Первинний гіпокортицизм: лікування, причини, симптоми, ознаки

Причини первинного гипокортицизма

Первинний гіпокортицизм пов`язаний з руйнуванням клітин кори надниркових залоз, які продукують глюкокортикоїди, і зазвичай одночасно руйнуються клітини, що секретують мінералокортикоїди і інші гормони;

Симптоми і ознаки первинного гипокортицизма

Діагностика первинного гипокортицизма

інструментальне обстеження

Гормональне обстеження і діагностичні тести

Клінічні прояви гипокортицизма досить варіабельні, і більшість симптомів неспецифічно. Разом з тим адреналовий криз імовірний в разі судинного колапсу, навіть якщо раніше діагноз гипокортицизма не був поставлений. Ізольований дефіцит секреції АКТГ, хоча і рідко зустрічається, повинен завжди бути включений в діагностичний пошук у хворих з незрозумілою важкої гіпоглікемією або гіпонатріємією.

В кінцевому підсумку надійна діагностика гипокортицизма можлива тільки при досить докладному лабораторному обстеженні, яке можна розділити на наступні етапи:

• виявлення неадекватно низькою секреції кортизолу;
• визначення залежності / незалежності дефіциту кортизолу від секреції АКТГ;
• встановлення минералокортикоидной недостатності у хворих без АКТГ- дефіциту;
• пошук першопричини надниркової недостатності, яку можна було б усунути (наприклад, гістоплазмоз з залученням наднирників або макроаденома гіпофіза, що порушує секрецію АКТГ).

У разі найбільш поширеного аутоімунного гипокортицизма діагностика утруднюється, тому що хвороба розвивається поступово.

Виділяють чотири її стадії.

1. Активність реніну плазми висока, нормальний або знижений рівень сироваткового кортизолу.
2. Порушена секреція кортизолу на стимулювання АКТГ.
3. Підвищено рівень АКТГ натщесерце, нормальна концентрація кортизолу.
4. Зміст кортизолу знижено, явна клінічна картина гипокортицизма.

Таким чином, коли на момент обстеження клінічна картина гипокортицизма досить виражена, руйнування наднирника практично завершилося.

Концентрація кортизолу і АКТГ

Діагностичним критерієм гипокортицизма в будь-якому випадку служить знижена концентрація кортизолу. У більшості випадків для діагностики використовують рівень загального кортизолу в сироватці крові. Однак при цьому слід враховувати вплив на даний показник порушення з боку кортизол-глобуліну або альбуміну. У таких випадках в якості альтернативного методу рекомендовано дослідження кортизолу в слині, хоча цей метод недостатньо поширений. Дуже важливо для встановлення причини гипокортицизма одночасне дослідження кортизолу і АКТГ.

• Зміст кортизолу сироватки крові натще в нормі становить 10-20 мкг% (275-555 нмоль / л). Якщо воно менше 3 МКТ%, то діагноз гипокортицизма практично підтверджений. Є оцінки специфічності і чутливості цього методу для діагностики гипокортицизма:
• рівень менше 5 мкг% має 100% специфічність і 38% чутливість;
• рівень менше 10 мкг% (275 нмоль / л) підвищує чутливість до 62%, але знижує специфічність до 77%.
• Концентрація кортизолу в слині натщесерце (Близько 08:00) вище 5,8 нг / мл виключає надпочечниковую недостатність, в той час як нижче 1,8 нг / мл Можливий діагноз гипокортицизма робить дуже ймовірним. Хоча тест пропонують використовувати для скри-нінгового дослідження на гіпокортіцізм, він поки повністю не валидизировать в якості єдиного рекомендованого дослідження. Хворим, у яких з клінічної точки зору ймовірність гипокортицизма висока або у яких значення низькі або проміжні, рекомендовано додаткове верифікуйте дослідження.
• Рівень кортизолу в сечі знижений у хворих з вираженим гіпокортицизмом, але може бути на нижній межі норми у пацієнтів з прихованою (часткової) надниркової недостатністю. У зв`язку з цим його не використовують для скринінгу на гіпокортіцізм.
• Концентрація АКТГ в плазмі крові при первинному Гіпокортицизм дуже висока, а при вторинному / третинному - знижена або нормальна.

Діагностичні тести з введенням АКТГ

Короткий АКТГ- стимулюючий тест слід проводити у всіх хворих з підозрою на гіпокортіцізм, якщо базальное дослідження кортизолу і АКТГ не дозволяє зробити однозначний діагностичний висновок. Метод полягає в наступному.

