10% Вроджених захворювань серця не успадковуються від батьків

10% дітей, що з`явилися на світ з серцево-судинними аномаліями, мають генетичні мутації, що виникли вже під час внутрішньоутробного розвитку.

Вони не пов`язані з генетичним вантажем батьків.

Такі дані недавнього дослідження, оприлюднені 12 травня в журналі «Nature».

Тисячі дітей щорічно народжуються з важкими вадами розвитку серцево-судинної системи. Ці захворювання називають вродженими, але цей термін зовсім не означає, що вони були успадковані від кого-то з батьків. Деяка частина (як ми бачимо, це 10%) цих вад утворюється вже після зачаття, під час внутрішньоутробного розвитку дитини. Це відбувається в основному під впливом факторів зовнішнього середовища.

Вроджені вади можуть проявлятися у вигляді непрохідності отворів серця та прилеглих судин, або, навпаки, в попаданні крові туди, де її бути не повинно. Вроджені вади серця дуже поширені - приблизно 6 з 1 000 дітей народжується з такими проблемами. Але сучасна медицина в більшості випадків здатна допомогти хворим дітям. У Сполучених Штатах, наприклад, 85% дітей з вродженими вадами серця доживають до зрілого віку. Багато вроджені вади усувають хірургічним шляхом незабаром після народження дитини. Але проблема в тому, що сучасна наука мало знає про причини їх виникнення та ефективні способи профілактики.

Спонтанні мутації відповідальні за частину вроджених вад серця

Велика кількість дітей, що народилися з вадами серця, мають абсолютно здорових батьків, братів і сестер. Цей факт наводить на думку про те, що пороки можуть бути викликані спонтанними генетичними мутаціями, на які не можна вплинути і які неможливо передбачити. Ці мутації, що виникають у ембріона вже після зачаття, відносять до мутацій de novo - мутацій, що не були передані від батьків.

Дослідник з Інституту медицини Говарда Хьюза (HHMI) Річард Ліфтон який також працює в Єльської школі медицини, каже: «До останнього часу ми просто не мали технологій, щоб перевірити таку можливість».

Дослідницька команда включала також Крістін Сейдман з Жіночої лікарні Брігхем (Бостон), вчених з Медичного центру гори Синай і Університету Пенсільванії. Вони співпрацювали для вивчення вроджених вад серця у рамках консорціуму PCCC (Pediatric Cardiac Genomics Consortium), який входить до складу Національного інституту серця, легенів і крові США.

Вчені використовували надсучасні технології секвенування ДНК, що дозволило швидко і точно порівняти кодують області генома у дітей з вродженими захворюваннями серця і у їх батьків. Виявилося, що приблизно 10% важких випадків вроджених захворювань серця викликані мутаціями de novo.

Багато мутації криються в епігеномом

Ліфтон пояснює, що важкі вроджені вади серця були викликані сотнями різних мутацій - ці мутації концентрувалися і надавали виражений вплив на ключові, необхідні для розвитку гени. Ці гени зачіпають систему спеціальних сигналів, що регулюють експресію - Епігеном.

Вчені почали збирати і аналізувати дані генома з 362 сімей, в яких обоє батьків були здорові і не мали історії серцево-судинних аномалій, а дитина народилася з важким захворюванням серця. Після порівняння геномів всередині цих сімей можна було відстежити мутації ДНК, які були присутні тільки у хворої дитини. Для дослідження були набрані ще 264 сім`ї, де ні у батьків, ні у дітей не було серцево-судинних аномалій. Цю групу використовували для порівняння.

Вчені зосередили свої пошуки на так званому екзоме - частини геному, що формується екзонами. Екзом включає всі Екзони генома, які кодують ділянки генів - це місце, де зазвичай виникають мутації, що викликають хворобу.

Всі діти (з мутаціями і без таких) мали більш-менш однакову кількість мутацій de novo. Проте, була виявлена очевидна різниця в місцях розташування цих мутацій. Сейдман каже: «Мутації у пацієнтів з вродженими вадами серця набагато частіше перебували в генах, для яких характерна сильніша експресія в розвиненому серце».

Сейдман пояснює, що діти з важкими вадами серця мали мутації в таких генах в середньому в 7,5 рази частіше, ніж здорові діти. Мутації були виявлені в багатьох генах обстежених дітей. Але лише один шлях був явно пов`язаний з виникненням аномалій серцево-судинної системи. Цей шлях допомагає регулювати активність генів, керуючи тим, як наша ДНК «упакована» всередині клітини.

Наш генетичний матеріал дуже сильно залежить від гістонів - нуклеопротеинов, які беруть участь в «упаковці» окремих ниток ДНК в хромосоми. Метильние групи додаються до цих протеїнів, щоб контролювати включення або відключення певних генів. У дітей з вродженими вадами серця автори виявили множинні мутації в тих генах, які впливають на метилювання гістонів.

В цілому, Ліфтон і Сейдман зробили висновок, що приблизно 1/3 мутацій de novo, на які припадає 10% вроджених вад серця, виникає саме на шляху метилування гістонів. Одинична мутація всього однієї копії гена на цьому шляху може істотно підвищити ймовірність аномалій серцево-судинної системи.

Полювання за новими мутаціями de novo з використанням технології секвенування ДНК може допомогти у вивченні причин ще одного важкого вродженого захворювання - аутизму. У своєму аналізі Ліфтон і його команда засікли характерні мутації в тих же самих генах, які відповідають і за розвиток вад серця. Такий же шлях може бути пов`язаний з аутизмом. Автори вірять, що «цей шлях може відкрити таємниці безлічі вроджених захворювань».

Ідентифікація мутацій не може сама по собі допомогти людству запобігати вроджені хвороби, але знання генетичних механізмів колись дасть лікарям зброю для більш ефективної боротьби з ними.