Нові препарати для лікування базальноклітинного раку шкіри

Відео: Базальноклітинний рак шкіри. Нові можливості терапії

Результати двох досліджень, які нещодавно були опубліковані в журналі Lancet Oncology, дають надію на впровадження більш ефективної терапії базальноклітинного раку шкіри (базаліоми).

Перше дослідження під назвою BOLT було присвячено вивченню абсолютно нового препарату, який очікує дозволу на клінічне застосування в Австралії, Європейському Союзі та Сполучених Штатах. Це сонідегіб (sonidegib) під торговою маркою Odomzo виробництва компанії Novartis.

Інше дослідження, відоме як STEVIE, представило цінні дані з безпеки препарату вісмодегіб (vismodegib), який випускається під торговою маркою Erivedge компанією Genentech. Дослідження було запущено ще в 2012 році.

Обидва препарати відносяться до однієї групи - це нова група інгібіторів сигнального шляху Hedgehog.

«Вісмодегіб і сонідегіб обидва є ефективними засобами для лікування базальноклітинного раку шкіри на пізніх стадіях», - заявив доктор Майкл Мідж (Michael R Migden), співробітник Хірургічного центру Моха при онкологічному центрі Андерсона в Техасі, провідний автор дослідження сонідегіба і один із співавторів другої роботи .

Доктор Мідж каже, що пацієнти по-різному відповідають на ці препарати, і їм було досить складно визначити, який з варіантів є «більш оптимальної опцією лікування».

Сонідегіб: дослідження BOLT

Дослідження BOLT - це багатоцентрове подвійне сліпе рандомізоване дослідження фази 2, в якому брали участь 230 пацієнтів з базаліома на пізніх стадіях.

79 учасників отримували сонідегіб по 200 мг на добу (мінімально ефективна доза), а 151 учасник отримував сонідегіб в дозі 800 мг на добу (максимально переносима доза). Дослідження мало тривати до моменту, коли відновиться прогресування хвороби або коли пацієнт змушений буде відмовитися від лікування через токсичність препарату.

Оцінка результатів лікування проводилася на 5-й і 9-му тижні, а потім кожні 8 тижнів. Для оцінки використовувалися модифіковані критерії Response Criteria in Solid Tumors (RECIST), для пацієнтів з метастазами використовували RECIST версії 1.1.

«Модифікована система оцінки RECIST доповнює дані МРТ стандартними або анотованими кольоровими фотографіями, як того вимагають рекомендації ВООЗ», - пишуть автори дослідження в статті.

Лікування продовжували протягом 4 місяців і більше далеко не всі учасники: 91% пацієнтів в 1-й групі (200 мг / добу) і 70% пацієнтів у 2-й групі (800 мг / добу).

Первинною кінцевою точкою дослідження був загальний відсоток відповіді (ORR). Цей показник в 1-й групі з локалізованою пухлиною склав 47%, а в групі з метастатичним раком - 15%. У 2-й групі (800 мг / добу) загальний відсоток відповіді склав 35% і 17% відповідно.

Контролювати захворювання (повну відповідь, часткову відповідь, стабілізація) вдавалося краще в 1-й групі (200 мг / добу) - 91% і 92% відповідно. У 2-й групі, яка отримувала 800 мг / сут, цей показник склав всього 78% т 83%.

Тривалість життя без прогресування хвороби (PFS) при метастатичної базаліома становила 13,1 місяця при 200 мг / сут і 7,6 місяця при 800 мг / сут.

Побічні явища були зареєстровані у 95% учасників. Найбільш поширеними побічними явищами були м`язові спазми (49%), алопеція (43%), дисгевзія (38%), нудота (33%), підвищення рівня сироваткової креатинкінази (29%), слабкість (29%) і втрата ваги (27% ).

Переривання лікування і зниження дози були зареєстровані у 32% учасників з 1-ї групи і у 60% учасників з 2-ї групи. Відсоток пацієнтів, які відмовилися від продовження терапії, склав 22% і 36% відповідно.

«Наші результати дозволяють припустити, що доза сонідегіба 200 мг / сут може бути оптимальною для пацієнтів з базальноклітинним раком на пізніх стадіях, і підтримують доцільність клінічного застосування SMO-інгібіторів», - пишуть автори.

