Первинний біліарний цироз печінки, симптоми, лікування, причини, ознаки

У всіх випадках виявляють антитіла до мітохондрій.

Епідеміологія первинного біліарного цирозу печінки

Причини його розвитку невідомі, але, мабуть, в цьому відіграють роль генетичні і Імунологічні фактори. Відсутність конкордантности з первинного біліарного цирозу у однояйцевих близнюків вказує на те, що для розвитку захворювання у схильних осіб необхідна наявність якогось пускового фактора. Первинний біліарний цироз характеризується хронічним запаленням і руйнуванням дрібних жовчних проток, що веде до хронічного холестазу, цирозу печінки і портальної гіпертензії. Захворювання зустрічається у всіх етнічних і соціально-економічних группах- мабуть, воно пов`язане з антигенами HLA-DR8 і DQB1. Характерні також порушення клітинного імунітету, регуляції Т-лімфоцитів, негативні результати шкірних проб, зниження кількості циркулюючих Т-лімфоцитів і їх секвестрация в портальних трактах.

Причини первинного біліарного цирозу печінки

ПБЦ найбільш часта причина хронічного холестазу у дорослих. Частіше хворіють жінок (95%) у віці 35-70 років, відзначається змінна схильність. Генетична схильність, можливо, залучає хромосому, що, ймовірно, грає свою роль. Можливо, є спадкова патологія імунної регуляції. Залучений аутоімунний механізм-антитіла виробляються до антигенів, розташованим на внутрішніх мітохондріальних мембранах, що відбувається в gt; 95% випадків. Ці антимітохондріальні антитіла (AMAs) представляють собою серологічний відмітна ознака ПБЦ, вони не цитотоксичних і не залучені в пошкодження жовчних проток.

Т-клітини атакують дрібні жовчні протоки. CD4 і CD8 Т-лімфоцити безпосередньо атакують клітини жовчного епітелію. Тригер імунологічної атаки на жовчні протоки невідомий. Схильність чужорідних антигенів, таким як інфекційні (бактеріальні або вірусні) або токсичні агенти, може бути провокуючим подією. Ці чужорідні антигени можуть бути структурно схожі з ендогенними білками (молекулярна мімікрія) - наступна потім імунологічна реакція може стати аутоімунної і самовідтворюється. Руйнування і втрата жовчних проток приводять до порушення формування жовчі і її секреції (холестазу). Затримуються в клітинах токсичні речовини, такі як жовчні кислоти, потім викликають подальше пошкодження, зокрема - гепатоцитів. Хронічний холестаз, отже, веде до запалення печінкової клітини і формування рубців в перипортальних областях. При прогресуванні фіброзу в цироз печінковий запалення поступово зменшується.

Аутоімунний холангіт іноді розцінюється як окреме захворювання. Він характеризується аутоантителами, такими як антинуклеарні антитіла (АНФ), антитіла до гладкої мускулатури або і ті й інші, і має клінічний перебіг і відповідь на лікування, подібні ПБЦ. Проте при аутоімунному холангите АМА відсутні.

Гістологічна картина первинного біліарного цирозу печінки

Гістологічна картина первинного біліарного цирозу характеризується поступовим руйнуванням междолькових жовчних проток з запальною інфільтрацією лімфоцитами і плазматичними клітинами, що призводить до розвитку холестазу, зникнення жовчних проток, портальному фіброзу і, в кінцевому рахунку, цирозу печінки. Гістологічно виділяють чотири стадії захворювання. Однак у зв`язку з тим, що запалення носить мозаїчний характер і при біопсії печінки в одному зразку тканини можуть бути виявлені ділянки, які відповідають усім чотирьом стадіями, оцінити ефективність лікування за гістологічною картиною часто складно.

