Метаболізм серцево-судинних препаратів в клінічній фармакології

Багато серцево-судинні препарати для здобуття активності повинні піддатися метаболізму. До так званим пролекарством відносять нітрати і більшість іАПФ (наприклад, еналаприл метаболізується в енапрілат). Метаболізм більшості ЛЗ призводить до збільшення їх водорозчинності, що дозволяє препаратів виділятись з сечею. Перша фаза реакцій призводить до окислення і зменшення молекули ЛЗ, що призводить до втрати його активності.

Друга фаза реакцій (кон`югація з глюкуронідом, сульфатами або ацетатами) призводить до набуття водорозчинності і екскреції з сечею. Найбільш цікава перша фаза реакцій, що протікає за участю CYP-ферментів - сімейством молекул, відповідальних за метаболізм більшості антиаритмічних препаратів. Генетичні варіації CYP-ферментів виявлені у 10% європейців, що може призводити до недостатнього метаболізму цих препаратів, їх акумуляції та токсичності. Один з CYP-ферментів, інгібіруемая компонентом грейпфрутового соку, асоціюється з посиленням ефекту блокаторів повільних кальцієвих каналів.

CYP-ферменти мають поширеним і потенційно важливим поліморфізмом. Деякі з них впливають на метаболізм серцево-судинних препаратів. У числі найбільш важливих - варіація ферменту CYP2C9, який бере участь у метаболізмі варфарину. Ідентифіковано два найбільш часто зустрічаються варіанти - CYP2C9 * 2 і CYP2C9 * 3. Близько 20% людей мають, принаймні, один з них. Носійство цих варіантів ферменту асоціюється зі зниженою потребою в варфарином та в 1,5-2 рази вищим ризиком виникнення кровотеч. Питання про те, чи будуть впливати дані про CYP2C9-генотипі на частоту кровотеч в клінічній практиці, вимагає проведення проспективних клінічних досліджень.

Ефект першого проходження - феномен метаболізму препарату, за допомогою якого його концентрація значно знижується перш, ніж він досягає системного кровотоку (рис. 1). Після прийому всередину ЛЗ абсорбується травною системою і проникає в портальну систему печінки. У печінки метаболізм безлічі агентів відбувається часом до такої міри, що лише невелика частина активного препарату виходить з органу і досягає циркуляції. Саме тому перше проходження через печінку значно знижує біодоступність. Альтернативою вважають в / в введення і сублінгвального прийому, що дозволяє уникнути ефекту першого проходження через печінку для нітратів. Верапаміл в значній мірі метаболізується в печінці і вразливий для першого проходження. &beta - адреноблокатори також схильні до вираженого метаболізму при першому проходженні через печінку, тому доза атенололу для в / в введення в 10 разів нижче, ніж для прийому всередину.

Більш висока концентрація ацетилсаліцилової кислоти в портальній системі печінки, ніж в системному кровотоці (в силу метаболізму при першому проходженні), може бути важливою щодо впливу на функцію тромбоцитів. Поки препарат абсорбується з шлунково-кишкового тракту, більшість циркулюючих тромбоцитів проходять портальну циркуляцію і піддаються впливу концентрацій ацетилсаліцилової кислоти, достатніх для максимального блокування циклооксигенази (ЦОГ). У той же час концентрація кошти в системному кровотоці, будучи істотно нижчою, може надавати менший ефект на ендотеліальну ЦОГ.

Faiez Zannad, Pascal Bousquet і Laurent Monassier

Клінічна фармакологія серцево-судинних препаратів

Поділитися в соц мережах: