Генетичні чинники, метаболізм ліків і фармакогенетичні тестування

Відео: Фармакогенетичні тестування в клінічній практиці

Відповідь пацієнтів на одне і те ж лікарський засіб може сильно відрізнятися і багато практикуючих лікарів помічають це, але чітке розуміння генетичних відмінностей між пацієнтами дає тільки Фармакогенетичні тестування.

Різні експерти вважають, що варіабельність відповіді пацієнтів на ліки на 20-95% залежить саме від генетичних особливостей їх організму (рецепторів, ферментних систем і ін.)

Фармакогенетичні тестування відкриває перед лікарем таємницю генетики пацієнта і дає можливість відразу призначити лікування, яке ідеально підходить саме йому. Це стосується як вибору препаратів і їх комбінацій, так і вибору дози.

Ключові фактори, від яких залежить відповідь пацієнта на лікарську терапію (за рекомендаціями FDA)

А. Внутрішні чинники (генетичні, фізіологічні):

1. Вік.
2. Генетичні стану.
3. Маса тіла.
4. Пол.
5. Поліморфізм ферментних систем.
6. Ниркова функція.
7. Расова, етнічна приналежність.
8. Зростання.
9. Серцево-судинна функція.
10. Супутні захворювання.
11. Функція печінки.
12. Чутливість рецепторів.

Б. Зовнішні фактори (спосіб життя, соціальний статус):

1. Клімат.
2. Культурні особливості.
3. Куріння.
4. Освіта.
5. Раціон харчування.
6. Соціально-економічний статус.
7. Стрес.
8. Вживання алкоголю.
9. Мовні бар`єри.

Хоча фармакогенетика і фармакогеноміка знаходяться в зародковому стані, ці науки вже дали лікарям величезна кількість клінічно корисної інформації про ті явища, природа яких раніше була для медицини загадкою. Ці знання дають можливість впровадити индивидуализированную лікарську терапію і істотно поліпшити результати.

Варіації Р450 і їх вплив на лікарську терапію

Основним місцем трансформації і знешкодження лікарських речовин є печінку. Генетичний поліморфізм, тобто наявність різних генетичних варіантів, вже доведений для багатьох печінкових ферментів, включаючи цитохром Р450 (CYP450). Це обумовлює наявність різних фенотипів пацієнтів, у яких швидкість метаболізму лікарських речовин варіює від надшвидкої до сверхмедленной.

Поширеність фенотипів Р450 серед етнічних груп:

1. Фермент CYP2C9:

• Повільний метаболізм: 0,4% азіатів, 1% білих.
• Помірна швидкість метаболізму: 3,5% азіатів, 13% афроамериканців, 33% білих.
• Надшвидкий метаболізм: недостатньо даних.

2. Фермент CYP2C19:

• Повільний метаболізм: 18-23% азіатів, 1,2-5,3% афроамериканців, 2-5% білих.
• Помірна швидкість метаболізму: 30% азіатів, 29% афроамериканців, 18% білих.
• Надшвидкий метаболізм: недостатньо даних.

3. Фермент CYP2D6:

• Повільний метаболізм: 1,0-4,8% азіатів, 1,9-7,3% афроамериканців, 7-10% білих.
• Помірна швидкість метаболізму: 51% азіатів, 30% афроамериканців, 1-2% білих.
• Надшвидкий метаболізм: 0,9-21% азіатів, 4,9% афроамериканців, 1-5% білих.

Клінічне значення відхилень у швидкості метаболізму ліків

А. При призначенні проліків (наприклад, кодеїну, який перетворюється в активний метаболіт морфін):
1. Повільний метаболізм: погана ефективність препаратів, високий ризик невдалого лікування. Накопичення пролекарства в організмі пацієнта і підвищений ризик пов`язаних з ним побічних ефектів.
2. Супершвидкий метаболізм: висока ефективність препаратів і порівняно швидке настання дії.Б. При призначенні активної речовини, яке має перетворитися в неактивні метаболіти (наприклад, омепразолу, який перетворюється в неактивний 5-гидроксиомепразол):

1. Повільний метаболізм: хороша ефективність препаратів, накопичення активної речовини і підвищений ризик пов`язаних з ним побічних ефектів. Пацієнти потребують порівняно низькій дозі.
2. Супершвидкий метаболізм: погана ефективність препаратів, високий ризик невдалого лікування. Пацієнтам потрібно призначати великі дози.