1. На I стадії спостерігається виражена деструкція дрібних жовчних проток з моноцитарній (переважно лимфоцитарной) інфільтрацією. Інфільтрати зосереджені в області портальних трактів. Можуть бути присутніми гранульоми.
2. На II стадії запалення захоплює паренхіму печінки за межами портальних трактів. Більшість жовчних проток зруйновано, що залишилися виглядають аномально. Може спостерігатися дифузний портальний фіброз.
3. На III стадії до гістологічної картині II стадії додається мостовидний фіброз.
4. IV стадія - кінцева, характеризується наявністю вираженого цирозу і відсутністю жовчних проток в портальних трактах.

При хронічному холестазі в печінці накопичується мідь-її рівень може перевищувати рівень при хворобі Вільсона.

Симптоми і ознаки первинного біліарного цирозу печінки

Хворіють в основному жінки (90% випадків) у віці 40-60 років. Через 6-24 місяці з`являється жовтяниця. Пацієнти скаржаться на сонливість, апатію. Характерні своєрідна пігментація шкіри, ксантелазми і ксантоми, розчухи, дефіцит жиророзчинних вітамінів. У фіналі з`являються асцит, периферичні набряки та печінкова енцефалопатія.

При лабораторних дослідженнях відзначаються підвищені рівні лужної фосфатази (ЛФ) і гаммаглутамілтранспептідази, активність ACT зростає незначітельно- в 98% випадків виявляють високі титри антимітохондріальні антитіл (М2) - рівні сироваткових IgM і холестерину зазвичай підвищені.

У 50-60% хворих захворювання розвивається постепенно- хворі скаржаться на стомлюваність і свербіж шкіри. Жовтяниця, як правило, розвивається пізніше, але у 25% хворих є одним з перших симптомів. Також можуть спостерігатися потемніння шкіри, гірсутизм, зниження апетиту, пронос і схуднення. Рідше першими симптомами стають кровотеча з варикозних вен або асцит, або ж діагноз ставиться в ході обстеження з приводу супутнього ДЗСТ, наприклад синдрому Шегрена, системної склеродермії або синдрому CREST, ВКВ, тиреоїдиту, або при плановому аналізі крові. На момент постановки діагнозу симптоми є лише у половини хворих. Результати фізикального обстеження залежать від тяжкості захворювання. Можливі гепатомегалия, спленомегалія, судинні зірочки, почервоніння долонь, гіперпігментація, гірсутизм і ксантоми. Можуть відзначатися ускладнення, пов`язані з порушеннями всмоктування.

Первинний біліарний цироз часто супроводжується нирковим канальцевим ацидозом з порушенням закислення сечі після кислотного навантаження, хоча зазвичай без клінічних проявів. Відкладення міді в нирках може призвести до порушення їх функції. У жінок відзначається схильність до інфекцій сечових шляхів, причина якої не ясна.

Діагностика первинного біліарного цирозу печінки

Лабораторні дослідження

Біохімічний аналіз крові. Активність ЛФ, як правило, значно підвищена (в 2-20 разів). Подібним чином підвищуються активність 5`-нуклеотидази і гамма-ГТ. Активністьамінотрансфераз кілька збільшена (в 1 - 5 разів). Ступінь цього збільшення не має прогностичного значення. Рівень білірубіну сироватки зазвичай зростає в міру прогресування захворювання і служить прогностичним фактором. Сироватковий рівень альбуміну та ПВ на ранніх стадіях захворювання не змінюються. Низький рівень альбуміну сироватки і подовження ПВ, яка не нормалізується під впливом вітаміну К, вказують на пізню стадію захворювання і є поганими прогностичними ознаками. Рівень ліпопротеїдів сироватки може бути значно підвищений. На ранніх стадіях первинного біліарного цирозу зазвичай злегка підвищені рівні ЛПНЩ і ЛПДНЩ і різко підвищений рівень ЛПВЩ. На пізніх стадіях значно підвищується рівень ЛПНЩ, а рівень ЛПВЩ знижується-при хронічному холестазі виявляють ліпопротеїд X. На відміну від хвороби Вільсона рівень церулоплазміну сироватки не змінений або підвищений. Може підвищуватися рівень ТТГ.