• Вранці натщесерце після дослідження базального рівня кортизолу вводять внутрішньовенно або внутрішньом`язово синтетичний АКТГ (1-24) (косінтропін), вміст кортизолу досліджують через 30 і 60 хв.
• Пік концентрації кортизолу повинен перевищувати 18-20 мкг% у разі внутрішньовенного введення і 16 мкг% післявнутрішньом`язового, якщо немає гипокортицизма.
• Відсутність адекватної стимуляції на введення косінтропіна може бути як при первинному, так і при тривало існуючому вторинному / третинному Гіпокортицизм. У зв`язку з цим, якщо у хворого немає явних клінічних ознак первинного гипокортицизма або є підстави підозрювати вторинний / третинний гіпокортіцізм, хворим з верифікованим в короткому АКТГ- тесті діагнозом гипокортицизма проводять продовжений тест з косінтропіном.

Продовжений АКТГ- стимулюючий тест використовують для виявлення вторинного / третинного гипокортицизма, виходячи з припущення, що зниження секреції кортизолу наднирковими при короткочасної їх стимуляції (короткий АКТГ- стимулюючий тест) пов`язано не з їх руйнуванням, а з атрофією коркового шару при тривалій недостатності секреції АКТГ. Існує дві модифікації цього тесту - американська і європейська. Тут наведемо європейську як менш обтяжливу для хворого.

• Досліджують базальний рівень кортизолу, і внутрішньом`язово вводять 1 мг косінтропіна ». Після цього рівень сироваткового кортизолу досліджують через 30, 60, 120 хв, 4, 8, 12 і 24 ч. У нормі рівень кортизолу підвищується понад 1000 нмоль / л. Взяття крові на кортизол в перші 60 хв повторює короткий АКТГ- стимулюючий тест.
• Більш надійно диференціюється первинний від вторинного / третинного гипокортицизма в 3-денному АКТГ- стимулюючому тесті, коли 1 мг косінтропіна вводять внутрішньом`язово 3 дні поспіль. В цьому випадку стимуляція атрофованого надниркової залози практично гарантована, але не зруйнованого.

Інші діагностичні тести

Метірапоновие тести доцільно застосовувати в разі підозри на неповний дефіцит секреції АКТГ, зокрема після операції на гіпофізі і в інших випадках вторинного гипокортицизма. Meтірапон блокує останній крок синтезу кортизолу, і в результаті в крові його концентрація падає, що стимулює секрецію АКТГ гіпофізом. Для діагностики гипокортицизма, як первинного, так і вторинного / третинного, використовують два варіанти тесту - 1-денний і 3-денний.

Концентрація реніну і альдостерону

У хворих на первинний гіпокортицизмом рівень альдостерону може бути низьким на тлі підвищеної активності реніну плазми крові, що служить діагностичним критерієм минералокортикоидной недостатності. Зазвичай ці зміни супроводжує і порушення мінерального обміну - низький рівень натрію і підвищений калію в крові. При вторинному / третинному Гіпокортицизм рівні реніну і альдостерону зазвичай нормальні, а зміст натрію може бути трохи знижений при нормальному рівні калію - внаслідок підвищеного рівня АДГ через растормаживающего дії на секрецію гіпокортізолеміі.

Патогенез симптомів і ознак

Загальна слабкість, швидка стомлюваність, нездужання і зниження апетиту - найбільш часті скарги. Вони пов`язані зі зниженням стійкості організму до стресу, в тому числі і фізичних навантажень.

часто спостерігається зниження маси тіла обумовлено анорексією, але, ймовірно, і дегідратація організму теж вносить свою лепту.

гіперпігментація шкіри розвивається тільки у хворих на первинний гіпокортізолізмом внаслідок гіперпродукції в кортрікотрофах прогормона проопиомеланокортина, який розпадається на біологічно активний АКТГ, меланоцит-стимулюючий гормон і ін. Гіперфункція кортікотрофов розвивається тому, що знімається гальмівний вплив на них глюкокортикоїдів. Підвищений рівень меланоцит-стімутірующего гормону в крові стимулює меланоцити, що і випиває гиперпигментацию шкіри і слизових оболонок.

Гіперпігментіруется насамперед ділянки шкіри, схильні до сонячного світла (схильність до швидкого засмазі), місця природної пігментації (соски та ін.), Долоні шкірні складки (слід зауважити, що у генетично смаглявих людей, наприклад негроїдної раси, шкірні складки теж гіперпігментовані).

вітіліго зустрічається тільки при аутоімунному генезі гипокортицизма, так як по патогенезу теж є аутоімунним процесом.

Порушення секреції андрогенів надниркових залоз у жінок може проявляється зниженням оволосіння в пахвових западинах і на лобку. Гіпоандрогенелеміей також пояснюють іноді спостерігається зниження лібідо у жінок.

У деяких хворих розвивається гіперплазія лімфоїдної тканини, яка проявляється збільшенням лімфатичних вузлів, також мигдалин. Зустрічається і спленомегалія.

поширена біль у м`язах та суглобах часто виникають у хворих гіпокортицизмом, хоча їх патогенез невідомий. Іноді розвиваються контрактури, які теж поступово проходять після призначення глюкокортикоїдів.