Цікаво розглянути кілька ензимів, генетичні аналізи яких сьогодні пропонують західні лабораторії. Наприклад, американські тест-системи компанії Companion Dx Reference Lab (Х`юстон, штат Техас) дають можливість тестувати пацієнтів на генетичні варіації ферментів P450 2C9, P450 2C19, P450 2D6 і ін.

1. Цитохром CYP2C9.

Цей ензим залучений в метаболізм багатьох поширених препаратів, включаючи глипизид (Glucotrol), толбутамід (Orinase), лозартан (Cozaar), фенітоїн (Dilantin) і варфарин (Coumadin). Фенотипи CYP2C9 * 2 і CYP2C9 * 3 - це дві найбільш частих варіації, які асоціюються зі зниженою активністю ензиму.

CYP2C9 - це виключно важливий каталізатор метаболізму S-енантіомер варфарину. У людей, які є повільними метаболізаторами CYP2C9, відзначається низький кліренс S-варфарину. Клінічні дослідження показали, що цим пацієнтам слід призначати низькі дози, щоб уникнути побічних явищ, таких як важкі кровотечі.

2. Цитохром CYP2C19.

Цей ензим бере участь в метаболізмі інгібіторів протонної помпи, циталопрама (Celexa), діазепаму (Valium), имипрамина (Tofranil) і багатьох інших лікарських речовин. Сьогодні науці відомо 16 варіацій CYP2C19, які асоціюються зі зниженою, нормальною або підвищеною активністю ензиму. Генетичний аналіз на CYP2C19 * 2 і CYP2C19 * 3 дозволяє ідентифікувати більшість повільних метаболізаторов CYP2C19. Варіація CYP2C19 * 17 виявляється у надшвидких метаболізаторов, і вона більш характерна для шведів (18% населення), ефіопів (18%) і китайців (4%).

Інгібітор протонної помпи омепразол (Prilosec) знешкоджується, головним чином, ензимом CYP2C19 до неактивного метаболіту 5-гідроксіомепразол. У повільних метаболізаторов CYP2C19 при призначенні цих ліків під звичайних дозах можуть досягатися концентрації активної речовини, в 5 (!) Разів перевищують норму. У них вища ймовірність ефективності терапії і більший ризик побічних явищ, ніж в іншій популяції.

І, навпаки, у надшвидких метаболізаторов концентрація омепразолу в крові може бути на 40% нижче в порівнянні з іншою популяцією, що часто обертається недостатньою ефективністю лікування при призначенні стандартних доз.

3. Цитохром CYP2D6.

Даний ензим залучений в метаболізм приблизно чверті всіх відомих лікарських речовин. У нього вже виявлено 75 (!) Генетичних варіацій, які призводять до самих різних змін швидкості метаболізму цих ліків. У представників білої раси з повільним метаболізмом найбільш часто асоціюються варіації CYP2D6 * 3, CYP2D6 * 4, CYP2D6 * 5 і CYP2D6 * 6, а у темношкірих - CYP2D6 * 17.

Кодеїн перетворюється за допомогою CYP2D6 в активний метаболіт, морфіну. Клінічні дослідження показали, що повільні метаболізатори CYP2D6 погано відповідають на лікування кодеїном (відсутня або недостатньо виражений знеболюючий ефект). У той же час, у пацієнтів з надшвидким метаболізмом відповідь на кодеїн розвивається швидко і в повній мірі.

Nota bene!

Потрібно пам`ятати, що активність ферментів, що відповідають за метаболізм ліків, може посилюватися або послаблюватися під дією різних внутрішніх і зовнішніх факторів, включаючи супутні захворювання, одночасний прийом інших ліків, вживання алкоголю, особливо раціону і ін.

Звернувшись до адміністрації сайту MedBe.ru Ви можете замовити Фармакогенетичні тестування в США.

Поділитися в соц мережах: