Самостійні критерії хвороби шегрена і синдрому шегрена

Проведені після 70-х років клінічні, генетичні, гістологічні та імунологічні дослідження у хворих з ознаками ураження секретуючих епітеліальних залоз показали необхідність розробки самостійних критеріїв для БШ (первинний СШ) і СШ (вторинний СШ). У таблиці дані найбільш часто використовуються в даний час в різних країнах критерії діагнозу БШ і СШ.

Найбільш часто використовувані критерії хвороби Шегрена і синдрому Шегрена

Далі представлені вітчизняні критерії, розроблені в Інституті ревматології та Інституті очних хвороб РАМН, а також критерії Європейського епідеміологічного центру.

Критерії діагнозу хвороби Шегрена (Інститут ревматології РАМН)

I. Сухий кон`юнктивіт / кератокон`юнктивіт:
1) зниження сльозовиділення, стимульований тест Ширмера: lt; 10 мм / 5 хв;
2) фарбування епітелію кон`юнктиви / рогівки бенгальським рожевим і флюоресцеином, +1 і більше.
II. Паренхіматозний паротит:
1) виявлення порожнин gt; 1 мм при сіалографії або вогнищево-дифузна, дифузна лімфоплазмоклеточная інфільтрація в біоптатах слинних залоз (4 оцінювані залізяки);
2) зниження секреції слини після стимуляції аскорбіновою кислотою lt; 2,5 мл / 5 хв.
III. Лабораторні ознаки системного аутоімунного захворювання:

• виявлення РФ (латекс-тест титр gt; 1:80) або
• виявлення АНФ (титр gt; 1: 160) або
• виявлення Ro / La антиядерних антитіл.

Діагноз певної БШ може бути поставлений при наявності перших двох критеріїв (I, II) і не менше однієї ознаки з III критерію при виключенні ВКВ, ССД, поліміозіта, РА, ЮРА і аутоімунних гепатобіліарних захворювань.

Діагноз імовірною БШ може бути поставлений при наявності III критерію і наступних ознак:
1) нерівномірність заповнення паренхіми у вигляді хмарок і відсутність контрастування проток IV, V порядку;
2) зниження сльозовиділення при використанні стимульованого тесту Ширмера від 20-10 мм / 5 хв;
3) фарбування епітелію кон`юнктиви і рогівки I ступеня бенгальським рожевим або флюоресцеином;
4) незначне збільшення слинних залоз або рецидивний паротит.

Критерії діагнозу хвороби Шегрена Європейського епідеміологічного центру

I. Первинний СШ (якщо присутні принаймні 4 ознаки):
1) офтальмологічні симптоми (при наявності принаймні одного з таких ознак):
а) щоденне, стійке відчуття сухості очей протягом 3 міс;
б) рецидивирующее відчуття «піску» або «смітинки» в очах;
в) використання замінників сліз більш ніж 3 рази на день.
2) стоматологічні симптоми (при наявності принаймні одного з таких ознак):
а) щоденне відчуття сухості рота протягом хоча б 3 міс;
б) рецидивирующее відчуття припухлості слинних залоз у дорослих;
в) вживання рідин для змочування сухої їжі.
3) об`єктивні ознаки сухості очей (при наявності принаймні одного з таких ознак):
а) позитивний тест Ширмера-1;
б) позитивний тест з забарвленням бенгальським рожевим;
в) один або більше число фокусів лімфоїдної інфільтрації при біопсії слізної залози.
4) об`єктивні ознаки ураження слинних залоз (отримані в результаті застосування принаймні одного з наступних методів):
а) сцинтиграфія слинних залоз;
б) сіалографія привушних залоз;
в) нестимульований загальна сіалометрії lt; 1,5 мл за 5 хв).
5) лабораторні порушення (при наявності принаймні одного з таких ознак):
а) виявлення анти-SS-A- або aHTH-SS-B-антитіл;
б) виявлення АНФ;
в) виявлення IgM-ревматоїдного фактора.

Ці критерії демонструють спектр думок авторів, які віддають перевагу або переважно гістологічної діагностики уражень слинних залоз (Сан-Франциско, Сан-Дієго, Греція) та обов`язковому виявлення серологічних ознак аутоімунного захворювання (Сан-Дієго, Москва), або грунтуються головним чином на результатах клінічних, сцинтиграфічних і сіалографіческіх досліджень (Копенгаген, Бостон, Японія, Москва, Європейські критерії) і не враховують ознаки аутоімунного ураження (Копенгаген, Греція, Японія, Європейські критерії). На кількох міжнародних симпозіумах, присвячених синдрому Шегрена, згоди щодо єдиного набору діагностичних критеріїв досягнуто не було (Данія, 1986 р.- США, 1988 р.- Японія, 1993 р.- Нідерланди, 1995 г.).

Розглянемо основні відмінності вітчизняних і найбільш часто використовуваних зарубіжних діагностичних критеріїв БШ і СШ. Як видно з вищесказаного, ознаки СКК діагностуються практично однаково всіма дослідниками. В основному використовується нестимульований тест Ширмера-I з коливаннями зволоження смужок фільтрувального паперу від 5-10 мм за 5 хв. Слід зазначити, що в 1903 р Ширмер вважав обов`язковим використання стимуляції слізних залоз в тих випадках, коли нестимульований лакрімація становить менше 15 мл. Тому в копенгагенських і американських (Сан-Франциско) умовах додатково використовується тест, що фіксує час освіти «сухих плям», що дозволяє зменшити кількість діагностичних помилок при використанні нестимульований тесту Ширмера.

Дослідження Ю.В.Юдіной показали, що стимульований тест Ширмера з визначенням основної, рефлекторної і загальної секреції дозволяє знизити частоту помилок при діагностиці СКК, так як саме рефлекторна секреція найбільш чітко характеризує поразку слізних залоз при БШ і СШ.

За нашими спостереженнями, у половини спрямованих на консультацію в Інститут ревматології РАМН хворих з діагнозом СКК, встановленим на підставі нестимульований тесту Ширмера, після стимуляції підтвердити цей діагноз не вдалося: рефлекторна секреція слізних залоз виявилася нормальною. Аналіз значущості різних методів для діагностики БШ і СШ показав більш високу специфічність стимульованого тесту Ширмера-II, особливо в комбінації його з фарбуванням епітелію кон`юнктиви і рогівки бенгальським рожевим і флюоресцеином. У зв`язку з цим два останні тести визнані обов`язковими для діагностики СКК в вітчизняних умовах.

В європейських умовах діагностика СКК заснована на суб`єктивних скаргах хворих і використанні принаймні одного з об`єктивних тестів. Чутливість такого підходу до діагностики сухості очей різко зростає, проте специфічність значно нижче в порівнянні з діагностикою СКК в інших умовах (Сан-Франциско, Копенгаген, Японія, Сан-Дієго, Москва). Дійсно, 90% хворих, спрямованих з можливим діагнозом СКК і оглянутих нами в Інституті ревматології, задовольняли європейським критеріям (тест Ширмера-1 lt; 15 мм за 5 хв, скарги на відчуття «чужорідного тіла» в очах протягом 3 міс), проте тільки у 50% з них вдалося підтвердити наявність СКК, характерного для БШ і СШ.

Діагностика ураження слинних залоз при БШ і СШ в умовах (Сан-Франциско, Сан-Дієго, Греція, Японія) заснована на біопсії малих слинних залоз нижньої губи.

Специфічність і чутливість різних методів, використовуваних в діагностиці БШ (%)

методи Відео: д.м.н., професор Бакулін І.Г. (41-а Наукова сесія ЦНІІГ «Розширюючи кордони»)	чутливість	специфічність
тест Ширмера lt; 10/5 хв нестимульований	86	62 Відео: Паніка. Відео N 1. Що таке панічний розлад?
тест Ширмера lt; 10/5 хв стимульований	80	76
Фарбування кон`юнктиви / рогівки 1 +	54	94
Поєднання 2 зазначених вище тестів	91	95
сіалометрії lt; 2,5 мл / 5 хв стимульована	72	50
сіалографія порожнини lt; 1 мм	96	60
сіалографія порожнини gt; 1 мм	92	96
Біопсія: 1 фокус / 4 мм2	99	54
Біопсія: очагово-дифузна інфільтрація	87	95
РФ, тітрgt; 1:80	97	56 Відео: Секрет болю в спині, м`язах і суглобах!
АНФ, тітрgt; 1: 160	72	68
Ro / La-антитіла +	60	86

У 1975 р Daniels і співавт. вважали, що вогнищеві сіалоаденіта є специфічними для діагностики стоматологічних поразок при БШ і СШ, однак підкреслювали: осередкові сіалоаденіти необхідно відрізняти від хронічних неспецифічних сіалоаденітами (розсіяні мононуклеарние інфільтрати, нейтрофільні запалення у відповідь на просочування слизу в навколишні тканини у літніх осіб, інфільтрати, які містять амілоїд і жир). Тільки в умовах Сан-Дієго використаний такий гістологічний ознака, як наявність більш ніж 2 фокусів осередкової інфільтрації в чотирьох оцінюваних часточках (в інших умовах вважається достатнім виявлення 1 фокуса в 4 мм2 тканини слинних залоз, що помітно знижує специфічність цієї ознаки в діагностиці захворювання).

