Онкологія-

Т.П. Чуприк-Малиновська

ЦКБ МЦ Управління справами Президента РФ

джерело RosOncoWeb.Ru

Рак носоглотки характеризується рядом особливостей.

1. Частіше хворіють чоловіки (в співвідношенні 4: 1) в двох возрастнихгруппах 15-25 і 40-60 років, переважно в країнах Південно-Східної Азії. Захворюваність коливається від 18 до 40 на 100.000 населенняв провінції Гаундонг (Китай), в Європейських країнах не превишает4 на 100.000 населення. У Росії частота раку носоглотки составляет0,1-0,2% в загальній структурі онкологічної захворюваності, составляядля чоловіків - 0,55 на 100.000 населення (при європейському стандарте- 0,9) і для жінок - 0,29 (при європейському стандарті-0 , 26) [4].

2. Показана етіологічна взаємозв`язок захворювання з вірусомЕпштейн-Барр. У крові 90% хворих на рак носоглотки содержітсяповишенний титр IgA антитіл до ВЕБ-асоційованим антигенів, вто час як у здорових людей він не перевищує 13% [7]. Спеціфічностьданной реакції використовується для ранньої і диференціальної діагностікірака носоглотки, а також для оцінки ефективності лікування та діагностікірецідівов. Частота виявлення раннього безсимптомного раку носоглотки людей з підвищеним титром антитіл до ВЕБ антигену составляетот 1,5% до 5% [40].

3. Клінічна картина характеризується типовою симптоматикою, зумовленою локалізацією і періневральним поширення пухлини порожнину черепа. Симптоми захворювання обумовлені соответствующімпораженіем черепно-мозкових нервів. Очні симптоми (диплопія, страбизм, екзофтальм) спостерігаються при ураженні окорухового, блокового і відвідного нервів. При залученні гілок тройнічногонерва виникає втрата чутливості, невралгічні болі.Прорастаніе пухлиною язикоглоткового, блукаючого і добавочногонервов проявляється симптомами паралічу м`якого піднебіння, гортані, глотки з порушенням процесів ковтання і жування. Екзофітна формароста пухлини з проростанням в порожнину носа, верхньощелепні пазухи, орбіту характеризується відповідними симптомами.

4. Незважаючи на досить типову клінічну картину захворювання, тривалість етапу поліклінічного спостереження за больниміколеблется від 6 до 24 місяців. Тільки 15% хворих починають протівоопухолевоелеченіе в терміни до 3 місяців з моменту звернення до лікаря, а 7% - через 2-3 роки [8].

5. Морфологічна будова пухлини в 70-80% випадків представленонедіфференцірованнимі формами раку з вираженою лімфоїдною інфільтрацією [7].

6. Значна поширеність пухлини (III-IV стадії) допочатку лікування виявляється у переважної більшості хворих (85-90%). Метастази в лімфатичні вузли шиї визначаються у 80% хворих, а у 50% з них є першою ознакою захворювання. Двустороннеепораженіе лімфатичних вузлів відзначено у 40-50% хворих [16] .Отдаленние метастази, переважно в кістки, печінка і легені, спостерігаються у 30-36% хворих в ранні терміни захворювання, прічемотмечена чіткий взаємозв`язок з ураженням лімфатичних узлов.Прі розмірах вузлів більше 6 см (N3) віддалені метастази виявляютсяв 70% випадків. Частота локалізованих форм пухлини, що не виходящіхза межі порожнини носоглотки, не перевищує 14-27%. Однак, прімногократной біопсії з усіх стінок носоглотки лише у 7% больнихс вихідним діагнозом Т1 відзначено справжнє поразка однієї стенкіносоглоткі, а у половини з них підтверджено залучення всіх стенокносоглоткі, що свідчить про умовність прийнятих крітеріевстадійності пухлинного росту [32]. Обсяг первинної пухлини носоглотки, в свою чергу, визначає частоту регіонарних метастазів. Пріпораженіі більше 3-х стінок носоглотки регіонарні метастази определяютсяу 59% хворих, і у 8% з них розміри вузлів перевищують 6 см [16].

