Терапія-Новий погляд на інотропним препарати в лікуванні сердечнойнедостаточності

Проценівая успіхи медицини кінця ХХ століття, безсумнівно, слідвідзначити створення нових лікарських засобів і методів леченіябольних з хронічною серцевою недостатністю (ХСН), судьбакоторих докорінно змінилася на наших очах.
Незважаючи на умови, що змінилися погляди на патогенезХСН, зберігається роль традиційних лікарських засобів, такіхкак діуретики, серцеві глікозиди і вазодилататори, позволяющіхпроводіть симптоматичне лікування. Впровадження в широку клініческуюпрактіку інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) существенноулучшіло прогноз і якість життя хворих з ХСН. Однак інгібіториАПФ і бета-блокатори не вирішують усіх проблем фармакотерапії ХСН.
Сьогоднішній день є не кращим временемдля пропаганди ідеї инотропной стимуляції серця у хворих з ХСН, так як тривале застосування інотропних засобів небезпечно в планевозрастанія ризику смерті, і все ж, хотілося б відзначити, чтомисль про такий вид терапії багато авторитет не відкидають. Несмотряна негативний досвід застосування інотропної стимуляції, ми з Вамін можемо обійтися без застосування цих препаратів в клініці. Восновном це стосується хворих з декомпенсацією і рефрактернойХСН.
Контрактильна функція міокарда є важнимфактором, що визначає стан кровообігу і адекватне кровоснабженіеорганов і тканин. Інотропна функція серця залежить від взаімодействіямежду кальцієм цитозоля і скоротливі білками. Посилення взаімодействіяможет бути обумовлено збільшенням швидкості наростання уровнякальція в кардіоміоцитах в систолу або підвищенням чувствітельностібелкових структур до кальцію.
Останнім часом з`явилося багато нових положітельнихінотропних засобів з різним механізмом дії і характернимелектрофізіологіческім профілем. У зв`язку з цим запропоновані разлічниеіх класифікації. Наводимо більш розгорнуту (A.Varro, J.Papp, J.Cardiovasc Pharmacol. 1995).
I клас - позитивна інотропов пов`язана з усіленіемтрансмембранного струму кальцію усередині кардіоміоцитів з увеліченіемсодержанія в них цАМФ в результаті:

IA - b-адренергической стимуляції, яка активує G-протеінаденілатціклази (добутамін);
IB - ингибиции фосфодіестерази (ФДЕ), яка знижує швидкість катаболізму цАМФ. Достоінствомінгібіторов ФДЕ є поєднання позитивної інотропов свазоділатаціей. Їх негативна якість полягає в тому, що вони викликають схильність до аритмій, збільшуючи цим летальностьпрі тривалому застосуванні (амринон, милринон) -

IC - прямої активації аденілатціклази.Еті препарати можуть подовжувати тривалість потенціалу дії, при цьому частота серцевого ритму звичайно збільшується (форсколин) -
ID - модуляції кальцієвих каналовL-типу. Електрофізіологічні ефекти BAY-K 8644 можуть битьполностью усунені під впливом ніфедипіну та інших дигідропіридинів.
II клас - ці препарати разлічниміпутямі підсилюють внутрішньоклітинну активність натрію.
II А - гальмування натрій-каліевогонасоса. До цієї підгрупи відносяться серцеві глікозиди. Оніугнетают натрій-калієву АТФазу, підвищуючи рівень внутріклеточногонатрія і зменшують натрій-кальцієвий обмін з підвищенням внутріклеточногосодержанія кальцію. Одночасно зменшується вміст внутріклеточногокалія. Глікозиди різноманітно можуть впливати на реполяризацию (вкорочувати, подовжувати, не змінювати), що залежить від їх концентрациии, відповідно, від впливу на різні струми іонів, участвующіхв реполяризації.
IIВ - посилення трансмембранногопрітока натрію через вольтаж-чутливі натрієві канали.Ізвестние препарати цієї групи не застосовуються клінічно у зв`язку з високою загальною токсичністю, хоча деякі обладаютрядом сприятливих для кровообігу ефектів (включаючи вазодилатацію).

