію, констатірованоувеліченіе безрецидивної виживаності в 1,59 рази і загальної виживаності 1,45 рази .
Серйозним недоліком методу є необхідність пріготовленіявакціни для кожного хворого індивідуально відповідно до определеннимістандартамі. Це є причиною її високу вартість, так як по суті вимагає індивідуального виробництва лекарственногопрепарата з усіма високими вимогами по стандартизації та санітарно-гігіеніческімусловіям. З цієї причини в даний час цей метод остаетсясугубо експериментальним.
Подальші дослідження в області вакцинотерапии при злокачественнихопухолях (особливо з модифікованими універсальними вакцинами) є вкрай перспективними.
Іншим новим і також дуже цікавим напрямком біотерапііпрі раку ободової кишки є застосування моноклональних антітел.Едреколомаб (панорекс) є мишачим моноклональним антітеломк поверхневого антигену аденокарциноми 17-1А. Еффектівностьедреколомаба в даний час вивчається в великомасштабних рандомізірованнихісследованіях.
Комерційно доступних моноклональних антитіл для лікування больнихраком ободової кишки поки немає.
Безсумнівною перевагою моноклональних антитіл перед хіміотерапіейявляется можливість терапевтичного впливу на неделящіесяклеткі в фазі G0, які зазвичай нечутливі до цітостатікам.По цієї ж причини надзвичайно цікавим видається комбінірованіестандартной хіміотерапії з моноклональними антитілами.
Таким чином, підсумовуючи наведені вище дані, можна зробити висновок, що сьогодні ад`ювантна терапія повинна проводитися після операціівсем хворим на рак ободової кишки з регіонарними метастазами (N +), так як дозволяє достовірно збільшувати показники загальної безрецидивної виживаності. Питання про доцільність проведеніяад`ювантного лікування хворим без регіонарних метастазів (N0) решаетсяіндівідуально при наявності інших несприятливих прогностіческіхпрізнаков:
молодий вік пацієнта-
несприятливі прогностичні гістологічні ознаки (прорастаніестенкі кишки, низький ступінь диференціювання) -
невпевненість хірурга в радикальності вмешательства-
підвищення рівня раковоембріонального антигену вище норми через4 тижні після операції.
Хіміотерапія в лікуванні раку молочної залози