Терапія-розділ 5. Характеристика основної групи препаратів, що застосовуються для лікування хсн

5.3.3.5. Збільшення сродствакальція до ТНЦ
Цей клас лікарських засобів на відміну від всіх попередніх не впливає на транспорт кальцію, а лише підвищує егоlt; сродствоgt; до ТНЦ. Точка прикладання дії цих препаратовпоказана цифрою 10 на рис. 34. Як можна зрозуміти з рис. 35На стор. 109, більш тісний зв`язок іонів кальцію з ТНЦ знімає lt; тормозgt; з реакції між скоротливі білками і підсилює сокращеніе.Однако створити lt; чістиеgt; сенсітізатори кальцію поки не удается.Первим препаратом цієї групи був пімобендан, але препарат одновременноявлялся і інгібітором фосфодіестерази. Незважаючи на успіх попередніх досліджень, в спеціальному дослідженні PICO з`ясувалося, що пімобендан, такжекак і інші позитивні інотропним препарати (інгібітори фосфодіестерази), погіршує прогноз хворих з ХСН. В даний час в стадії ісследованіянаходітся новий сенсітізатор кальцію левосимендан. Перші результати, в тому числі і в проводився в Росії під керівництвом проф.В.С.Моісеева протоколі RUSSLAN, вселяють певні надії, але поки до широкого впровадження цього препарату в клінічну практику поки далеко.
   5.3.4. Чи ефективна потужна інотропна стимуляція сердцапрі ХСН?
Скажемо відразу, що створення неглікозидні інотропних стімуляторовпозволіло вирішити перше завдання - по ефективності (способностіувелічівать скоротність міокарда) все нові інотропним намногопревосходят серцеві глікозиди. Другу задачу по безопасностілеченія ХСН вирішити не вдалося. Практично всі Неглікозидні інотропниесредства володіють негативними властивостями, основними з которихможно назвати здатність збільшувати ЧСС і викликати нарушеніярітма серця. Особливо популярними в клінічній практиці билістімулятори бета-рецепторів і інгібітори фосфодіестерази. У чому ж недостаткіетіх препаратів? Чому вони не виправдали наших надій?
При вираженій ХСН, як уже говорилося вище, відбувається ізмененіеКМЦ за типом lt; кардіоміопатії перегрузкіgt ;. КМЦ хворого свираженной ХСН існують в умовах тривалої хронічної гіперактівацііСАС і зниженої щільності і чутливості бета-блокатори. Змінюється і пару реакцій на етапах рецептор - конформаціоннийG протеїн - аденилатциклаза, що повністю змінює їх реакцію настімуляцію. Тому істотно знижується інотропний відповідь КМЦна стимуляцію, як це показано на рис. 37 на стор. 111. Парадокс, що у найбільш важких пацієнтів, які потребують поліпшення насоснойфункціі серця, домогтися цього не вдається. Наприклад, увеліченіедоз того ж добутамина не так додатково підвищить сократімостьКМЦ, скільки за рахунок стимуляції альфа-рецепторів збільшить сосудістийтонус. Останнє реалізується збільшенням післянавантаження, і опорожненіеЛЖ не тільки не зросте, а й може знизитися. По-друге, ізменяетсясоотношеніе між іно-і хроно-тропними ефектами неглікозіднихстімуляторов. Схематично це зображено на рис. 38. Як видно, в нормі, коли гіперактивація САС відсутня, незважаючи на одновременнийположітельний інотропний і хронотропний ефекти, переважає первий.Повишеніе скоротливості і СВ перевершує приріст ЧСС навіть при остромпрімененіі, наприклад допаміну або добутаміну. Більш того, черезнекоторое час імпульсація з барорецепторів високого давленіяв відповідь на зростання СВ буде супроводжуватися подальшим зниженням ЧСС.Такім чином, енергетичні витрати на посилення сократімостічастічно компенсуються.
При вираженій ХСН ситуація зворотна - в умовах різкої гіперактівацііСАС превалює позитивне хронотропное дію інотропнихстімуляторов. Зростання ЧСС неадекватний по відношенню до незначітельномуповишенію СВ. У підсумку - небезпека розвитку гіпоксичного (оксидативного) стресу і розвиток опаснихдля життя порушень серцевого ритму. Досвідчені лікарі, які мають делос пацієнтами з критичної ХСН, комбінують в таких випадках інотропниестімулятори з БАБ, нівелірними токсичний вплив катехоламіновна міокард (див. Докладніше розділ 5.4). Слід зауважити, що сочетаніеБАБ з інфузією допаміну або Мілрінон виглядає більш виправданим, ніж їх поєднання з добутаміном. В останньому випадку нівеліруетсяосновной механізм дії инотропного агента на бета-рецептори (див. Табл. 7 на стор. 114).
Основний надією прихильників неглікозидні инотропной стимуляції початку 90-х років був інгібітор фосфодіестерази милринон. Болеечем в 30 клінічних і експериментальних дослідженнях була подтвержденаего ефективність. І для встановлення остаточної істини проводілоськрупное контрольоване дослідження щодо впливу Мілрінон на вижіваемостьбольних з ХСН. Цей протокол так і називався PROMISE, що значітнадежда. Але все закінчилося гірким розчаруванням: милринон, незважаючина значне збільшення скоротливості (а може бути, і благодаряетому?), Збільшував ризик смерті хворих з ХСН при тривалому прімененіі.В подальшому проведення численних контрольованих дослідженьЗ різними за механізмом дії інотропним стимуляторами подтверділоету сумну традицію. Негативний вплив неглікозидні інотропнихстімуляторов на прогноз хворих з ХСН було доведено більш чемв 15 багатоцентрових, подвійних сліпих, рандомізованих, плацебо-контроліруемихісследованіях. Причому негативні результати продемонстріроваліінотропние препарати всіх класів (бета-стимулятори, альфа-стимулятори, інгібітори фосфодіестерази, препарати, що впливають на електролітні канали, сенсітізаторикальція і ін.). Повертаючись до нашої алегорії, занадто сільнийкнут заганяє втомлену кінь до смерті. По змозі усіліватьсократімость позитивні інотропним засоби погіршують прогнозбольних з ХСН. Чим сильніше інотропний ефект цих препаратів, тим більшою мірою вони збільшують смертність хворих з ХСНпрі тривалому лікуванні. Був зроблений висновок, що використання потужних положітельнихінотропних препаратів в лікуванні ХСН можливо лише у вигляді короткіхкурсов, коли ці препарати потужно підвищують СВ, дозволяють добіватьсяувеліченія діурезу і виведення пацієнта зі стану важкої декомпенсаціі.Однако сьогодні навіть ця можливість серйозно піддається сомненію.Об перекрученні співвідношення збільшення ЧСС і СВ при ХСН, як теоретіческойпредпосилке, ми вже говорили вище. Але сьогодні є і практіческоеподтвержденіе небезпеки навіть короткочасного використання неглікозіднихінотропних стимуляторів при ХСН.
У 2000 р було завершено багатоцентрове плацебо-контроліруемоеісследованіе з Мілрінон, що отримало назву OPTIMЕ - CHF. Внем хворі, потрапили в стаціонарс загостренням декомпенсації, рандомизированно lt; вслепуюgt; отримували дводенну инфузию Мілрінон (n = 472) або плацебо (n = 477) .Потім всіх пацієнтів лікували однаково. Оцінювали, як швидко больнихудавалось компенсувати, виписувати з стаціонару, їх захворюваність і смертність протягом 2 міс. Результати оказалісьнеожіданнимі: виявилося, що навіть дводенної інфузії мілрінонадостаточно, щоб пацієнти в групі, лікувалася Мілрінон, імелібольшее число ускладнень (12,6% проти 2,1%),порушень ритму серця, повторних ГІМ (1,5% проти 0,4%, недостовірно) .Після 2 міс частота загострень ХСН і смертність виявилися вищими, ніж в контролі. Іншими словами, може бути небезпечна навіть кратковременнаяінотропная стимуляція декомпенсованого серця.
На рис. 39 представлений основний механізм, що визначає негатівноевліяніе позитивних інотропних препаратів на прогноз больнихс ХСН. По осі абсцис - скоротливість міокарда, по осі ордінат- використовувані при цьому енерговитрати. Як видно, підвищення сократімостіміокарда і посилення насосної функції серця при іспользованіілюбого инотропного препарату вимагає підвищеної іспользованіяенергіі. Є менш (глікозиди, сенсітізатори кальцію) і більш"енергоємні" препарати (інгібітори фосфодіестерази, стімуляторибета-рецепторів). Але у всіх випадках тривале іспользованіеінотропних препаратів вимагає більшої витрати енергії, а отже, доставки крові і кисню.
При ХСН маса міокарда та потребу в енергії і так збільшені, а доставка кисню, особливо при ураженні коронарних артерій, зменшена. У цих випадках застосування позитивних інотропнихпрепаратов може посилювати гіпоксію міокарда, надавати проарітміческоедействіе і посилювати коронарну недостатність. Подібні еффектичревати підвищенням ризику смерті (перш за все раптової) і об`ясняютнегатівное вплив потужних інотропних препаратів на прогноз больнихс ХСН.