III клас-на відміну від попередніх засобів, які посилюють інотропнуюфункцію в результаті підвищення внутрішньоклітинного кальцію, препаратиетого класу підсилюють чутливість миофиламентов до кальцію (левосимендан, пімобендан, сульфамазол, адібендан).
IV клас - препарати (альмокалант, веснарінон, дофетилід), що подовжують реполяризацию, що підсилюють сократімость.Прі цьому відбувається накопичення кальцію в міокарді. Ці препаратитакже часто володіють комбінованою дією (включаючи інгібіціюФДЕ). Незважаючи на ці ефекти, веснарінон урежаєт серцевий рітм.По попередніми даними, веснарінон зменшує летальність убольних серцевою недостатністю.
До найбільш широко застосовуваним і відомим препаратамв лікуванні ХСН відносяться серцеві глікозиди. Історія прімененіясердечних глікозидів в лікуванні хворих з ХСН налічує понад 200 років. Тривалий час серцеві глікозиди поряд з діуретікамібилі єдиними засобами, які дозволяли полегшити жізньбольних із серцевою недостатністю. Однак кожне прімененіеглікозідов у конкретного пацієнта залишається "клінічним експериментом"і в багатьох випадках не вдається уникнути інтоксикації і достігнутьдостаточного клінічного ефекту.

Відео: Професор обрізати А.Г .: Сучасні підходи до лікування дисліпідемій та атеросклерозу

Кінець 80-х годовознаменовалісь новими поглядами на патогенез ХСН. Поява новихлекарственних коштів в лікування ХСН викликали активну діскуссіюпо приводу доцільності застосування серцевих глікозидів пріХСН. На думку ряду авторів, терапія серцевимиглікозидами являетсяслішком небезпечною і непередбачуваною. Єдиною групою больнихс ХСН, у яких використання глікозидів не викликало сомненіяі було високоефективним, залишалися пацієнти з миготливою аритмією.
В кінці 90-х років ретроспективний аналіз 10контроліруемих досліджень щодо застосування дігоксину у больнихзастойной серцевою недостатністю з синусовим ритмом продемонстріровалцелесообразность застосування серцевих глікозидів при ХСН.
У завершився дослідженні DIG було установленоотсутствіе негативного впливу дигоксину на виживаність паціентовс ХСН і можливість застосування серцевих глікозидів у больнихс синусовим ритмом (рис. 1). Звертає на себе увагу уменьшеніечастоти госпіталізацій при застосуванні серцевих глікозидів.