7. Існуючі методи ендоскопічного і рентгенологіческогоісследованія дозволяють з високим ступенем точності діагностіроватьзлокачественний процес. Однак є складнощі з оцінкою распространенностіопухолі, проникаючої по міжм`язової клітковині, уздовж нервових стволовчерез природні отвори на підставі черепа. Парафарінгеальноепространство є помірно резистентний бар`єром і до 56% випадків уражається пухлиною.

Вивчено основні напрямки зростання злоякісних пухлин носоглотки [26]:

cпереді - з залученням порожнини носа, клітин гратчастого лабіринту, верхньощелепних пазух, крилопіднебінної ямки, крилоподібного відростка;
cзаді - в сторону шийних хребців, спинного мозку і задньої черепнойямкі-
cверху- з залученням основної пазухи і середньої черепної ямки;
cзаді і латерально з залученням рваного отвору і кавернозногосінуса, каротидного каналу-
заднебоковая поширення з ураженням парафарінгеального простору;
поширення пухлини через природні отвори основаніячерепа або внаслідок деструкції кісток.
Тільки за допомогою КТ дослідження у 50-60% хворих вдається виявітьпораженіе навкологлоткової клітковини, у 30% хворих виявити определяемиеметастази в лімфовузлах шиї, а у 58% - двобічне ураження пріпальпаторно виявляються одиночних лімфовузлах на стороні поразки [31]. Метод магнітно-резонансної томографії дозволяє уточнітьстепень залучення речовини мозку, кісткових структур, поширення заглотковий лімфатичні вузли.

Виходячи з особливостей локалізації, поширеності та морфологіческогостроенія пухлин носоглотки променева терапія є основнимметодом лікування. Відповідно до характеру росту пухлини іспользуетсядістанціонная променева терапія з включенням в обсяг мішені первічнойопухолі, основи черепа, парафарінгеального простору, атакож заглоткових, шийно-надключичних лімфатичних вузлів і лімфоузловверхне-переднього середостіння. Складність топографо-анатоміческогостроенія опромінюваних тканин, їх значний обсяг, необходімостьзащіти життєво важливих органів і тканин ставлять перед радіологамісложную завдання вибору адекватних програм променевого воздействія.Как правило, лікування починається з застосування латеральних щечно-вісочнихфігурних полів з одночасним впливом на зони регіонарноголімфооттока. Показана обгрунтованість поетапного зменшення об`емаоблученія після досягнення сумарної осередкової дози 40-50 Гр зподальшим локальним опроміненням залишкової пухлини і метастатіческіхузлов до сумарних доз 65-70 Гр. У разі поширення пухлини порожнину носа, клітини гратчастого лабіринту для поліпшення конфігураціідозного розподілу використовуються додаткові фігурні поляс завушних, виличні напрямків або додатковий "буст"на парафарінгеального простір [1, 7, 16, 19].

Велике значення має величина підводиться дози випромінювання. Показано, що при збільшенні СОД з 40-49 Гр до 60-69 Гр результати улучшаютсяс 48% до 56% [36]. При морфологічному дослідженні тканин носоглоткіпосле підведення сумарних доз 70 Гр пухлинні клітини обнаружіваютсяу 40% хворих, що обґрунтовує необхідність целенаправленногодополнітельного опромінення. Широке впровадження методик внутріполостногооблученія радіоактивними джерелами п лізу ефективності дополнітельноговнутріполостного опромінення джерелами високої потужності дози убольних з локалізованими пухлинами носоглотки (Т1-2), виполненниев двох провідних онкологічних установах Гонг-Конга (Китай), показали статистично достовірне підвищення безрецидивного теченіяболезні в порівнянні з аналогічною групою хворих , яким проводіласьтолько дистанційна променева терапія (частота рецидивів составіла6,9% проти 13%). Показано, що внутрішньопорожнинне опромінення, проводімоев режимі трьох щотижневих сеансів разової осередкової дозою 6-8Гр, не призводить до збільшення частоти пізніх променевих ускладнень, при цьому 5-ти літній лікування досягається у 60% хворих [2,34].