Ці факти викладені в стислій формі в формулярі по лікуванню ХСН.

   5.3.5. Серцеві глікозіди- механізм дії
За більш ніж 200-річну історію застосування сердечнихглікозідов в клінічній практиці відбувалася і еволюція взглядовна механізм їх дії.
1. В кінці XVIII століття, після опису W.Whithering, еффектдігіталіса зв`язувався з сечогінною дією.
2. У XIX столітті наперстянку називали "успокоителем серця"і блювотних засобом.
3. На початку XX століття описувався ": Хороший ефект наперстянкіпрі частому і нерегулярному ритмі і слабкий при рідкісному і регулярному".Інимі Словами, в XIX - початку ХХ століття велике значення прідавалосьотріцательному хронотропні дії дигіталісу.
4. Лише на початку 20-х років нашого століття вперше була обнаруженаспособность наперстянки посилювати скоротливість серцевих волокон.
5. Тільки в 60-і роки серія класичних досліджень группиE.Sonnenblick в повній мірі охарактеризувала дигиталис як положітельноеінотропное засіб. Однак тоді ж був підтверджений і отріцательнийхронотропний ефект дигіталісу і описана його здатність вліятьна блукаючий нерв (прообраз нейромодуляторних дії).
6. В 70-ті роки ряд досліджень, в тому числі і в відділі сердечнойнедостаточності НДІ кардіології ім. А.Л.Мясникова, довели діссоціаціюіно- і хронотропної ефектів глікозидів.
7. На початку 90-х років була доведена здатність дігіталісаблокіровать освіту периферичних симпатичних стимулів, що підтвердило нейромодуляторних властивості серцевих глікозидів.
Можна сказати що унікальність серцевихглікозидів состоітіменно в наявності у них трьох різних механізмів дії і які я різних клінічних ситуаціях можуть відігравати велику або меньшуюроль, визначаючи сумарний ефект лікування.

   Ця ситуація проіллюстрірованана рис. 42. Як видно, ваги нахилені в ліву сторону. На перевесівшейчаше ваг негативний хронотропний ефект, в даній сітуацііопределяющій ефективність глікозидів. Істотне (до 30%) сніженіеЧСС у хворих з миготливою аритмією пов`язано з уповільненням атріовентрікулярногопроведенія і зменшенням числа імпульсів, що досягають желудочковсердца. В підсумку зростання сократімостісопровождается значним (через скорочення ЧСС) уменьшеніемпотребленія міокардом кисню. Ця ситуація прямо протівоположнатой, що спостерігається при застосуванні потужних неглікозидні інотропнихпрепаратов. Тому дигоксин можна вважати незамінним средствомдля успішного лікування ХСН, що протікає на тлі миготливої арітміі.Прічем, чим більше вихідна частота ритму, тим більше вираженоположітельное дію глікозидів.

   Дана ситуація представленана рис. 43. На правій шальці терезів позитивну інотропну действіедігоксіна, вираженість якого не відрізняється від предидущегопрімера (рис. 42). Однак на відміну від миготливої аритмії отріцательноехронотропное дію дигоксину в цьому випадку дуже слабке. УменьшеніеЧСС можна пов`язати з активацією парасимпатичної системи під вліяніемдігіталіса. У підсумку переважає інотропну дію дигоксину, ваги схилені в праву сторону і ситуація близька до тієї, що минаблюдаем при застосуванні потужних неглікозидні інотропних стімуляторов.Поетому доцільність застосування серцевих глікозидів в леченііХСН, що протікає на тлі сінусовогорітма, виглядає сумнівною.
Примітно, що негативний хронотропний еффектув поясненні дії дигоксину надається не менше значення, ніж позитивного инотропному.
Однак крім короткочасного ефекту необхідно було ізучітьвоздействіе дигоксину на виживання. Це було особливо важливо ситуації, коли позитивні інотропним засоби з іншим механізмомдействія продемонстрували негативний вплив на прогноз пріХСН. В кінці 80-х років метааналіз 9 невеликих плацебо-контроліруемихісследованій щодо застосування дігоксину у хворих на ішемічну хворобу серця, ХСН і сінусовимрітмом показав тенденцію до погіршення прогнозу серед пацієнтів, які отримували дигиталис. Це призвело до того, що на початку 90-х годовсердечние глікозиди (разом з іншими позитивними інотропнимісредствамі) піддавалися серйозній критиці.
