Онкологія-

А.В. Бойко, А.В. Черниченко, С.Л. Дарьялова, І.А. Мещерякова, С.А. Тер-Арутюнянц

МНІОІ ім. П.А. Герцена, Москва

джерело RosOncoWeb.Ru

Використання іонізуючих випромінювань в клініці засноване на разлічіяхв радиочувствительности пухлини і нормальних тканин, іменованих радіотерапевтіческімінтервалом. При впливі іонізуючих випромінювань на біологіческіеоб`екти виникають альтернативні процеси: пошкодження і восстановленіе.Благодаря фундаментальним Радіобіологічним дослідженням, з`ясувалося, що при опроміненні в культурі тканини ступінь променевого поврежденіяі відновлення пухлини і нормальних тканин рівнозначні. Але сітуаціярезко змінюється при опроміненні пухлини в організмі хворого. Первічноеповрежденіе залишається рівнозначним, але не рівнозначно восстановленіе.Нормальние тканини за рахунок стійких нейрогуморальних зв`язків з організмом-носітелемвосстанавлівают променеві ушкодження швидше і повніше, ніж опухольв з властивою їй автономії. Використовуючи ці відмінності і управляяімі, можна домогтися тотального руйнування пухлини, зберігши нормальниеткані.

Нетрадиційне фракціонування дози представляється нам однимиз найпривабливіших способів управління радіочувствітельностью.Прі адекватно підібраному варіанті дроблення дози без будь-лібодополнітельних витрат можна домогтися істотного підвищення поврежденіяопухолі з одночасним захистом навколишніх тканин.

Обговорюючи проблеми нетрадиційного фракціонування дози, следуетопределіть поняття "традиційних" режимів променевої терапіі.В різних країнах світу еволюція променевої терапії привела до появленіюразлічних, але які стали "традиційними" для цих странрежімов фракціонування дози. Наприклад, відповідно до Манчестерскойшколой, курс радикального променевого лікування складається з 16 фракційі проводиться більше 3 тижнів, в той час як в США 35-40 фракційподводятся протягом 7-8 тижнів. У Росії в випадках радікальноголеченія традиційним вважається фракціонування по 1,8-2 Гр одінраз в день, 5 разів на тиждень до сумарних доз, які определяютсяморфологіческой структурою пухлини і толерантністю нормальнихтканей, розташованих в зоні опромінення (зазвичай в межах 60-70Гр).

Дозообмежуючу факторами в клінічній практиці служать лібоострие променеві реакції, або відстрочені постлучевая пошкодження, які в значній мірі залежать від характеру фракціонірованія.Клініческіе спостереження за пацієнтами, підданими лікуванню втрадіціонних режимах, дозволили променевим терапевтам установітьожідаемую зв`язок між ступенем вираженості гострих і отсроченнихреакцій (іншими словами, інтенсивність гострих реакцій корреліруетс ймовірністю розвитку відстроченого пошкодження нормальних тканин) .По мабуть, найбільш важливим наслідком розробки режимів нетрадіціонногофракціонірованія дози, які мають численні клінічні підтвердження, є той факт, що описана вище очікувана ймовірність появленіялучевих ушкоджень вже не є коректною: відстрочені еффектиболее чутливі до змін разової осередкової дози, подводімойза фракцію, а гострі реакції більш чутливі до колебаніямуровня сумарною дози.

Отже, толерантність нормальних тканин визначається дозозавісімиміпараметрамі (сумарна доза, загальна тривалість лікування, разова доза за фракцію, кількість фракцій). Два останніх параметраопределяют рівень акумуляції дози. Інтенсивність гострих реакцій, що розвиваються в епітелії та інших нормальних тканинах, в чию структурувходят стовбурові, що дозрівають і функціональні клітини (наприклад, кістковий мозок), відображає рівновагу між рівнем клітинної гібеліпод впливом іонізуючого випромінювання і рівнем регенерації вижівшіхстволових клітин. Ця рівновага в першу чергу залежить від уровняаккумуляціі дози. Тяжкість гострих реакцій визначає також і уровеньдози, що підводиться за фракцію (в перерахунку на 1 Гр великі фракцііоказивают більше шкідливу дію, ніж дрібні).