Відео: Ликопид | Інструкція по застосуванню

Позитивний вплив серцевих глікозидів натеченіе ХСН в даний час пояснюється не позитивним інотропнимдействіем, а "екстракардіальними" ефектами: зниженням уровнякатехоламінов і активності РААС, а також нормалізацією барорефлекторнихмеханізмов регуляції серцевої діяльності. Це дозволило припустити, що позитивний вплив глікозидів при ХСН розвивається не завдяки, а незалежно від інотропного ефекту препаратів.
В даний час при лікуванні хворих ХСН рекомендуетсяіспользованіе невеликої дози дігоксину, при якій полностьюпроявляется його екстракардіальні нейромодуляторное дію іне виражено інотропну і Проаритмічні вплив (рис. 2).
Підводячи підсумок розмови про серцевих глікозидах,наведемо рекомендації Американського товариства кардіологів і Амеріканскойассоціаціі серця: "Більшість наявних даних подтверждаетнеобходімость використання дигоксину. Він ефективний навіть прінормальном синусовом ритмі і повинен бути використаний, ісключаятолько хворих, що мають прямі протипоказання. Інших інотропнихсредств для тривалого застосування немає".
Недоліки серцевихглікозидів змушують іскатьновие кошти, які могли б поліпшити скоротливу функціюміокарда. У 70-80-ті роки були створені препарати більш сильного, ніж у серцевихглікозидів, кардиотонического дії, які не визивающіебистрого розвитку ефекту і виразним судинорозширювальну компонентом.
За даними експериментальних досліджень, всеінотропние препарати істотно збільшують енергетичні затратикардіоміоцітов. При застосуванні інотропних препаратів на тлі увеліченіясократімості різко зростає споживання енергії. У хворих сХСН міокард працює в умовах енергетичного і кіслородногоголоданія, коли потрібні величезні енергетичні витрати дляувеліченія скоротливості, а функція розслаблення різко нарушена.В цих умовах позитивний інотропний ефект є сіюмінутнимв вигляді збільшення серцевого викиду, що призводить до гіпоксіікардіоміоцітов. Підсумком являютсявозрастаніе злоякісних шлуночкових аритмій і більш бистраягібель кардіоміцитів, чим пояснюється зростання смертності паціентовс ХСН.
Ці теоретичні викладки знайшли своє подтвержденіево багатьох клінічних дослідженнях оцінки клінічної ефективності впливу інотропних засобів на захворюваність і смертність. Результатиісследованій (більше 21) виявилися несподіваними: незважаючи на мощноеінотропное дію, вони викликали зростання загальної смертності на 25-30%, серцево-судинної на 35-40%, а летальність у хворих з IV функціональним классомувелічілась на 53%. Іншими словами, відзначається виражена связьмежду позитивною інотропною дією препаратів і зростанням смертностіпаціентов з ХСН.
З іншого боку, як було вже сказано, длялечения хворих з декомпенсацією або рефрактерної ХСН необходімипрепарати, які б сприяли в першу чергу улучшеніюклініческіх проявів захворювання. У такій ситуації улучшеніепрогноза захворювання є вторинною завданням. На наш погляд, цю групу препаратів можна застосовувати короткими курсами в тяжелихслучаях, при рефрактерної ХСН.
В даний час з`явився новий інотропнийпрепарат, який дає певні надії на те, що в арсеналеврача буде засіб, що підсилює скоротливу функцію міокардабез згаданих негативних дій.
Синтезований принципово новий препарат, относящійсяк групі сенсітізаторов кальцію (що відноситься до III класу), -левосімендан (пірідазінол динітрилу). Головний механізм действіяпрепарата - це увеліченіечувствітельності міофібрил до кальцію, який пов`язаний з тропоніномС, що веде до збільшення скоротливості при його низьких концентраціях.
Завдяки чому відбувається вазодилатаційний еффектлевосімендана? Препарат інактивує калієві канали, що в своючергу через гіперполярізцаю пригнічує ток кальцію. Інший положітельнийеффект левосимендану, антиишемический, пов`язаний також з откритіемглібенкламід-залежних кальцієвих каналів.
Підтвердженням антиішемічного ефекту препаратаявляется клінічна робота з вивчення коронарного кровотокав хворих на ішемічну хворобу серця (ІХС) (рис. 3). Видно, чтопосле введення препарату в різних дозах збільшується коронарнийкровоток в порівнянні з плацебо.
Особливий інтерес представляють роботи по ізученіювліянія левосимендану на рівень нейрогормонів у хворих з сердечнойнедостаточностью (рис. 4). Добре відомо, що у даній категоріібольних рівень нейрогормонів підвищений, а їх підвищення не благопріятновліяет на перебіг і прогресування недостатності кровообращенія.Как видно, при 12-годинної інфузії левосимендану рівень норадреналінане тільки не підвищився, але навіть мав тенденцію до зниження в отличиеот хворих, яким вводили добутамин і при цьому відзначали достоверноеувеліченіе рівня норадреналіну. В іншій роботі оцінювали вплив левосіменданана рівень нейрогормонів у хворих з тяжкою серцевою недостаточностьюпо порівнянні з плацебо. На тлі введення препарату рівень ендотелінадостоверно знизився в порівнянні з вихідним і хворими, получавшіміплацебо. Рівень норадреналіну не змінився, мав тенденцію дозниження.
Таким чином, ці дослідження убедітельнодоказивают позитивний вплив левосимендану на нейрогормональниерасстройства у хворих з серцевою недостатністю.
В даний час проведено понад 15 клініческіхісследованій II фази, в яких переконливо показано, що левосіменданобладает виразним гемодинамічним дією і може бути застосування хворих із серцевою недостатністю. Препарат досить безопасен.Безусловно, все добре знають, що на тлі застосування допамінаілі добутамина часто розвиваються різні порушення ритму. Так, при аналізі 10 досліджень було оцінено вплив левосіменданана розвиток порушень ритму в порівнянні з плацебо. видно,що аритмогенное дію левосимендану можна порівняти з плацебо.
Коротко зупинимося на дослідженні RUSLAN, яке проводилося тільки в Росії, координатор дослідження-член-кор. РАМН В.С. Моїсеєв. Результати цього ісследованіябилі повідомлені на різних міжнародних форумах. У ісследованіебило включено 500 хворих з гострим інфарктом міокарда з левожелудочковойнедостаточностью. Левосимендан вводили протягом 6 ч.
При аналізі отриманих даних було виявленоуменьшеніе симптомів недостатності кровообігу і летальності в перші 24 години після терапіілевосіменданом в порівнянні з плацебо (рис. 5).
При оцінці отриманих даних зазначено уменьшеніелетальності на 40% в групі хворих, які отримували препарат, в порівнянніз плацебо (рис. 6).
Таким чином, за останні роки значітельнорасшірілся спектр позитивних інотропних засобів, благопріятноедействіе яких на гемодинаміку при серцевій недостаточностіособенно чітко вказано при короткочасному лікуванні. Однаков відміну від інгібіторів АПФ ці препарати, хоча і покращують гемодінамікуі якість життя хворих із серцевою недостатністю, при етомобично не впливають на тривалість життя хворих (або дажеукорачівают її).