5.3.7. Реабілітація серцевихглікозидів в 90-і роки
Уже в 90-ті роки була проведена серія досліджень по прімененіюсердечних глікозидів у хворих з ХСН і синусовим ритмом.
Спочатку в двох дослідженнях, які отримали назву PROVED іRADIANCE, досліджувався ефект скасування (подвійним сліпим методом) серцевихглікозидів на клінічні прояви і особливості теченіяХСН. При включенні в дослідження (всі пацієнти до цього моментууспешно брали дігоксин на протязі не менше 6 міс) оценіваліклініческое стан, ФВ і переносимість навантажень. Після етогополовіна хворих продовжила приймати дигоксин, а інша половина- плацебо. Ті пацієнти, які після включення в ісследованіеоставалісь на прийомі дигоксину, мали майже в 6 разів менший ріскобостренія декомпенсації. Толерантність до навантажень в групі дігоксінане змінилася, а в групі плацебо достовірно знизилася: на 28с при помірній ХСН (I-II ФК) і на 112 з при важкій ХСН (III-IVФК). ФВ ЛШ в групі дигоксину залишалася незмінною, а при назначенііплацебо достовірно знижувалася. Однак відмінностей у ступеня паденіясократімості міокарда в підгрупах пацієнтів з помірною (I-IIФК) і важкої (III-IV ФК) ХСН не було.
Таким чином, були зроблені висновки:

• Висока клінічна еффектівностьсердечних глікозидів зберігається у хворих з ХСН навіть при сінусовомрітме.
• Позитивний вплив сердечнихглікозідов на переносимість навантажень тим більш виражено, чемтяжелее ХСН.
• Позитивне інотропну действіедігоксіна (вплив на ФВ) не залежить від тяжкості ХСН і не параллельноклініческім ефектів наперстянки.

    Надалі для оцінки вліяніядігоксіна на виживаність хворих з ХСН і синусовим ритмом билопроведено багатоцентрове подвійне сліпе плацебо-контроліруемоеісследованіе DIG, в якому оцінювалися результати тривалого (до 5 років) лікування дигоксином або плацебо 7788 хворих.
Найважливішим результатом дослідження DIG з`явився висновок про те, що дігоксин не впливає на прогноз хворих ХСН з синусовим ритмом.
Ні загальна смертність (+ 1%), ні серцево-судинна (+ 3%), нісмертность від прогресування ХСН (-10%) достовірно не менялісь.Хотя слід зазначити, що через 12 місяців спостереження ризик смертіпрі лікуванні дигоксином знижувався достовірно на 13% (p = 0,032).
При цьому дігоксин достовірно зменшував захворюваність і чіслогоспіталізацій, пов`язаних із загостренням ХСН, на 28%.
Предикторами хорошого дії дигоксину були:
- ФВ lt; 25%
- кардиоторакального індекс більше 55%
- неішемічна етіологія ХСН
   Таким чином, до 1997 р серцеві глікозиди були реабілітірованикак засоби лікування ХСН, що протікає з синусовим ритмом. Хоча цієї категорії хворих дігоксин і не поліпшував виживання пацієнтів, але приводив до клінічного поліпшення, збільшував толерантностьк навантажень і знижував ризик загострення декомпенсації. Іншими словами,серцеві глікозиди - це група препаратів, що знижують захворюваність що не змінюють смертність декомпенсованих хворих. Прімерцательной аритмії - це кошти першої лінії, а при сінусовомрітме - одні з основних засобів терапії ХСН.
   5.3.8.Оптімальние дози серцевих глікозидів
У той час, коли серцеві глікозиди були єдиним средствомлеченія декомпенсації, тактика їх застосування полягала в достіженіівисокіх дозувань і концентрацій препарату в крові. Лікарям рекомендовалосьдігіталізіровать пацієнтів, намагаючись досягти максимального інотропногодействія глікозидів. При цьому, природно, збільшувався ріскразвітія побічних реакцій, найсерйознішими з яких були опасниедля життя шлуночкові порушення серцевого ритму, чреваті внезапнойсмертью хворих. У стали lt; крилатиміgt; рекомендаціях Б.Е.Вотчал (1965,1973) зазначалося: lt; Не можна сказати, що важко хворий (c ХСН) лечен досить енергійно, якщо не зроблена спроба досягнення повної терапевтичної дозидігіталіса. ... Якщо ми хочемо отримати ефект у 90% хворих, пріходітсяідті на ризик розвитку у половини з них інтоксікацііgt ;.