З метою підвищення ефективності променевої терапії обгрунтовано прімененіережімов гіперфракціонірованного опромінення. Численні данниеотечественних і зарубіжних дослідників показали, що увеліченіеразовой осередкової дози до 2,4-3 Гр за умови підведення последнейза 2-3 фракції в добу з інтервалом між фракціями не менше 4часов супроводжується підвищенням ефективності лікування раку носоглоткіна 20-30% [1, 3, 5, 14, 36]. Порівняльний аналіз режимів ускоренногофракціонірованія (72 Гр / 45 фракцій / 5 тижнів) і звичайного (70 Гр / 35фракцій / 7 тижнів), проведений в 26 інститутах 11 країн в рамкахрандомізірованного дослідження EORTC 22851 (512 хворих местнораспространеннимраком голови і шиї), показав статистично значуще увеліченіечастоти повної резорбції пухлини (56% проти 46%), особливо пріопухолях Т4N2-3. Ці ж дані підтверджуються дослідженням, виполненнимWolden SL з співавт., Які провели порівняльний аналіз результатовоблученія в звичайному режимі фракціонування дози (1,8 Гр / 5 разв тиждень / 70 Гр) і динамічного фракціонування, коли в теченіе5-й і 6-й тижнів проводиться прискорене фракціонування разовойдозой 1,6 Гр 2 рази на день в поєднанні з хіміотерапією цісплатіном.Отмечено статистично достовірне збільшення частоти повної резорбцііопухолі, безрецидивної і загальної виживаності [37].

Не менш велике значення приділяється якості проведення лучевойтерапіі. Застосування спеціальних пристосувань (підголовники, маскііз термоплавких пластмас), які фіксують певний положеніебольного в процесі опромінення, використання індивідуального дозіметріческогопланірованія на основі рентгенівської комп`ютерної томографії іформірованіе динамічно змінюються фігурних полів облученіяс допомогою мультіліфтного коллиматора сприяють підвищенню еффектівностілучевой терапії. У порівнянні зі стандартною програмою лучевойтерапіі застосування методики конформного опромінення на основі трехплоскостногопланірованія дозволяє створити оптимальне співвідношення між дозойізлученія, що підводиться до пухлини, і в оточуючих тканинах. У ісследованііHunt MA з співавт. наводяться дані про збільшення дози, подводімойк пухлини з 67,9 Гр до 74,6 Гр, в той час як доза на спінноймозг і верхньо-щелепної суглоб зменшується на 10-15% при іспользованіііндівідуальной програми опромінення [23].

Променева терапія забезпечує місцеве лікування у 90% больнихраком носоглотки, при цьому виживаність в терміни 5, 10 і 20 летсоставляет відповідно 53%, 45% і 39% [3, 7, 19]. Однак слідвідзначити, що у третини хворих виникають метастази в отдаленниеоргани в середньому через 8 місяців після закінчення лікування. Недіфференцірованнийхарактер пухлин носоглотки, висока схильність до лімфогенномуі / або гематогенному метастазування, вихідна распространенностьопухолей обумовлюють доцільність призначення неоад`ювантнойхіміотерапіі і опромінення [1, 3, 6, 9, 15, 22, 35].

Найбільшого поширення набув режим пролонгованої інфузіонноговведенія цисплатину і 5-фторурацилу протягом 4-х днів [6, 9,10, 11, 18, 20, 27, 38]. Повна резорбція пухлини після несколькіхкурсов хіміотерапії відзначена у 52%, після хіміо-і променевої терапії-у 82%. хворих Використання аналогічних схем хіміотерапії напротязі 1-й, 6-ий тижнів опромінення і в наступні два месяцапосле його закінчення показали високу ефективність як для местнораспространеннихформ, так і для локалізованого раку носоглотки. Cheng SH [11] наводить дані про 3-х річної виживаності для хворих III і IVстадіямі відповідно 87,7% і 51,9%. Порівняльний аналіз трехлетнейбезрецідівной виживання для хворих з I стадією при проведеніітолько променевої терапії або в поєднанні з хіміотерапією за вишеопісаннойсхеме також свідчить про високі результати (91,7% і 96,6%) [10].