Після досягнення максимуму гострих реакцій (наприклад, развітіевлажного або зливного епітеліїту слизових) подальша гібельстволових клітин не може привести до наростання інтенсівностіострих реакцій і проявляється лише в збільшенні часу зажівленія.І тільки якщо кількість тих, що вижили стовбурових кліток не буде достаточнодля репопуляціі тканин, то гострі реакції можуть перейти в лучевиеповрежденія (9).

Променеві ушкодження розвиваються в тканинах, що характеризуються медленнойсменой клітинної популяції, таких, наприклад, як зріла соедінітельнаяткань і клітини паренхіми різних органів. У зв`язку з тим, щов таких тканинах клітинне виснаження не виявляється раніше окончаніястандартного курсу лікування, то в процесі останнього регенераціяневозможна. Таким чином, на відміну від гострих променевих реакцій, рівень акумуляції дози і загальна тривалість лікування не оказиваютсущественного впливу на тяжкість пізніх ушкоджень. У той ж час, пізні пошкодження залежать головним чином від суммарнойдози, дози за фракцію, і інтервалу між фракціями особливо ввипадках, коли фракції підводяться за короткий проміжок часу.

З точки зору протипухлинного ефекту більш ефективний непреривнийкурс опромінення. Однак це не завжди можливо через розвиток острихлучевих реакцій. Одночасно стало відомо, що гіпоксія опухолевойткані пов`язана з недостатньою васкуляризацией останньої, і билопредложено після підведення певної дози (критичної поразвітію гострих променевих реакцій) робити перерву в лікуванні дляреоксігенаціі і відновлення нормальних тканин. Неблагопріятниммоментом перерви є небезпека репопуляціі зберегли жізнеспособностьопухолевих клітин, тому при використанні розщепленого Курсанов спостерігається збільшення радіотерапевтичного інтервалу. Первоесообщеніе про те, що в порівнянні з безперервним курсом леченіярасщепленний дає гірші результати в разі відсутності коррекцііразовой осередкової і загальної дози для компенсації перерви в лікуванні, було опубліковано Million et Zimmerman в 1975 (7). Пізніше Budhinaet al (1980) підрахували, що доза, необхідна для компенсацііперерива, становить приблизно 0,5 Гр в день (3). У більш позднемсообщеніі Overgaard et al (1988) стверджується: для того, чтобидостічь рівній мірі радикальності лікування, 3-х тижневий переривв терапії раку гортані вимагає збільшення РІД на 0,11-0,12 Гр (тобто. 0,5-0 , 6 Гр в день) (8). В роботі показано, що при велічінеРОД 2 Гр для скорочення фракції виживають клоногенних клетокза 3х-тижневу перерву кількість клоногенних клітин удваіваетсяв 4-6 разів, при цьому час їх подвоєння наближається до 3,5-5 дням.Наіболее детальний аналіз дозового еквівалента для регенерації процесі фракционированной променевої терапії був проведений Witherset al і Maciejewski et al (13, 6). Дослідження показують, чтопосле різної тривалості відставання у фракціонірованномлучевом лікуванні виживають клоногенних клітини розвивають настольковисокіе темпи репопуляціі, що для їх компенсації кожен дополнітельнийдень лікування вимагає збільшення приблизно 0,6 Гр. Дана велічінадозового еквівалента репопуляціі в процесі променевої терапії блізкак такий, отриманої при аналізі розщепленого курсу. Тим не менш, при розщепленні курсі поліпшується переносимість лікування, особливо у випадках, коли гострі променеві реакції препятствуютпроведенію безперервного курсу.

В подальшому величину інтервалу скоротили до 10-14 днів, т.к.репопуляція вижили клонових клітин починається на початку 3-го тижня.

Поштовхом до розвитку "універсального модифікатора" -нетрадіціонних режимів фракціонування - послужили дані, полученниепрі вивченні конкретного радіосенсібілізаторов ГБО. Ще в 60-хроках було показано, що застосування великих фракцій при лучевойтерапіі в умовах ГБО більш ефективно в порівнянні з классіческімфракціонірованіем навіть в контрольних групах на повітрі (2). Безумовно, ці дані сприяли розвитку і введенню в практику нетрадіціоннихрежімов фракціонування. Сьогодні таких варіантів безліч колічество.Вот деякі з них.