У 90-ті роки, коли поряд з дигоксином в комплексній терапііХСН застосовуються інші ефективні препарати, перш за все ІАПФ, бета - блокатори і сечогінні, необхідність досягнення максімальногоінотропного дії глікозидів відійшла на другий план. У главуугла поставлені безпеку і зниження ризику гликозидной інтоксікаціі.Можно сказати, що насичення хворого серцевими глікозідаміілі дигитализация (особливо швидка і помірно швидка) осталісьв минулому. Завдання лікування дигіталісом сьогодні - це іспользованіеневисокіх доз. Слід лише пам`ятати про те, що при будь-ізбраннойдозе дигоксину максимальна концентрація препарату в крові достігаетсяк 8 - 10-го дня безперервної терапії. На рис. 44 представлена схемапостепенного підвищення концентрації дигоксину в крові при назначеніідвух дозувань - 0,25 мг / сут (показано сірим) і 0,5 мг / сут (показано чорним) .Сплошнимі лініями показано призначення щоденних доз препарату, пунктирними - його виведення. Як видно, в обох випадках сітуаціяодінаковая - до 8 - 10-го дня лікування настає стан рівноваги, коли призначається доза препарату дорівнює тій, яка виводітсяіз організму. До досягнення стану рівноваги (в 1-ю неделютерапіі) призначається доза дигоксину вважається насичує. До 8-10-Мудн лікування дигоксином його щоденна доза стає підтримуючої.Однак досягнута максимальна концентрація при призначенні 1таблетка дігоксину, природно, в 2 рази нижче, ніж при іспользованіі2 таблеток. Як видно, при одноразовому призначенні дигоксину всуткі коливання концентрації становить 33% від максимуму (чтосоответствует добової екскреції препарату). Ці коливання могутбить зменшені вдвічі при дробленні добової дози на двукратнийпріем.
Результати дослідження DIG підтвердили пряму взаімосвязьмежду дозою і концентрацією дигоксину в крові і ризиком смертібольних (рис. 45). Як видно, середній рівень смертності, показаннийпунктірной лінією, склав 35,6%. При концентраціях дігоксінаменее 1,0 нг / мл (при дозуваннях до 0,25 мг / добу) смертність биланіже середньої. В діапазоні 1,0 - 1,5 нг / мл середня величина билапревишена, а подальше зростання концентрацій дигоксину сопровождалсянеуклонним збільшенням смертності, досягаючи при перевищенні концентраціі2,0 нг / мл, яка історично вважалася показником оптімальнойдекомпенсаціі, 63,8%. Виходячи з представлених даних, можнавважати щодо безпечної дозу дигоксину 0,25 мг / сут (1таблетка).
Незважаючи на те що 87,8% хворих в дослідженні DIG получаліне більше 0,25 мг / сут дігоксину, в групі лікування дигіталісом зарегістрірованболее ніж двократне зростання надшлуночкових аритмій, в 2,5 разачаще розвивалися атріовентрикулярна блокади II - III ступеня на 39% зростала кількість шлуночкових порушень ритму серця. Чіслогоспіталізацій в зв`язку з розвитком глікозидної інтоксикації билона 11,7% вище в групі лікування дигоксином, незважаючи на невисокіеего дозування.
Вперше наша група опублікувала аналогічні дані ще в 1985р. Пацієнтам, лікувалися дигоксином, при оптимальних терапевтіческіхконцентраціях препарату в плазмі (в середньому 1,41 нг / мл), клініческіне мали ознак інтоксикації і порушень ритму і проводімостіна звичайної ЕКГ, було проведено добове моніторування ЕКГ. Прицьому у 41% хворих з ХСН I-II ФК і у 57,3% хворих з ХСН III-IVФК були виявлені небезпечні для життя шлуночкові порушення рітмасердца і провідності. Найбільш типовим було наявність пробежекжелудочковой тахікардії днем (в момент підвищеної активності сімпатіческойнервной системи) або атріовентрикулярної блокади (аж до повної) в нічні та передранкові години (в момент максимальної актівностіпарасімпатіческой нервової системи).
Таким чином, ризик розвитку глікозидної інтоксикації іухудшеніе виживання хворих з ХСН можуть спостерігатися при іспользованіідаже невисоких доз (і концентрацій) серцевихглікозидів. Етіфакти обумовлюють необхідність вкрай обережного прімененіяневисокіх (до 0,25 мг / добу) доз дигоксину у хворих з ХСН і сінусовимрітмом, особливо при ІХС.  5.3.9. Фармакоекономікасердечних глікозидів
Серцеві глікозиди, які довели в другій половині 90-х годовсвое право залишатися одним з важливих засобів лікування сердечнойнедостаточності, привертають увагу і ще з однієї важливої причини-дігоксин давно випускається в Росії, і він дешевий. Вартість однойупаковкі дігоксину, що містить 30 таблеток по 0,25мг, не перевищує 25 руб. Звичайно, згідно з принципом про економіческойцелесообразності, проголошеному в п. 5.1.6, ми повинні оценіватьне тільки вартість ліків, але баланс між ціною і еффектом.Ведь навіть копійчаний отрута економічно необґрунтований, оскільки вбиває.
Для дигоксину відомо, що він не впливає на виживаність хворих, але знижує захворюваність (число госпіталізацій). За результатамісследованія DIG, яке тривало в середньому 37 міс, було встановлено, що частота госпіталізацій в групі лікування (середня доза дігоксіна0,25 мг) склала 26,8%, а в групі плацебо - 34,7%. Таким чином, призначення дигоксину 1000 хворих протягом 37 міс предотвращало79 госпіталізацій. Грунтуючись на цінах госпітального леченіяі НДІ кардіології ім. А.Л.Мясникова, економія від предотвращеннихгоспіталізацій склала 1 738 000 руб. При цьому на лікування 1000паціентов дигоксином протягом 37 міс витрачається 925 000 руб. Вітоге лікування виявилося економічним і дозволило lt; спастіgt; 813 000 руб., або близько 22 руб. в розрахунку на 1 хворого в месяц.Практіческі ціна однієї додаткової упаковки ліків (!).
Таким чином, лікування дигоксином не тільки клінічно ефективно, дозволяє зменшувати кількість повторних госпіталізацій, але іекономіческіе обгрунтовано.
5.3.10.Нейромодуляторное дію дигіталісу
   Крім того, як вже говорилося вище, велике значення останніми роками надається не тільки іно-і хронотропний, а іншим (наприклад, нейромодуляторних) ефектів серцевих глікозидів.
Вперше про це зайшла мова на початку 90-х років, коли результатиработи групи A. Fergusson в експерименті показали способностьдігіталіса зменшувати симпатичну імпульсацію, вимірювану прямимспособом в периферичних симпатичних закінченнях. Потім клініческіеісследованія M.Gheorghiadeпоказалі, що при застосуванні дигоксину можуть мати місце ізмененіяконцентраціі нейрогормонов, що не паралельні инотропному действіюдігоксіна. Це послужило причиною опублікування полемічної статті: lt; Дигоксин - нейрогуморальний модулятор? Gt ;. Надалі дослідження, які показали збільшення варіабельності серцевого ритму (як суммарногопоказателя, що відображає взаємодію симпатичної і парасімпатіческойсістем організму), підтвердили наявні припущення. Нейромодуляторноедействіе дігоксину стало визнаватися в якості одного з важнихего ефектів.
Хоча, справедливості заради, зауважимо, що вплив дигоксину наблуждающій нерв і багато екстракардіальні ефекти були хорошоізвестни. Зокрема, у багатьох дослідженнях нашої групи (В.Ю.Мареев, С.А.Габрусенко, Ю.М.Лопатін) були продемонстровані сніженіеконцентрацій катехоламінів, реніну, А II, альдостерону і нормалізаціябарорефлекторной регуляції при успішному лікуванні ХСН. Сложностьоценкі нейрогуморальних ефектів дигоксину полягає в тому, чтонеобходімо відокремити пряме нейромодуляторное дію від опосредованногоувеліченіем СВ і загальним поліпшенням стану здоров`я пацієнта.
В середині 90-х років була запропонована концепція про діссоціаціінейрогуморальних і кардіальних ефектів серцевих глікозідов.Смисл її в тому, що в межах малих доз (до 0,25 мг / добу) і концентрацій (до 1,2 нг / мл) дігоксин у хворих з ХСН і синусовим ритмом в основномпроявляет нейромодуляторное дію, а при перевищенні цих показателейначінает надавати переважно позитивний інотропний еффект.Большінство негативних властивостей дігоксину (зокрема, проарітміческоедействіе і небезпека збільшення ризику раптової смерті) тесносвязани з його високими концентраціями і вираженим інотропнимдействіем. Позитивні клінічні ж ефекти дигоксину в большейстепені залежать від нейрогуморальних ефектів і можуть наблюдатьуже при використанні невисоких доз препарату.
Однак для підтвердження цієї концепції було потрібно проведеніеспеціальних, ретельно спланованих досліджень, в которихможно було б виключити опосередкований вплив дигоксину на нейрогормони.Такой протокол був виконаний нашою групою (О.Ю.Нарусов). Дігоксінназначалі послідовно в дозах 0,25 мг і потім 0,5 мг (по 6нед) хворим з помірною ХСН (I-IIФК) і синусовим ритмом. Ісследованіебило плацебо-контрольованих і перехресним, що дозволило ізбежатьмалейшіх неточностей.