Серологічні та імунологічні показники. Рівень IgM в сироватці значно підвищений (в 4-5 разів), в той час як рівні IgA і IgG, як правило, в межах норми. Відмітною ознакою захворювання є наявність антитіл до мітохондрій, які присутні у 99% хворих. Їх титр зазвичай високий, і в основному вони відносяться до класу IgG. Вони не пригнічують функцію мітохондрій і не впливають на перебіг захворювання. Високий титр антитіл до мітохондрій (gt; 1:40) вказує на первинний біліарний цироз навіть за відсутності симптомів захворювання і при нормальній активності ЛФ. При біопсії печінки у таких хворих виявляють характерні для первинного біліарного цирозу зміни. Однак визначення антитіл до мітохондрій методом непрямої імунофлюоресценції недостатньо специфічно, оскільки даним методом ці антитіла виявляються і при інших захворюваннях. Зараз з`явилися нові, більш чутливі методики виявлення антитіл до мітохондрій: РИА, І ФА і імуноблотинг. Охарактеризовані специфічні для первинного біліарного цирозу антитіла до мітохондрій М2. Вони взаємодіють з чотирма антигенами на внутрішній мембрані мітохондрій, які представляють собою компоненти піруватдегідрогеназного комплексу - Е2 і білок X. піруватдегідрогеназного комплекс - один з трьох комплексів ферментів циклу Кребса, слабо пов`язаних з внутрішньою мембраною мітохондрій. Два інші види антитіл до мітохондрій, які виявляються при первинному біліарному цирозі, - антитіла до антигенів М4 і М8 - взаємодіють з антигенами зовнішньої мембрани мітохондрій. Антитіла до М8 виявляються тільки при наявності антитіл до М2- вони можуть вказувати на більш швидке прогресування захворювання. Одночасна присутність антитіл до М4 і М2 вказує на поєднання первинного біліарного цирозу з вродженою гіперплазією кори надпочечніков- антитіла до антигену М9 зазвичай вказують на доброякісний перебіг захворювання. Інші антитіла до мітохондрій зустрічаються при сифілісі (антитіла до М1), побічні ефекти лікарських засобів (антитіла до МОЗ і Мб), ДЗСТ (антитіла до М5) і деяких формах міокардиту (антитіла до М7). У деяких хворих виявляються також інші аутоантитіла, наприклад антинуклеарні антитіла, ревматоїдний фактор, антитиреоїдні антитіла, антитіла до ацетилхолінових рецепторів, антитромбоцитарні антитіла і антитіла до гістаміну і Центромера.

При первинному біліарному цирозі комплемент, мабуть, знаходиться в постійно активованому класичним шляхом стані. Кількість циркулюючих Т-лімфоцитів (як CD4, так і CD8) знижено, а регуляція і функція цих клітин порушена.

Діагностика первинного біліарного цирозу у жінок середнього віку, що скаржаться на свербіж, при виявленні в сироватці підвищеної активності ЛФ і наявності антитіл до мітохондрій не викликає труднощів. Результати біопсії печінки підтверджують діагноз. Однак в атипових випадках не можна виключити можливість іншої патології.

Диференціальний діагноз проводять з жовчнокам`яну хворобу, пухлинами, кістами, обструкцією жовчних проток, викликаної хірургічним втручанням, саркоїдоз, лікарським холестазом, аутоімунним гепатитом, алкогольним гепатитом, вірусним гепатитом з ознаками холестазу і хронічним активним гепатитом, викликаним іншими причинами.

Прогноз первинного біліарного цирозу печінки

Описані випадки нормальної тривалості життя хворих при наявності симптомів, але мінімальному прогресуванні захворювання. При розгорнутій клінічній картині похилий вік, підвищений рівень білірубіну сироватки, знижений рівень альбуміну та наявність цирозу є незалежними прогностичними факторами зниженою тривалості життя.