Коли гіпокортіцізм - частина прояви аутоімунного плюрігландулярная синдрому, виникають грибкові ураження слизової оболонки порожнини рота і нігтів, які усуваються призначенням не глюкокортикоїдів, а тільки протигрибкових препаратів.

патогенез шлунково-кишкових симптомів при надниркової недостатності невідомий. У більшості хворих розвиваються нудота і блювота, біль у животі, які іноді супроводжуються діареєю, що симулює гостре шлунково-кишкове захворювання. Виразність шлунково-кишкових симптомів корелює з тяжкістю глюкокортикоидной недостатності, і ці симптоми можуть бути початковими проявами адреналової криза. Діарея може змінюватися запором.

Кортизол має слабку вплив на артеріальний тиск, але при Гіпокортицизм на тлі стресу може розвинутися рефрактерний до дії судинозвужувальних засобів кардіогенний шок, який знімається тільки призначенням глюкокортикоїдів. Обумовлений цей феномен впливом глюкокортикоїдів на експресію адренергічнихрецепторів. Зниження серцевого викиду, тонусу периферичних судин, а також знижений артеріальний тиск - прояви минералокортикоидной недостатності, головним чином альдостерону. Глюкокортикоїди необхідні для синтезу адреналіну в мозковому шарі надниркових залоз, тому гіпокортіцізм часто супроводжується зниженням рівня адреналіну в крові і компенсаторним підвищенням вмісту норадреналіну. Цим може пояснюватися незначне зниження базального систолічного артеріального тиску і невелике підвищення частоти серцевих скорочень при зміні положення тіла зі стану лежачи в положення стоячи. Раніше існувала артеріальна гіпертензія на тлі розвитку гипокортицизма зменшується, а якщо немає - це в значній мірі знижує ймовірність наявності гипокортицизма у хворого.

Вимкнення при Гіпокортицизм контрінсулінових дії кортизолу призводить до відносного гиперинсулинизме, який проявляється гипогликемическим синдромом. Важкі гіпоглікемії розвиваються тільки у дітей, а при Гіпокортицизм у дорослих гіпоглікемію провокують голодування, прийом алкоголю, підвищення температури тіла, гострі інфекційні захворювання, нудота і блювота, особливо під час адреналового (аддісонова) кризу.

Недолік кортизолу супроводжується зниженням швидкості клубочкової фільтрації, і у хворих не підвищується екскреція води у відповідь на водне навантаження. Це обумовлено як прямим впливом дефіциту кортизолу на нирки, так і підвищеною секрецією АДГ на тлі гипокортицизма.

З боку ЦНС при Гіпокортицизм розвиваються апатія і депресія, підвищена емоційна вразливість, негативізм. Посилюються смакові і нюхові відчуття, хоча апетит знижується. виражені психічні порушення можуть бути першими явними проявами гипокортицизма, що ускладнює діагностику хвороби. Більшість психічних симптомів зникає протягом декількох днів лікування глюкокортикоїдами, хоча психози можливі протягом ще декількох місяців. Прояв симптомів не корелює з електролітними порушеннями, за винятком хворих важкої гипонатриемией.

аменорея розвивається у 25% жінок і може бути обумовлена загальним впливом хронічної хвороби, втратою маси дзига або супутнім аутоімунним ураженням яєчників.

кальцифікати в області вушних хрящів виникають при тривало існуючому хронічному Гіпокортицизм і тільки у чоловіків, але не зникають після призначення глюкокортикоїдів.

Відносна еозинофілія типова при Гіпокортицизм і зустрічається приблизно у 20% пацієнтів.

гипонатриемия розвивається у 85-90% хворих і відображає як втрату натрію, так і гиповолемию. Останні пов`язані з минералокортикоидной недостатністю і підвищеною секрецією вазопресину (АДГ), що стимулюється дефіцитом кортизолу. Ці порушення викликають у хворого виражену тягу до солоної їжі. Часто підвищений і споживання холодної води.

гіперкаліємія часто поєднується з помірним гіперхлоремічним ацидозом і зустрічається у 60-65% хворих внаслідок минералокортикоидной недостатності.

Зрідка розвивається гіперкальціємія.

Коли первинна недостатність надниркових залоз розвивається при синдромі набутого імунодефіциту (СНІД), найчастішим симптомом буває виражена слабкість, тільки у 1/3 пацієнтів з`являється гіперпігментація і у половини - гіпонатріємія.