Результати дослідження, представлені на рис. 46, в целомподтверділі концепцію про дисоціації инотропного і нейромодуляторногодействія дигіталісу. Як видно, при добовій дозі дігоксину в0,25 мг / сут клінічне поліпшення (динаміка ФК і толерантностік навантажень) досягається в основному за рахунок нейромодуляторногодействія і зниження активності САС (концентрації НА). Параллельноетому відбувалося і достовірне збільшення варіабельності рітмасердца. При збільшенні дози дігоксину до 0,5 мг / добу (і длітельностілеченія) подальший внесок у поліпшення ФК ХСН вносить вже увеліченіесократімості і ФВ. А останнє, як відомо з пояснень вище, збільшує ризик глікозидної інтоксикації і смерті.
5.3.11. глікозидна інтоксикація
Хоча слідування сучасним рекомендаціям по прімененіюдігоксіна з використанням малих доз істотно знижує ріскглікозідной інтоксикації, повністю обійти це питання невозможно.Как правило, гликозидная інтоксикація спостерігається при високіхконцентраціях препарату в плазмі - вище 2,0 нг / мл, хоча іногдасімптоми токсичної дії дигіталісу спостерігаються і при прімененііневисокіх доз і при концентраціях істотно більш низьких (до1,0 нг / мл). Необхідно пам`ятати, що деякі важливі чинникиможуть сприяти розвитку симптомів глікозидної інтоксикації.Основні з них в порядку значимості:
- гіпокаліємія,
- порушення функції нирок,
- літній і старечий вік хворого,
- великий постінфарктний кардіосклероз,
- запалення серцевого м`яза,
- супутнє застосування хінідину, верапамілу або аміодарону (кордарона).
  Клінічна картина глікозидної інтоксикації може битьразнообразной, однак основними є:
   - серцево-судинні симптоми-
Найбільш типовими можна вважати появу (або посилення) порушень провідності з розвитком атріовентрикулярних блокадразной ступеня, розвиток брадикардії і поява уповільнених ідіовентрікулярнихрітмов. Крім цього, в більшості випадків реєструється повишеннаяектопіческая активність, що супроводжується розвитком разнообразнихнарушеній серцевого ритму, найбільш небезпечними з яких являютсяжелудочковая тахікардія і фібриляція шлуночків. В принципі пріглікозідной інтоксикації можна очікувати появи будь-яких ізвестнихнарушеній серцевого ритму в поєднанні з блокадами у всіх отделахпроводящей системи серця;
- шлунково-кишкові симптоми, що представляють собойотсутствіе апетиту, розвиток нудоти і блювоти;
- неврологічні симптоми у вигляді загальмованості, апатії, рідко може розвинутися психотичні стани аж до делірію;
- очні симптоми, що представляють собою двоїння, появленіеободка навколо світяться предметів, фарбування ізображенійв жовто-зелені відтінки.
Як правило, за винятком порушень ритму і провідності, а також нудоти, інші симптоми інтоксикації серцевими глікозідаміпроявляются при використанні дуже високих доз (в основному прісуіцідальних спробах).
Лікування глікозидної інтоксикації має бути енергійним, швидким і базуватися на наступних принципах:
1. Негайне припинення вживання серцевого глікозиду.
2. Контроль і нормалізаціяуровня калію (При наявної гіпокаліємії). Зазвичай внутрівеннокапельно вводиться 2-4 г калію або у вигляді хлориду калію (2 або 4%), або панангина. До складу однієї ампули (10 мл) панангина входіт0,452 г калію аспарагината і 0,4 г магнію аспарагината, поетомупрепарат повинен вводитися в кількості не менше 60-100 мл. Введеніепанангіна переважно у всіх випадках і завдяки содержащімсяв його складі солей магнію, що володіє антиаритмічними властивостями.