Зазвичай ПБЦ прогресує до термінальної стадії протягом 15-20 років, хоча рівень прогресування варіює, ПБЦ може не погіршувати якість життя протягом багатьох років. Пацієнти, які не мають симптомів, схильні їх демонструвати через 2-7 років перебігу хвороби, проте їх може не бути 10-15 років. Як тільки розвиваються симптоми, очікувана середня тривалість життя становить 10 років.

Предиктори швидкого прогресування включають такі:

• Швидке погіршення симптомів.
• Виражені гістологічні зміни.
• Похилий вік.
• Наявність набряків.
• Наявність поєднаних аутоімунних захворювань.
• Відхилення в значеннях білірубіну, альбуміну, ПВ або MHO.

Коли зникає свербіж, зменшуються ксантоми, розвивається жовтяниця і знижується сироватковий холестерол, прогноз стає несприятливим.

Лікування первинного біліарного цирозу печінки

Застосування урсодезоксихолевої кислоти (750-1000 мг / добу) покращує транспорт жовчних кислот, нормалізує рівні лужноїфосфатази і білірубіну. Для зменшення свербежу використовують холестирамін (5-10 г / добу), фенобарбітал, антигістамінні засоби. При виникненні жовтяниці застосовують жиророзчинні вітаміни підшкірно. При наявності портальної гіпертензії приймають (3-адреноблокатори і клофелін. Проводять терапію остеопорозу і остеопенії. Середній термін життя - 12 років.

Лікування первинного біліарного цирозу полягає в симптоматичної терапії, в медикаментозному лікуванні, спрямованому на уповільнення прогресування захворювання, і в трансплантації печінки.

симптоматичне лікування

сверблячка при первинному біліарному цирозі заподіює хворим найбільше страждань. Причини свербіння не ясні. Він може бути пов`язаний з відкладенням жовчних кислот або інших речовин в шкірі або опосередкований імунними механізмами.

1. Холестирамін. Препаратом вибору є холестирамин всередину. Він пов`язує жовчні кислоти в кишечнику, виводячи їх з печінково-кишкового кругообігу і таким чином знижуючи їх вміст у крові. Холестирамін знижує всмоктування вітамінів A, D, Е і К і може сприяти остеопорозу, остеомаляції і зниження рівня протромбіну.
2. Колестипол також ефективний, як і холестирамін, і викликає ті ж побічні ефекти, але приємніше на смак.
3. Рифампіцин, потужний індуктор ферментів печінки, зменшує також вираженість свербежу. У деяких хворих свербіж зм`якшувався також під дією налоксону, налтрексону, циметидину, фенобарбіталу, метронідазолу і ультрафіолетового випромінювання.
4. У наполегливих випадках може допомогти плазмаферез.

гіперліпідемія. Якщо рівень ліпідів сироватки перевищує 1800 мг%, можуть з`явитися ксантоми і ксантелазми. Препаратом вибору в цьому випадку є холестирамин. Відкладення ліпідів можуть зменшуватися також при призначенні глюкокортикоїдів, фенобарбіталу та проведенні плазмаферезу. Кілька сеансів плазмаферезу дозволяють усунути симптоми Ксантоматозние поразки нервів. Призначення клофибрата для усунення гіперхолестеріиеміі при первинному біліарному цирозі протипоказано.

Порушення всмоктування і виснаження. Для первинного біліарного цирозу характерна стеаторея: за добу з калом може виділятися до 40 г жиру. У таких хворих можливі нічний пронос, схуднення і атрофія м`язів. Порушення всмоктування при первинному біліарному цирозі обумовлені цілим комплексом причин.

При первинному біліарному цирозі частіше зустрічається целіакія, що саме по собі призводить до порушень всмоктування.

Оскільки для всмоктування тригліцеридів з середньоланцюговими жирними кислотами не потрібно утворення міцел, рекомендується, щоб такі тригліцериди становили до 60% жирів в раціоні хворих.