Можливі супутні стану, хвороби і ускладнення

• Глюкокортикоидная недостатність, гостра / хронічна.
• Гіпопітуітарная (вторинна) АКТГ-дефіцитна надниркованедостатність.
• Тиреоїдит Хашимото.
• Гіпотиреоз (мікседема).
• Втома.
• Гіпотермія.
• Дегідратація.
• Непритомність / втрата свідомості.
• Шок, септичний шок.
• Гіперпігментація.
• Вітіліго.
• Вогнищева алопеція.
• Артеріальна гіпотензія лікарська, ортостатична гостра / хронічна.
• Гіповолемія.
• Хронічна блювота.
• Псевдообструкція кишечника.
• Паралітичний адінаміческім илеус.
• Гостра азотемия.
• Преренальная азотемия.
• Псевдоопухоль головного мозку.
• Депресія.
• Психоз.
• Імпотенція / еректильна дисфункція.
• Безпліддя / стерильність у жінок.
• Лейкоцитоз.
• Еозинофілія.
• Лімфоцитоз.
• Гіпоглікемія спонтанна / викликається цукрознижувальними препаратами при цукровому діабеті.
• Гіперкаліємія.
• Токсичний ефект введення калію.
• Гипонатриемия.
• Гіпоосмолярна стан.
• Гіперкальціємія.
• Гіпермагніємія.
• Електролітні порушення.
• Метаболічний ацидоз.

Хвороби і стану, від яких диференціюють гіпокортіцізм

• Неврогенна анорексія.
• Артеріальна гіпотензія.
• Анемія.
• Синдром мальабсорбції.
• Синдром хронічної втоми.
• Нейроміастенія.
• Синдром фибромиалгии.
• Гіперкаліємічна періодичний параліч.
• Нирковий синдром втрати солі.
• СНІД.

Лікування первинного гипокортицизма

підтримуюча терапія

Гпюкокортікоіди

Гідрокортизон - препарат вибору для замісної терапії, так як має досить стабільний і добре прогнозований профіль всмоктування, а також дозволяє проводити моніторинг адекватність призначеного лікування.

Призначають 3 рази на день: 10 мг вранці після пробудження, 5 мг в середині дня і 5 мг близько 18:00.

Альтернативне лікування преднізолоном: 3 мг після пробудження і 1-2 мг о 18:00. До недоліків лікування відноситься неможливість контролювати адекватність лікування, так як препарат не визначається в крові і сечі клінічними лабораторними методами. Крім того, преднізолон пригнічує ендогенну секрецію кортизолу, і в результаті на тлі цієї терапії рівень кортизолу у хворих залишається зниженим, незважаючи на адекватність замісної терапії. Якщо лікар не враховує зазначені особливості лікування преднізолоном, це може призводити до його передозуванні. Оскільки у преднізолону більш тривалий, ніж у гідрокортизону, період напіввиведення, він більшою мірою пригнічує гиперсекрецию АКТГ, тому більш успішно усуває гіперпігментацію і підвищений рівень АКТГ вранці.

Замість преднізолону можна використовувати і дексаметазон.

мінералокортикоїди

Флудрокортизон. Мета лікування - усунення ортостатичноїгіпотензії (падіння артеріального тиску більш ніж на 10 мм рт.ст.).

40 мг гідрокортизону еквівалентно по мінералокортикоїдних ефекту дозі 100 мкг флудрокортизону.

Дегідроепіандростерон

При первинній надниркової недостатності виявляють і дефіцит дегідроепіандростерона. Призначення 25-50 мг / сут дегідроепіандростерона може поліпшити настрій і самопочуття.

моніторинг лікування

клінічний

• Оцінюють динаміку характерних симптомів, на які впливає замісна терапія, наприклад збільшення маси тіла.
• Динаміка АТ, обов`язково і в положенні стоячи (постуральне АТ).
• Розвиток артеріальної гіпертензії і периферичних набряків - ознаки передозування мінерапокортікоідов, в той час як постуральна артеріальна гіпотензія і тяга до солоного вказують на недостатність минералокортикоидов.

біохімічний

• Електроліти в сироватці крові.
• Активність реніну плазми крові.
• Добовий ритм кортизолу (але тільки на терапії гідрокортизоном).
• У разі збереження вираженої гіперпігментації - дослідження АКТГ до і після прийому ранкової дози глю-кокортікоідов. Якщо придушення секреції АКТГ не відбувається, необхідно перевірити систему гіпофіза (МРТ) для виключення розвитку гіперплазії гіпофіза або аденоми, що зустрічається дуже рідко.

інтеркурентні хвороби

• Звичайна доза глюкокортикоїду повинна бути збільшена під час важких хвороб або операцій.
• Перед діагностичними процедурами, помірно стрессо-генними, такими, як ендоскопія або ангіографія, вводять одноразово 100 мг гідрокортизону.
• Перед великим хірургічним втручанням хворий разом з премедикацией повинен прийняти 20 мг гідрокортизону, або йому слід ввести внутрішньом`язово гідрокортизон.
• Під час важких хвороб (наприклад, пневмонії) хворому вводять гідрокортизону кожні 6 ч.