3. Лікування дигіталісна порушень серцевого ритму.Найбільш ефективним і швидким є застосування інфузії лідокаїну (100 мл болюсом, а потім крапельна інфузія зі швидкістю 1-2 мг / хв) .Ефективність може бути внутрішньовенне введення аміодарону (з расчета5 мг / кг протягом 15-30 хв), який усуває більшість желудочковихнарушеній серцевого ритму. Однак слід пам`ятати про взаімодействііаміодарона і дігоксину, при якому концентрація останнього можетповишаться. При необхідності можна використовувати внутрівенноевведеніе БАБ (индерал 1-5 мг, повільно, зі швидкістю не вище 1 мг / хв). БАБ мають менш вираженими антиаритмічними властивостями, але дозволяють сподіватися на запобігання розвитку фібрілляцііжелудочков. Недоліком є їх здатність сповільнювати провідність, що небезпечно при глікозидної інтоксикації. Як і раніше в большінстверуководств зберігаються рекомендації з використання дифенина (дифенілгідантоїн натрій). Цей препарат поряд з антіарітміческімісвойствамі покращує атріовентрикулярну провідність. При внутрівенномвведеніі використовується доза 100-150 мг і при необхідності інфузіяможет бути повторена через 20-30 хв.
При розвитку фібриляції шлуночків використовують електріческуюдефібрілляцію, яка більш ефективна на тлі іспользованіясолей калію і магнію і застосування дифенина.
4. Лікування порушень атріовентрикулярної провідностімає на увазі постановку стимулятора як тимчасово, в період остройборьби з небезпечними для життя порушеннями серцевого ритму, таки постійно, при збереженні високого ступеня блокади.
5. При небезпечною для життя глікозидної інтоксикації возможноіспользованіе специфічних бичачих антитіл до дигоксину. Препарат (дігібайнд) випускається в ампулах по 10 мл (380 мг антитіл). Каждаяампула дозволяє нейтралізувати дію 25 таблеток дігоксінаілі дигитоксина. Звичайно, подібне лікування в основному іспользуетсяпрі суїцидальних спробах, при яких приймається величезне колічествотаблеток глікозидів, але може бути застосовано і при небезпечної дляжиття lt; клініческойgt; інтоксикації.
Довгий час при розвитку глікозидної інтоксикації рекомендовалосьвведеніе донаторів SH-груп, зокрема унітіолу. Слід зазначити, що це досить не специфічне лікування глікозидної інтоксикації в основний перелік засобів боротьби з цим грізним осложненіемне входить. З іншого боку, введення унітіолу точно не пріносітвреда хворому з ХСН.
5.3.12. Висновок по серцевих глікозидів
   На підставі досліджень з серцевими глікозидами, проведених вже в 90-і роки, можна сформулювати чіткі рекомендациипо використання дигоксину в лікуванні ХСН.

    Хочеться також відзначити, чтособитія останнього десятиліття нерідко змушували сторонніковпрімененія серцевихглікозидів люто сперечатися з тими, хто прізивалогранічіть поширення цього способу лікування декомпенсаціі.Істіна, як завжди, лежить посередині: з одного боку, ніхто непрізивает до відмови від серцевих глікозидів, з іншого - следуетізбегать їх поголовного призначення всім пацієнтам, що мають діагнозХСН.
Як завжди, практика розсудила по-своєму. В середині 90-х років було відзначено зниження призначень серцевих глікозідов.Прічем в США, де ця група препаратів піддавалася вельми серьезнойкрітіке, глікозиди призначаються набагато частіше, ніж в Європі. Так, за даними чисто Американського дослідження з БАБ буціндолом (BEST), 92% пацієнтів з ХСН, включених в дослідження, брали дігоксін.В чисто Європейському протоколі з іншим b-блокатором бисопрололом (CIBIS II) частота призначення глікозидів склала лише 51%. Всмешанном ж дослідженні MERIT-HF (27% хворих було включення США) частота застосування дігоксину мала проміжне значення- 63%. При порівнянні частоти призначення дигоксину больнимс ХСН, включених у дослідження Val-HeFT з АРА валсартаном всша (82,4%) і за їх межами (55,7%), ця закономірність полностьюподтверділась. Хочеться відзначити прагматизм американських докторов- вони вірять в корисність инотропной стимуляції серця (?) І послеітогов дослідження DIG не сумніваються в безпеці леченіядігоксіном.
більш lt; свежіеgt; дані про частоту застосування дігоксінав Європі містяться в матеріалах дослідження IMPROVEMENT HF, яке ми неодноразово цитували. Так, в 1999 р лікарі общейпрактікі (терапевти) застосовували дигоксин для лікування ХСН мінімальноу 14% хворих (Великобританія) і максимально до 76% (Туреччина) .Росія перебувала посередині. Серед сільських дільничних терапевтовстремленіе призначити глікозиди більшості хворих з ХСН імелі44,9%, а серед міських - 57,1%. У реальному ж практиці на леченіідігоксіном знаходилося 38% пацієнтів з ХСН у віці молодше 70 років і 53% хворих в старшій віковій групі.