Дослідження М.В.Сімоновой показали, що з сіалографіческімі змінами (порожнини gt; 1 мм на Сіалограма) корелює перідуктальний очагово-дифузна / дифузна інфільтрація слинних залоз, тобто виявлення більш ніж 2 фокусів в чотирьох оцінюваних часточках. Якщо ж для діагностики ураження слинних залоз використовується всього лише виявлення 1 фокуса / 4 мм 2, чутливість таких критеріїв досягає 99%, але специфічність дуже низька (54%). При виявленні очагово-дифузійної або дифузійної інфільтрації специфічність діагностики підвищується до 95%.

Тільки в японських умовах в якості обов`язкових методів діагностики ураження слинних залоз при БШ і СШ використовуються сіалографія і біопсія, що значно підвищує специфічність виявляються змін. Таким чином, цінність біопсії, а отже, точність діагнозу БШ і СШ залежить від адекватності зразка одержуваної тканини і його оцінки морфологом. Важливо, щоб біопсія була отримана через клінічно нормальну слизову оболонку, так як місцеве запалення може призводити до хибнопозитивних результатів дослідження. Повинні бути отримані принаймні чотири слинні залози, в яких підраховується середнє число фокусів інфільтрації. Часта помилка - оцінка однієї дольки.

Запальний неспецифічний інфільтрат як результат закупорки проток слинних залоз згущеної слизом повинен бути виключений з оцінки біоптатів. Навіть якщо кожен фахівець, який займається СШ, буде згоден з тим, що біопсія малих слинних залоз є найкращим методом діагностики, його широке використання малоймовірно: багато ревматологи, офтальмологи, стоматологи будуть коливатися через дискомфорту процедури і потенційного ризику ускладнень (оніміння губи або приєднання інфекції в місці біопсії).

На жаль, багато хірургів і хірурги-стоматологи не знайомі з правильною технікою проведення біопсії малих слинних залоз. Морфологи, не враховуючи критерії адекватності зразків і уніфіковані методи їх оцінки, не завжди можуть дати правильний висновок. У підсумку на практиці виявляється, що у 1/3 хворих з морфологічно діагностованими БШ і СШ ці діагнози підтвердити іншими методами дослідження не вдається.

Підсумовуючи вищевикладене, слід сказати, що біопсія малих слинних залоз може використовуватися в практичній медицині для діагностики БШ і СШ у поєднанні з сіалографіческім дослідженням.

Зниження секреції слинних залоз оцінюється за допомогою нестимульований (копенгагенські і європейські критерії) і викликане (Сан-Дієго, Москва) сіалометрії. Як показали наші дослідження, навіть результати викликане сіалометрії володіють малою чутливістю і специфічністю в діагностіке- цей метод не може бути використаний в якості єдиного критерію стоматологічних проявів БШ і СШ. Тому він не включений в критерії Сан-Франциско і японські критерії.

Дослідницькі групи 26 центрів з 12 країн розробили попередні європейські критерії для діагностики БШ і СШ. Для цього використовувався короткий опитувальник (він містив 6 питань, 3 - щодо сухості очей і 3 - щодо сухості слизової оболонки рота). В результаті проведення мультиваріантного статистичного аналізу були ідентифіковані найбільш важливі для діагностики БШ і СШ клінічні і лабораторні ознаки. Європейські дослідники підкреслюють, що запропоновані класифікаційні критерії є попередніми.

Показано, що тільки менша частина хворих, у яких СШ був діагностований на підставі європейських критеріїв, задовольняли критеріям, розробленим в Сан-Франциско і Сан-Дієго. У зв`язку з цим можна вважати, що європейські критерії більш підходять для епідеміологічних досліджень, а критерії Сан-Дієго є малочутливими і відповідають розгорнутої стадії СШ.