Гіпофракціонірованіе: застосовуються більші, в порівнянніз класичним режимом, фракції (4-5 Гр), загальна кількість фракційуменьшено.

Гіперфракціонування передбачає собою застосування невеликих, в порівнянні з "класичними", Разових вогнищевих доз (1-1,2 Гр), підведених кілька разів на день. Загальна кількість фракційувелічено.

Безперервне прискорене гіперфракціонування як варіант гіперфракціонування: фракції більш наближені до класичних (1,5-2 Гр), але подводятсянесколько раз в день, що дозволяє зменшити загальний час лікування.

Динамічне фракціонування: режим дроблення дози, в которомподведеніе укрупнених фракцій чергується з класичним фракціонірованіемлібо підбиттям доз менше 2 Гр кілька разів на день і т.д.

В основу побудови всіх схем нетрадиційного фракціонірованіяположена інформація про відмінності в швидкості і повноті восстановленіялучевих пошкоджень в різних пухлинах і нормальних тканинах істепень їх реоксигенації.

Так, пухлини, що характеризуються швидким темпом зростання, високімпроліфератівним пулом, вираженої радиочувствительностью, требуютподведенія укрупнених разових доз. Прикладом може служити методлеченія хворих дрібноклітинний рак легені (МКРЛ), разработаннийв МНІОІ ім. П.А. Герцена (1).

При цій локалізації пухлини розроблені і вивчені в сравнітельномаспекте 7 методик нетрадиційного фракціонування дози. Наіболеееффектівной з них виявилася методика денного дроблення дози.С урахуванням клітинної кінетики цієї пухлини опромінення щодня проводілосьукрупненнимі фракціями 3,6 Гр з денним дробленням на три порцііпо 1,2 Гр, підводяться з інтервалом 4-5 годин. За 13 лікувальних днейСОД становить 46,8 Гр, еквівалентних 62 Гр. З 537 хворих полнаярезорбція пухлини в локо-регіональної зоні склала 53-56% протів27% при класичному фракціонуванні. З них 23,6% з локалізованнойформой пережили 5-річний рубіж.

Методика багаторазового дроблення добової дози (классіческойілі укрупненої) з інтервалом 4-6 годин знаходить все більш шірокоепрімененіе. У зв`язку з швидким і більш повним відновленням нормальнихтканей при використанні цієї методики є можливість увеліченіедози в пухлини на 10-15% без зростання небезпеки поврежденіянормальних тканин.

Сказане знайшло підтвердження в численних рандомізірованнихісследованіях провідних клінік світу. Прикладом можуть служити несколькоработ, присвячених вивченню недрібноклітинного раку легені (НМРЛ).

У дослідженні RTOG 83-11 (II фаза) вивчали режим гіперфракціонування, де порівнювалися різні рівні СОД (62 Гр 64,8 Гр 69,6 Гр-74,4 Гр і 79,2 Гр), що підводиться фракціями по 1,2 гр двічі на день.Наібольшая виживаність хворих відзначена при СОД 69,6 гр. Поетомув III фазі клінічних випробувань вивчали режим фракціонірованіяс СОД 69,6 Гр (RTOG 88-08). У дослідження були включені 490 больнихместно-поширеним НМРЛ, які були рандомізовані наступним чином: 1 група - по 1,2 Гр два рази в день до СОД 69,6 Гр і 2 група - по 2Гр щодня до СОД 60 Гр. Однак, віддалені результатиоказалісь нижче очікуваних: медіана виживання і 5-річна продолжітельностьжізні в групах склала 12,2 міс., 6% і 11,4 міс., 5% відповідно.

Fu XL et al. (1997) досліджували режим гіперфракціонування посхеме 1,1 Гр 3 рази на день з інтервалом 4 години до СОД 74,3 Гр.1-, 2-, і 3 річна виживаність склала 72%, 47%, і 28% в группебольних, отримували ЛТ в режимі гіперфракціонування, і 60%, 18%, і 6% в групі з класичним фракціонуванням дози (4) .При цьому "гострі" езофагіти в досліджуваній групі наблюдалісьдостоверно частіше (87%) у порівнянні з контрольною групою (44%). У той же час не відзначено збільшення частоти і тяжкості поздніхлучевих ускладнень.