Для посилення дії 5-фторурацилу використовується поєднання слейковоріном [29]. Giglio R з співавт. [20] повідомляють про результатахрандомізірованного дослідження з вивчення ефективності хіміолучевойтерапіі при використанні цисплатину (20мг / м2), 5-фторурацилу (300 мг / м2) і фолієвої кислоти (20 мг / м2) з 1 по 4 дні в 1, 4,7 і 10 тижні в поєднанні з опроміненням. При цьому був іспользовандінаміческій режим фракціонування (2 Гр 5 разів на тиждень у 2-юи 3-ю тижня і по 1,5 Гр 2 рази на день протягом 5-6 і 8-9 недельлеченія до сумарної дози 80 Гр). У другій групі проводілосьгіперфракціонірованное опромінення по 1,2 Гр 2 рази на день з 6 часовимінтервалом до СОД 79,2 Гр. Результати свідчать про улучшенііместного лікування і збільшенні інтервалу до прогрессірованіяв групі химиолучевой терапії, проте, віддалені результати статістіческіне розрізнялися. Токсичність також була вище при комбінірованномлеченіі. Fonseca EC [18] наводить дані про 55% виживаності всрок більше 10 років при використанні аналогічного режиму у больнихраком носоглотки IV стадією.

Рандомізовані дослідження з оцінки ефективності сочетанія2-3 курсів хіміотерапії препаратами цисплатин 60 мг / м2 + епірубіцін110 мг / м2 і опромінення в порівнянні з застосуванням тільки лучевойтерапіі проведені у 334 хворих на рак носоглотки [12]. Результатилеченія не виявили достовірних відмінностей в аналізованих группахпо критеріями загальної та безрецидивної виживаності. Однак в группебольних, у яких був досягнутий повний ефект лікування, комбінірованнаятерапія достовірно поліпшила результати безрецидивного виживання (58% проти 46%), при цьому загальна виживаність виявилася одінаковойв обох групах (80% і 72%). Особливу роль набуває лекарственнаятерапія у пацієнтів з розмірами метастатических вузлів більш 6см, що відповідає символу N3: відмінності в групах хіміолучевойі променевої терапії за критеріями безрецидивної виживаності составілі63% і 28% (р = 0,057) і, відповідно, загальна виживаність - 73% і 37% . Подальші клінічні дослідження виконані в двох группахбольних недиференційованим раком носоглотки (тип 2-3 по классіфікацііВОЗ) з метастазами в лімфатичні вузли шиї відповідно N2-3 [21]. Схема хіміотерапії включала в себе блеомицин 15 мг одноразово 1 день + постійна інфузія протягом 5 днів в дозі 12 мг / м2, епірубіцин 70 мг / м2 - 1 день, цисплатин 100 мг / м2 - в 1 день.Чісло курсів 3 з подальшим приєднанням променевої терапії в режимі звичайного фракціонування (РІД 2 Гр СОД 70 Гр в теченіе7 тижнів). Аналогічний курс променевої терапії був використаний Піддругій групі хворих. Терміни спостереження за хворими составілів середньому 74 місяці. Результати дослідження показали, що хіміолучеваятерапія достовірно покращує безрецидивную виживання (41% протів30%, р = 0,02), відмінностей в загальній виживаності при цьому не отмечено.Прі оцінці тривалості життя хворих з невдачами лікування, виявилося, що вона вище в групі променевої терапії . Автори, проводівшіеаналіз результатів лікування за даною схемою до медичного інституту Більбао, Іспанія, відзначають збільшення токсичності при хіміолучевойтерапіі, особливо, гематологічної і легеневої [24].

За нашими даними [8] застосування неоадьювантной хіміотерапії іоблученія супроводжувалося повною резорбцією пухлини у 81% хворих, при цьому найбільш ефективними виявилися схеми хіміотерапії з застосуванням препаратів платини, адріабластін, блеомицина: 5-тії 10-ти річна виживаність відповідно склали 63% і 59%.

Призначення підтримуючої хіміотерапії у хворих з повною резорбціейопухолі після опромінення наведено в ряді досліджень [1, 3, 22,35], проте, результати не однозначні. Вивчення результатів леченія229 хворих на рак носоглотки, виконане Rossi A з співавт. [30] на основі рандомізованого дослідження двох груп, які не виявілосущественних переваг призначення 6-ти щомісячних курсів поліхіміотерапііпрепаратамі вінкристин, циклофосфан, адриамицин після лучевойтерапіі в порівнянні з групою променевої терапії. Частота отдаленнихметастазов склала 50%. Tsujii H з співавт. [35] наводять данниеоб поліпшенні віддалених результатів після застосування 4-6 поддержівающіхкурсов хіміотерапії (цисплатин, циклофосфан, метотрексат, фторафур), при цьому 5-річна виживаність склала 70% проти 40% при лучевойтерапіі. Алієв Б.М. з співавторами [1, 3], показали преімуществалекарственной терапії до і після опромінення: 5-річна вижіваемостьпрі цьому склала 62%.