Хворі на первинний біліарний цироз повинні регулярно обстежуватися з метою виявлення дефіциту жиророзчинних вітамінів. На пізніх стадіях з метою профілактики гемералопії призначають вітамін А, стежачи за його сироваткової концентрацією, щоб уникнути передозування. Іноді для поліпшення темнової адаптації призначають всередину препарати цинку. При первинному біліарному цирозі часто зустрічається також дефіцит вітаміну Е, проте нею зазвичай спеціально не призначають. Для виявлення дефіциту вітаміну К і зниження рівня протромбіну періодично вимірюють ПВ і, в разі необхідності, призначають вітамін К всередину - як правило, цього достатньо для нормалізації ПВ.

При печінкової остеодистрофії спостерігаються остеопороз і остеомаляція в поєднанні з вторинним гіперпаратиреоз. При первинному біліарному цирозі порушення всмоктування жирів і стеаторея призводять до порушення всмоктування кальцію - як за рахунок порушення всмоктування вітаміну D, так і за рахунок втрат кальцію з невсосавшихся в кишечнику довголанцюгових жирними кислотами. При дефіциті вітаміну D його призначають всередину. Жінкам в постменопаузі для лікування остеопорозу призначають препарати кальцію в поєднанні з вітаміном D і бісфосфонатами.

Специфічне медикаментозне лікування

Хоча етіологія первинного біліарного цирозу не ясна, загальновизнано, що це аутоімунне захворювання. При хронічному холестазі спостерігається відкладення міді в паренхімі печінки і прогресуючий фіброз. Таким чином, при лікуванні первинного біліарного цирозу застосовуються препарати, які стимулюють або пригнічують імунну відповідь, пов`язують мідь або інгібують утворення колагену. У контрольованих дослідженнях показано, що глюкокортикоїди, циклоспорин, азатіоприн, хлорамбуцил, пеніциламін, тріентін і сульфат цинку при первинному біліарному цирозі неефективні.

• Як препарат першого ряду зараз застосовується урсодезоксихолевая кислота. Поліпшення гістологічної картини менш виражено, але прогресування захворювання сповільнюється. Крім того, у хворих з сверблячкою знижується потреба в холестирамину. Урсодезоксихолева кислота безпечна, ефективна і добре переносітся- її можна застосовувати протягом 10 років без зниження ефективності лікування.
• метотрексат. У деяких хворих на первинний біліарний цироз призначення всередину низьких доз цього препарату в пульсовом режимі різко покращує біохімічні показники крові, усуває стомлюваність і свербіж. Поліпшується і гістологічна картина. В одному дослідженні у 15% хворих на тлі лікування метотрексатом розвинувся інтерстиціальний пневмоніт. В інших дослідженнях подібного не спостерігалося. В даний час метотрексат рекомендується застосовувати тільки в тих випадках, коли урсодезоксихолевая кислота і колхіцин не дають результату і відзначається погіршення стану. Як правило, лікування починають з урсодезоксихолевої кислоти. Якщо гістологічна картина не поліпшується або навіть погіршується через 1 рік прийому урсодезоксихолевої кислоти в поєднанні з колхіцином, додатково призначають метотрексат. При такому индивидуализированном підході з поетапним призначенням комбінованої терапії більш ніж у 80% хворих на стадії до розвитку цирозу поліпшується клінічна картина, нормалізуються біохімічні показники функції печінки, спостерігається деяке поліпшення гістологічної картини.

трансплантація печінки

Трансплантація печінки - ефективний метод лікування первинного біліарного цірроза- в більшості клінік однорічна і п`ятирічне виживання становить 75 і 70% відповідно. Трансплантація печінки значно збільшує тривалість життя, причому при її проведенні в ранні терміни результати краще. Хворі з цирозом печінки повинні бути спрямовані в Трансплантаційні центри та внесені в лист очікування. Оцінка клінічних показників дозволяє визначити, наскільки терміново потрібно трансплантація. Рецидиви первинного біліарного цирозу в пересадженою печінки рідкісні.