У рандомізованому дослідженні Saunders NI et al (563 хворих) порівнювалися дві групи хворих (10). Безперервне прискорене фракціонування (1,5 Гр 3 рази на день протягом 12 днів до СОД 54 Гр) і классіческаялучевая терапія до СОД 66 Гр. Хворі, проліковані в режимі гіперфракціонування, мали значне поліпшення показників 2-річної виживаності (29%) у порівнянні зі стандартним режимом (20%). У роботі не отмеченотакже збільшення частоти пізніх променевих ушкоджень. У той ж час у досліджуваній групі важкі езофагіти спостерігалися частіше, чемпрі класичному фракціонуванні (19% і 3% відповідно), хотяоні і відзначалися переважно після закінчення лікування.

Інший напрямок досліджень стосується способу діфференцірованногооблученія первинної пухлини в локорегіональной зоні за принципом"поле в поле", При якому до первинної пухлини подводітсябольшая доза, ніж до регіонарним зонам, за той же проміжок времені.Uitterhoeve AL et al (2000) в дослідженні EORTC 08912 з цельюповишенія дози до 66 Гр додавали 0,75 Гр щодня (boost - обсяг) .1 і 2 річна виживаність склали 53% і 40% при удовлетворітельнойпереносімості (12).

Sun LM et al (2000) підводили додатково щодня локальнок пухлини 0,7 Гр, що дозволило, поряд зі зменшенням загального временілеченія, досягти в 69,8% випадків відповідей пухлини в порівнянніз 48,1% при використанні класичного режиму фракціонування (11). King et al (1996) використовували режим прискореного гіперфракціонірованіяв поєднанні зі збільшенням осередкової дози до 73,6 Гр (boost) (5) .При цьому медіана виживаності була 15,3 мес.- серед 18 паціентовНМРЛ, які зазнали контрольному бронхоскопіческую дослідженню, гістологічно підтверджений локальний контроль склав около71% при термінах спостереження до 2 років.

При самостійної променевої терапії і комбінованому леченііхорошо зарекомендували себе різні варіанти динамічного фракціонірованіядози, розроблені в МНІОІ ім. П.А. Герцена. Вони виявилися ефективніше, ніж класичне фракціонування і монотонне підведення укрупненнихфракцій при використанні ізоеффектівних доз не тільки при плоскоклеточномі аденогенное раку (легке, стравохід, пряма кишка, шлунок, гінекологіческійрак), але і при саркомах м`яких тканин.

Динамічне фракціонування суттєво підвищило еффектівностьоблученія за рахунок збільшення СОД без посилення променевих реакційнормальних тканин.

Так, при раку шлунка, традиційно розглядається як радіорезістентнаямодель злоякісних пухлин, використання предопераціонногооблученія за схемою динамічного фракціонування дозволило увелічіть3-річну виживаність хворих до 78% в порівнянні з 47-55% пріхірургіческом лікуванні або при комбінованому із застосуванням классіческогоі інтенсивно-концентрованого режиму опромінення. При цьому у 40% хворих відзначено променевої патоморфоз III-IV ступеня.

При саркомах м`яких тканин застосування додатково до операціілучевой терапії з використанням оригінальної схеми дінаміческогофракціонірованія дозволило знизити частоту місцевих рецидивів с40,5% до 18,7% при збільшенні 5-річної виживаності з 56% до 65% .Отмечено достовірне підвищення ступеня променевого патоморфозу (III- IVстепени променевого патоморфозу у 57% проти 26%), і ці показателікорреліровалі з частотою локальних рецидивів (2% проти 18%).