Аналіз результатів лікування 353 хворих, які отримували разлічниесхеми променевої та хіміотерапії в нашому дослідженні [8], показалотсутствіе істотних відмінностей в групах хворих з променевою терапією (172) і хіміопроменевої (181) за критеріями частоти повної резорбцііопухолі (84% і 82%), рецидивів ( 22% і 26%), метастазів в отдаленниеоргани (24% і 23%) і віддаленим результатам: 5 річна виживаність (55% і 63%) і 10-річна - (51% і 49%). Разом з тим, показано, що найбільш ефективним було використання хіміотерапії до іпосле закінчення опромінення: 10-річна виживаність склала 57% .Що стосується застосування хіміотерапії препаратами платини, антраціклінаміі блеомицином і гіперфракціонірованного опромінення були достігнутинаілучшіе результати: виживаність хворих в терміни 5 і 10 летсоставіла 63 % і 60%. При призначенні підтримуючої хіміотерапії (циклофосфан 2 г на курс протягом 6 місяців) у хворих з полнойрезорбціей пухлини відзначено зменшення частоти віддалених метастазовдо 20%. Найбільшою мірою ці відмінності характерні для группибольних з недиференційованими формами раку носоглотки і обшірниміконгломератамі метастатических вузлів (14% проти 28%). У больнихс місцево-поширеними формами плоскоклітинного раку (Т1-4N2-3М0) хіміопроменева терапія також поліпшила віддалені результати: 10-летняявижіваемость склала 39% в порівнянні з 20% при іспользованіітолько опромінення.

Одне з останніх міжнародних досліджень (0099) включаетв себе раціональне поєднання опромінення та хіміотерапії з прімененіемцісплатіна 100мг / м2 в 1, 22, 43 дні променевої терапії і потім ад`ювантне 71, 99 і 127 дні. Після завершення опромінення також назначаласьінфузіонная терапія 5-фторурацилом у дозі 1 г / м2 протягом 71-74,99-102 і 127-130 днів лікування. Отримані попередні результати (3-х річна виживаність 93%, безрецидивная - 65%) дозволяють надеятьсяна вироблення стандарту в лікуванні місцево-поширеного раканосоглоткі [13].

Нові режими включають в себе поєднання паклітакселу 175 мг / м2і карбоплатина при метастатичному раку носоглотки, при цьому еффектотмечен у 75% хворих [25, 33]. Однак при цьому автори сообщаюто гематологічної токсичності 3-4 ступеня у 31% хворих [33].

Поряд з вивченням віддалених результатів аналіз ускладнень, якість життя хворих набувають великого значення. Большінствоавторов відзначають збільшення числа ускладнень і, перш за все, гематологічної токсичності при поєднанні опромінення та хіміотерапії [24, 28, 33]. Peters LJ [28] наводить дані про істотне возрастанііранніх променевих реакцій (50% проти 13%) і пізніх ускладнень у вигляді фіброзу, індурації тканин (45% проти 7%) в групі больнихс попередньої хіміотерапією, що в ряді випадків ставить подсомненіе доцільність неоад`ювантної хіміотерапії. За нашімданним, істотних відмінностей в частоті пізніх ускладнень в группахлучевой і комбінованої терапії не відмічено [3].

Резюмуючи дані літератури та власні спостереження, следуетпрізнать необхідним диференційований підхід до вибору лечебнойтактікі при раку носоглотки. При локалізованих формах (Т1-3N0-1) променева терапія може бути використана в самостійному варіанті, при цьому доцільно застосування додаткового внутріполостногооблученія. При місцево-поширених формах раку носоглоткіс масивними конгломератами метастатических вузлів на шиї (Т3-4N2-3) обгрунтовано призначення химиолучевой терапії. При цьому отмеченодостоверное збільшення безрецидивної виживаності. У хворих сповна резорбцией пухлини призначення ад`ювантної хіміотерапііпріводіт до зменшення числа віддалених метастазів. Отсутствіедостоверних відмінностей в загальній виживаності в групах променевої іхіміолучевой терапії свідчить про необхідність совершенствованіяметодік променевого впливу (застосування оптимізованих программоблученія, режиму фракціонування, модифікаторів) і іспользованіеадекватних схем хіміотерапії. В даний час найбільш еффектівнимісхемамі хіміотерапії є поєднання препаратів платини c 5-фторураціломілі їх комбінації з антрациклінами і блеомицином. Продолжаетсяізученіе нових схем лікарської терапії із застосуванням таксанов.