Кілька аспектів європейських критеріїв вимагає коментарів. Так, в європейських умовах для діагностики стоматологічних проявів СШ вважається достатнім наявності 1 фокуса лімфоїдної інфільтрації слинних залоз, тоді як в умовах Сан-Франциско і Сан-Дієго враховується середнє число фокусів - 2 або більше. Наші дослідження показали, що при високій чутливості першого діагностичного підходу його специфічність складає не більше 54%, що може призводити до значної гіпердіагностики СШ. Тільки 65% хворих, відібраних за допомогою європейських критеріїв, задовольняли стоматологічним критеріям Сан-Франциско і Сан-Дієго.

Серед хворих СШ, відібраних на підставі європейських критеріїв, частота виявлення Ro / La-антитіл методом ELISA становила лише 23,5%. У хворих СШ, відібраних на підставі критеріїв Сан-Дієго, ці антитіла виявлялися в 90% випадків навіть при використанні менш чутливого методу контріммуноелектрофореза. Незалежні дослідження (р Іоанніна, Греція) методом контріммуноелектрофореза 100 сироваток хворих, у яких БШ був діагностований за допомогою московських критеріїв, показали, що Ro / La антиядерні антитіла були в 99% проб.

Використання європейських критеріїв для подальших епідеміологічних досліджень, швидше за все, призведе до включення в розряд СШ гетерогенної групи захворювань, що супроводжуються сухістю рота і очей (лімфома, розсіяний склероз, деменція і т.д.). В результаті може штучно завищуватиметься справжня поширеність СШ і занижуватиметься частота трансформації в лімфоми і розвитку демиелинизирующих порушень. Відмінності в частоті розвитку БШ і СШ, демиелинизирующих порушень і лімфом в літературі зв`язуються саме з відсутністю загальновизнаних критеріїв діагностики.

Таким чином, існує реальна небезпека того, що значні відмінності використовуваних діагностичних підходів приведуть до порівняння «яблук» в одному медичному центрі з «апельсинами» - в іншому. Так, наприклад, при використанні копенгагенських критеріїв частота виявлення СШ в європейських країнах коливалася від 2,7 до 4,8%, в той час як при використанні критеріїв Сан-Дієго частота СШ в Північній Америці не перевищувала 0,1%.

У наших дослідженнях у 100% хворих є ознаки аутоімунних захворювань, а ксеростомия зберігається, незважаючи на тривалий прийом ГКС і цитотоксичних іммунодепрессантов- у 1/3 хворих спостерігається прогресування захворювання. Ми вважаємо, що при наявності тільки ксеростомии і змін, що виявляються при морфологічному дослідженні, діагностувати БШ або СШ не слід.

Отже, критерії діагнозу БШ і СШ залишаються суперечливими. З одного боку, використовується строгий набір критеріїв (Москва, Сан-Дієго), який обов`язково вимагає виявлення ознак аутоімунного процесу, пов`язаного з лімфоплазмоцітарной інфільтрацією слинних і слізних залоз- з іншого боку, кілька груп дослідників (Копенгаген, європейські) пропонують критерії, засновані переважно на клінічній діагностиці сухості очей і рота-біопсія слинних залоз і виявлення аутоантитіл не обов`язкові.

Європейська дослідницька група вважає, що критерії Сан-Дієго, а отже, і московські критерії ідентифікують тільки розгорнуту стадію захворювання і пропускають хворих з ранніми ознаками БШ і СШ. Дійсно, московські критерії дозволяють діагностувати на ранніх стадіях тільки «ймовірну» БШ, так як в цей період відсутні сіалографіческіе ознаки, відповідні виразному поразки слинних залоз при даному захворюванні (порожнини на Сіалограма lt; 1 мм). Такі хворі вимагають динамічного спостереження або чіткого морфологічного підтвердження діагнозу (вогнищево-дифузна або дифузна інфільтрація в біоптатах слинних залоз).

Ми вважаємо, що поки не буде встановлено патогенез БШ, необхідно використовувати московські критерії або критерії, розроблені в Сан-Дієго. Хворих з відсутністю ознак аутоімунного процесу ми пропонуємо класифікувати як групу з «сухим синдромом», якщо є поєднання сухості рота і сухості очей, а при ізольованому існуванні цих симптомів - відповідно як групу з «ізольованою ксеростомією» і «ізольованим сухим кератокон`юнктивітом». Хворі з відсутністю ознак аутоімунного ураження не повинні лікуватися ГКС і цитотоксичними иммунодепрессантами. Лікарям в таких випадках слід використовувати всі методи діагностики для виявлення інших причин розвитку ксеростомии і ксерофтальмии.

В.А.Насонова, Н.В.Бунчук