Сьогодні вітчизняна та світова наука пропонує іспользоватьразлічние варіанти нетрадиційного фракціонування дози. Такоемногообразіе в певній мірі пояснюється тим, що облік репараціісублетальних і потенційно летальних ушкоджень в клітинах, репопуляціі, оксигенації та реоксигенації, просування по фазах клітинного циклу, тобто. основних факторів, що визначають відповідь пухлини на опромінення, для індивідуального прогнозування в клініці практично невозможен.Пока ми маємо лише груповими ознаками для підбору режімафракціонірованія дози. Такий підхід в більшості клініческіхсітуацій при обгрунтованих показаннях виявляє переваги нетрадіціонногофракціонірованія перед класичним.

Таким чином, можна зробити висновок, що нетрадиційне фракціонірованіедози дозволяє одночасно альтернативно впливати на ступінь лучевогоповрежденія пухлини і нормальних тканин, при цьому достовірно улучшаетрезультати променевого лікування при збереженні нормальних тканей.Перспектіви розвитку НФД пов`язані з пошуком більш тісних корреляціймежду режимами опромінення і біологічними характеристиками пухлини.

Список літератури:

1. Бойко А.В., Трахтенберг А.X. Променевої та хірургічні методи комплексної терапії хворих з локалізованою формою мелкоклеточногорака легкого. В кн .: "рак легкого".-М., 1992, с.141-150.

2. Дарьялова С.Л. Гіпербаричної оксигенації в променевому леченіібольних злоякісними пухлинами. Глава в кн .: "гіпербаріческаяоксігенація", М., 1986.

3. Budhina M, Skrk J, Smid L, et al: Tumor cell repopulatingin the rest interval of split-course radiation treatment. Stralentherapie156: 402, 1980

4. Fu XL, Jiang GL, Wang LJ, Qian H, Fu S, Yie M, Kong FM, ZhaoS, He SQ, Liu TF Hyperfractionated accelerated radiation therapyfor non-small cell lung cancer: clinical phase I / II trial. // IntJ Radiat Oncol Biol Phys- 39 (3): 545-52 1997

5. King SC, Acker JC, Kussin PS, et al. High-dose hyperfractionatedaccelerated radiotherapy using a concurrent boost for the treatmentof nonsmall cell lung cancer: unusual toxicity and promising earlyresults. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1996-36: 593-599.

6. Maciejewski B, Withers H, Taylor J, et al: Dose fractionationand regeneration in radiotherapy for cancer of the oral cavityand oropharynx: Tumor dose-response and repopulating. Int J RadiatOncol Biol Phys 13:41, 1987

7. Million RR, Zimmerman RC: Evaluation of University of Floridasplit-course technique for various head and neck squamous cellcarcinomas. Cancer 35: 1533, 1975

8. Overgaard J, Hjelm-Hansen M, Johansen L, et al: Comparisonof conventional and split-course radiotherapy as primary treatmentin carcinoma of the larynx. Acta Oncol 27: 147, 1988

9. Peters LJ, Ang KK, Thames HD: Accelerated fractionation inthe radiation treatment of head and neck cancer: A critical comparisonof different strategies. Acta Oncol 27: 185, 1988

10. Saunders MI, Dische S, Barrett A, et al. Continuous hyperfractionatedaccelerated radiotherapy (CHART) versus conventional radiotherapyin non-small-cell lung cancer: a randomized multicentre trial.CHART Steering Committee. // Lancet. 1997-350: 161-165.

11. Sun LM, Leung SW, Wang CJ, Chen HC, Fang FM, Huang EY, HsuHC, Yeh SA, Hsiung CY, Huang DT Concomitant boost radiation therapyfor inoperable non-small-cell lung cancer: preliminary reportof a prospective randomized study. // Int J Radiat Oncol Biol Phys-47 (2): 413-8 2000

12. Uitterhoeve AL, Belderbos JS, Koolen MG, van der Vaart PJ, Rodrigus PT, Benraadt J, Koning CC, Gonzalez Gonzalez D, BartelinkH Toxicity of high-dose radiotherapy combined with daily cisplatinin non-small cell lung cancer: results of the EORTC 08912 phaseI / II study. European Organization for Research and Treatment ofCancer. // Eur J Cancer- 36 (5): 592-600 2000

13. Withers RH, Taylor J, Maciejewski B: The hazard of acceleratedtumor clonogen repopulating during radiotherapy. Acta Oncol 27: 131,1988