Список літератури:

1. Алієв Б.М., Гарін А.М., Кошали Е.Ш. Порівняльна оценкаеффектівності променевого і химиолучевого лікування місцево-распространенногорака носоглотки III-IV стадіями захворювання. Мед. Радіологія -1987,? 7, 25-30.

2. Алієв Б.М., Чуприк-Малиновська Т.П., Нечушкін М.І., МарьінаЛ.А. До методики додаткового опромінення хворих на рак носоглотки (60 Гр + 30гр). Вісник ОНЦ АМН Росії-1995 року,? 2, 18-21.

3. Алієв Б.М., Гарін А.М., Чуприк-Малиновська Т.П. Рак носоглотки: досвід променевого і химиолучевого лікування. Вісник ОНЦ АМН Россіі.1995.-? 1, 26-32.

4. Двойрін ВВ, Аксель ЕМ., Трапезников НН. Захворюваність і смертностьот злоякісних новоутворень населення Росії і некоторихстран СНД в 1993 р М. ОНЦ РАМН. 1995. 231 с.

5. Кисельова Є.С., Дарьялова С.Л., Бойко А.В. та ін. Нетрадіціонниережіми фракціонування дози іонізуючого випромінювання в клініческойпрактіке. Мед. Радіологія. 1989, № 4, 3-10.

6. Матякін Є.Г., Алфьоров В.С. Хіміотерапія пухлин голови ішеі. Мат. Другий Російської онкологічної конференції "Современниетенденціі розвитку лікарської терапії пухлин" 8-10 декабря1998 г, Москва.

7. Павлов А.С., Стіоп Л.Д. Злоякісні пухлини носоглотки їх променеве лікування. М. Медіціна.-1985, 240с.

8. Чуприк-Малиновська Т.П., Алієв Б.М. Рак носоглотки: состояніедіагностікі і віддалені результати лікування. Клин. Вест. МЦ пріПравітельстве РФ 1993, № 1, 14-15.

9. Chan AT, Teo PM, Leung TW, Johnson PJ. The role of chemotherapyin the management of nasopharyngeal carcinoma. Cancer, Mar 15,82 (6), 1003-12, 1998..

10. Cheng SH, Tsai SY, Yen KL, Jian JJ, Chu NM, Chan KY, TanTD, Cheng JC, Hsieh CY, Huang AT. Concomitant radiotherapy andchemotherapy for early-stage nasopharyngeal carcinoma. J. Clin.Oncol. 18 (10), 2040-5, 2000..

11. Cheng SH, Jian JJ, Tsai SY, Yen KL, Chu NM et all. Long-termsurvival of nasopharyngeal carcinoma following concomitant radiotherapyand chemotherapy. Int. J Radiat. Oncol. Biol. Phys. ? 1, 48 (5), 1277-9, 2000. Dec.

12. Chua DT, Sham JS, Choy D, Lorvidhaya V, Sumitsawan Y, ThongprasertS, Vootiprux V, Cheirsilpa A, Azhar T, Reksodiputro AH. Preliminaryreport of the Asian-Oceanic Clinical Oncology Association randomizedtrial comparing cisplatin and epirubicin followed by radiotherapyversus radiotherapy alone in the treatment of patients with locoregionallyadvanced nasopharyngeal carcinoma. Asian-Oceanic Clinical OncologyAssociation Nasopharynx Cancer Study Group [see comments]. Cancer-83 (11): 2270-83, 1998..

13. Cooper JS, Lee H, Torrey M, Hochster H. Improved outcomesecondary to concurrent chemoradiotherapy for advanced carcinomaof the nasopharynx: preliminary corroboration of the intergroupexperience. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phes., 47 (4), 861-6,2000.