Вісмодегіб: дослідження STEVIE

Дослідження STEVIE, за словами авторів, є «репрезентативним для реальної клінічної практики». Дослідження включало 1227 пацієнтів з базаліома на пізніх стадіях. У нього входили тільки дорослі пацієнти (18 років і старше) з гістологічно підтвердженим захворюванням, які не підходили для хірургічного лікування або мали рецидив хвороби після двох і більше хірургічних втручань.

Всі учасники дослідження отримували вісмодегіб перорально по 150 мг на добу курсами по 28 днів. Первинною точкою дослідження STEVIE була безпека препарату.

Пацієнти, які були включені в аналіз, взяли як мінімум 1 дозу препарату. Середня тривалість лікування вісмодегібом у них склала 36,4 тижня (36,2 тижні для учасників з локалізованою пухлиною і 52,0 для учасників з метастатичним раком).

Лікування вісмодегібом змушені були зупинити 80% пацієнтів. У 98% пацієнтів був зареєстрований як мінімум один побічний ефект. Найбільш частими побічними явищами були: м`язові спазми (64%), алопеція (62%), дисгевзія (54%), втрата ваги (33%), астенія (28%), зниження апетиту (25%), агевзія (22%) , діарея (17%), нудота (16%), стомлюваність (16%). Велика частина побічних явищ виявлялася вже в перші 6 місяців прийому препарату.

Серйозні побічні явища були зареєстровані у 22% пацієнтів. Лікування припинялося через прогресування хвороби або нестерпних побічних явищ, в основному через останні. Примітно, що багато пацієнтів відмовлялися від лікування вісмодегібом, навіть незважаючи на досягнення хороших результатів (73% з них досягли часткового або повного відповіді).

Оцінка результатів проводилася за критеріями RECIST. Автори повідомляють, що загальний відсоток відповіді на терапію склав 66,7% для метастатичної базаліоми і 37,9% для локалізованої пухлини. Тривалість життя без прогресування хвороби склала 13,1 і 24,5 місяця відповідно.

Доктор Хенсон звертає увагу, що в дослідженні STEVIE середній вік хворих становив 72 роки, що може частково пояснити погану переносимість препарату. Він вважає за необхідне провести додаткові дослідження за участю більше молодих пацієнтів.

Довготривала переносимість вісмодегіба

Коли було оголошено про розробку вісмодегіба, вчені назвали цей препарат «найбільшим досягненням в цій галузі за останні роки» і голосно заявляли про його «чудових ефекти». Ці схвальні заяви були викликані результатами дослідження ERIVANCE, опублікованого в «Журналі медицини Нової Англії» в 2012 році.

Тепер доктор Катріона Мейбері (Catriona M Maybury) з Королівського коледжу Лондона говорить більш стримано: «Вісмодегіб був першим в групі SMO-інгібіторів і продемонстрував хороші короткочасні результати. Проте, успіх його обмежений через високого ризику розвитку резистентності, а багато пацієнтів змушені відмовлятися від лікування через нестерпних побічних ефектів ».

«Проміжний звіт по дослідженню STEVIE демонструє, що вісмодегіб нормально переноситься пацієнтами, і підтверджує профіль безпеки, про який нам відомо з минулих досліджень», - розповідає в інтерв`ю Medscape Medical News доктор Йохан Хенсон (Johan Hansson), співробітник відділення онкопатології Каролінського інституту в Швеції .

Але інші вчені не згодні з таким оптимізмом. Їх турбує, що під час випробувань 80% пацієнтів змушені були відмовитися від лікування вісмодегібом через побічні ефекти. Велика частина цих випадків була пов`язана з побічними явищами рівня 1/2.

«В цілому, ми вважаємо, що профіль безпеки вісмодегіба залишається серйозною перешкодою для довготривалої терапії цим препаратом», - заявив доктор Мейбері.

Коли зайшла мова про зниження дози вісмодегіба з метою підвищити комплаенс без шкоди ефективності терапії, доктор Хенсон сказав: «Наскільки мені відомо, ефективність вісмодегіба в більш низьких дозах ніде не задокументовано. Дослідження STEVIE показало, що з токсичністю препарату можна справлятися, якщо переривати лікування і робити хворим «канікули» тривалістю до 8 тижнів. Причому без зниження ефективності ».

«Потрібно провести додаткові випробування з альтернативними схемами лікування, що може підвищити довгострокову переносимість», - додав Хенсон.