14. Cox J.D. Pajak T.F. Marcial V.A. Dose-response for localcontrol with hyperfractionated radiation therapy in advanced carcinomasof the upper aerodigestive tracts: preliminary report of radiationtherapy oncology group protocol 83-13. Inter. J. Radiat. Oncol.Biol. Phys. 1990, v.18,? 3, 515-521.

15. Cox JD Chemoradiation for malignant epithelial tumours. CancerRadiother- 2 (1): 7-11 1998.

16. En Pee L. Pei-Gun L. Radiation therapy of nasopharyngealcarcinoma: prognostic factors based on a 10-year follow-up of1302 patients. -Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1989. v.16.?2, 301-305.

17. Flores AS, Dickson RI, Riding K, Coy P. Cancer of the nasopharynxin British Columbia. Am J. Clin. Oncol. 1986.v 9.? 4. 281-91.

18. Fonseca E, Cruz JJ, Rodriguez CA, Gomez-Bernal A, MartinG, Sanchez P, Nieto A, Soria P, Vega MJ, Munoz A, Pardal JL. Neoadjuvantchemotherapy with continuous infusion of cisplatin and 5-fluorouracil, with or without leucovorin, for locally advanced nasopharyngealcarcinoma. J Infus. Chemother- 6 (4): 217-20 1996.

19. Geara FB, Sanguineti G, Tucker SL, Garden AS, Ang KK, MorrisonWH, Peters LJ Carcinoma of the nasopharynx treated by radiotherapyalone: determinants of distant metastasis and survival. RadiotherOncol- 43 (1): 53-61 1997.

20. Giglio R, Mickiewicz E, Pradier R, Roth B, Gatica G, CalifanoL, Sardi M, Alvarez A, Sacco P, Piris N, Gonzalez A, Brosio C, Adam R, Cinat G, Ezcurdia L, Santarelli M Alternating chemotherapy (CT) + hyperfractionated radiotherapy (rt) vs rt (RT) vs RT alonein inoperable Stage III and IV squamous cell carcinoma of thehead and neck (IOHN) a randomized trial (Meeting abstract). ProcAnn Meet Am Soc Clin Oncol- 15: A896 +1996.

21. Gueddari B.E. FINAL RESULTS OF THE VUMCA I RANDOMIZED TRIALCOMPARING NEO-ADJUVANT CHEMOTHERAPY (CT) (BEC) PLUS RADIOTHERAPY (RT) TO RT ALONE IN UNDIFFERENTIATED NASOPHARYNGEAL CARCINOMA (UCNT) (Meeting abstract). Proc Ann Meet Am Soc Clin Oncol- 17: A14821998.

22. Harrisson L.B. Ptister D.G. Bose G.J. Chemotherapy as partof the initial treatment for nasopharyngeal cancer. Oncology Huntingt.1991, v.5,? 2, 67-70.

23. Hunt MA, Zelefsky MJ, Wolden S, Chui CS, LoSasso T, RozenzweigK, Chong L, Spirou SV, Fromme L, Lumley M, Amols HA, Ling CC, Leibel SA. Treatment planning and delivery of intensity-modulatedradiation therapy for primary nasopharynx cancer. Int. J. Radiat.Oncol. Biol. Phys. 49 (3), 623-32, 2001..

24. Lopez-Vivanco Guillerm, Barcelo Ramo, Munoz Albert, RubioItzia, Mane Juan, Fernandez Ricard, Abon Guadalup. Combined Chemotherapy (ChT) and Radiotherapy (RT) in the Treatment of Locally AdvancedUndifferentiated Nasopharyngeal Carcinoma (LA-UNPC). (Meetingabstract). Proc Ann Meet Am Soc. Clin Oncol- 18: A1576 1999.

25. Mickiewicz E, Temperley G, Giglio R, Lerzo G, Jovtis S, VentrigliaM, Matwiejuk M, Rubio G, Alvarez A TAXOL [trade] (PACLITAXEL) 1-HOUR INFUSION IN RECURRENT HEAD & NECK CANCER PATIENTS (RHN) (Meeting abstract). Proc Ann Meet Am Soc Clin Oncol- 17: A15711998.

26. Miura T. Hirabuki N. Nishiama K et all. Computed tomographyfindings of nasopharyngeal carcinoma with skull base and intracranialinvolvement. Cancer. 1990. V 65. N1.29-37.

27. Ong YK, Tan EH, Wee J, Goh CB, Fong KW, Lee KS, Chua EJ.Concurrent chemoradiotherapy in patients with locally advancednasopharyngeal carcinoma of the undifferentiated type. Ann AcadMed Singapore- 28 (4): 525-8 1 999.

28. Peters L.J. Harrisson M.L. Dimetri I.W.et all Acute and latetoxicity associated with sequential bleomycin containing chemotherapyregimens and radiation therapy in the treatment of carcinoma ofthe nasopharynx. /Int.J.Rad.Onc.Biol.Phys. Тисяча дев`ятсот вісімдесят-вісім v.14. ? 4, 623-633.

29. Rodriguez CA, Alonso O, Fonseca E, Martin G, Sanchez P, Gomez-BernalA, Salazar R, Garcia M, Garcia R, Barco E de, Lopez Y, Cruz JJ.NEOADJUVANT 4-DAYS CONTINUOUS INFUSION OF CISPLATIN (P ) AND 5-FU (F), WITH AND WITHOUT LEUCOVORIN, IN LOCALLY ADVANCED CARCINOMAOF THE NASOPHARYNX (LANPC). FAVOURABLE LONG TERM RESULTS (Meetingabstract). Proc Ann Meet Am Soc Clin Oncol- 17: A1579 1998.

30. Rossi A. Molinari R. et all. Adjuvant chemotherapy with vincristine, cyclophosphamidi and doxorubicin after radiotherapy in local regionalnasopharyngeal cancer- results oh a 4-eyar multicenter randomizedstudy. / J. Of Clin. Oncol. Тисяча дев`ятсот вісімдесят-вісім v.6. ? 9 1401-1410.

31. Sham JS. Cheung YK. Choy d. et all. Computed tomography evaluationof neck node metastases from nasopharyngeal carcinoma./ Int. J.Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1993. V26. N5. 787-92.

32. Sham JS., Wei WI., Zong YS. et all. Detection of subclinicalnasopharyngeal carcinoma by fibreoptic endoscopy and multiplybiopsy. Lancet. 1990.Feb17. v 335.? 8686.371-4.

33. Tan EH, Khoo KS, Wee J, Fong KW, Lee KS, Lee KM, Chua ET, Tan T, Khoo-Tan HS, Yang TL, Au E, Tao M, Ong YK, Chua EJ. PhaseII trial of a paclitaxel and carboplatin combination in Asianpatients with metastatic nasopharyngeal carcinoma. Ann Oncol-10 (2): 235-7 тисячу дев`ятсот дев`яносто дев`ять.

34. Teo PML, Leung SF, Fowler J, Leung TW, Tung Y, Sai Ki O, Lee WY, Zee B. Improved local control for early T-stage nasopharyngealcarcinoma- a tale of two hospitals. Radiotherapy and Oncology, 2000., v.57,? 2, 155-166.

35. Tsujii H. Kamada T. Tsujii H. Et all Improved results inthe treatment of nasopharyngeal carcinoma using combined radiotherapyand chemotherapy. Cancer 1989 v 63 n 9 1668-72.

36. Wang C.C. Cai W.M. Hu Y.H. Gu X.Z. Long-term survival of1035 cases of nasopharyngeal carcinoma. Cancer 1 988 v.61,? 11,2337-2341.

37. Wolden SL, Zelefsky MJ, Kraus DH et all. Accelerated concomitantboost radiotherapy and chemotherapy for advanced nasopharyngealcarcinoma. J.Clin. Oncol. 19 (4), 1105-10, 2001..

38. Zidan J, Kuten A, Robinson E. Intensive short cause chemotherapyfollowed by radiotherapy of locally advanced nasopharyngeal carcinoma.Cancer- 77 (10): 1973-7 1996.

39. Zhang Y.W. Lui T.F. Fi G.X. Intracavitary radiation treatmentof the nasopharyngeal carcinoma by the high dose rate after loadingtechnique. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1989 v. 16,? 2,314-318.

40. .Zong Y.S., Sham J.S., Ng MN. et all. Immunoglobin A againstviral capsid and indirect mirror examination of the nasopharynxin the detection of a symptomatic nasopharyngeal carcinoma. Cancer.1992.v 69.? 1.3-7.