Зв`язок між синтезом антифосфоліпідного синдрому та апоптозом

Особливо великий інтерес представляє зв`язок між синтезом аФЛ і апоптозом (програмованої загибеллю) ЕК. Нагадаємо, що основна риса клітинного апоптозу - асиметрія фосфоліпідної мембрани з експонуванням негативно зарядженого фосфолипида фосфатидилсерина (ФС), який, як і кардиолипин, є мішенню для аФЛ.

Експонування ФС на зовнішній мембрані клітин є найбільш раннім проявом клітинного апоптозу, що передує фрагментації ДНК і порушення цілісності мембрани. Відомо, що при активації тромбоцитів експонування ФС асоціюється з активацією згортання. Негативно заряджені фосфоліпіди беруть участь у фактор VIII- і фактор IXa-залежної активації фактора X на ЕК, а анексін V повністю пригнічує цю реакцію. Піддані апоптозу ЕК мають здатність збільшувати швидкість активації фактора X, що асоціюється з підвищеним експонуванням ФС. Подібним чином збільшення експозиції аніонних фосфоліпідів на мембрані моноцитів супроводжується підвищенням активності протромбиназного комплексу.

Є дані про те, що ендотоксінстімулірованние ЕК і тканинні фактори, експресуються моноцитами в процесі розвитку апоптозу, проявляють прокоагулянтную активність, а стимули, що пригнічують активність тромбомодулина і гепарансульфату (прозапальні цитокіни, ендотоксини, гіпоксія, гомоцистеїнемії), мають здатність індукувати апоптоз ЕК. У недавніх дослідженнях було показано, що аФЛ мають здатність зв`язуватися з поверхнею ЕК, підданих апоптозу, і самі індукують процес апоптозу ЕК, причому зв`язування аФЛ з розташованими в апоптозу клітинами залежить від присутності &beta - ГШ. Всі ці дані свідчать про те, що аФЛ-індуковане порушення нормальних механізмів апоптозу ЕК може мати важливе значення в розвитку порушень згортання крові при АФС.

Поряд з &beta-2-ГШ мішенню для аФЛ можуть бути окремі білки, що регулюють коагуляційний каскад, такі як білок С, білок S або тромбомодулин, експресуються на мембрані ЕК. Є дані про те, що моноклональні аКЛ зв`язуються з білком S тільки в присутності &beta - ГШ і кардіоліпіну. Ці дані дозволили висловити припущення про те, що індукований &beta-2-ГП1-залежними аФЛ дефіцит вільного білка S є одним з важливих патогенетичних механізмів розвитку тромбозів при АФС.

акушерська патологія

Акушерська патологія при АФС також пов`язана з синтезом &beta-2-ГШ-залежних аФЛ. Вважають, що в основі внутрішньоутробної загибелі плоду лежить гіпоксія, зумовлена недостатнім утероплацентарним кровотоком внаслідок тромбозу судин плаценти і порушенням імплантації ембріона. Інфаркти плаценти пов`язують також з аФЛ-залежним зниженням експресії анексіна V на поверхні плацентарних ворсинок, здатністю аФЛ перехресно реагувати з клітинами трофобласта.

IgG-фракція, виділена з сироватки, що містить ВА, збільшує синтез плацентарного тромбоксану без компенсаторного збільшення продукції простацикліну. Це може мати значення при розвитку акушерської патології в другому триместрі вагітності. Крім того, інші дослідження показали, що поліклональні аКЛ пригнічують синтез плацентарного &beta - хоріогонадотропін.

Судинні катастрофи (інфаркт міокарда та інсульт) відносяться до числа частих причин передчасної смерті хворих ВКВ. Серед причин судинної патології при ВКВ і інших системних ревматичних захворюваннях обговорюється питання про атеросклеротичномуураженні судин. Тромбоз мозкових і коронарних артерій - характерні локалізації тромбозу у хворих з АФС. Наші результати свідчать про те, що ехокардіографічні зміни, що відображають ішемічне ураження міокарда (вогнищева акинезия або дифузна гіпокінезія), частіше виявляються у тих хворих ВКВ, в сироватках яких присутні аФЛ, а тромбоз коронарних артерій у чоловіків з ВКВ - найбільш часта форма артеріального тромбозу.

Добре відомо, що збільшення рівня ліпопротеїду (а) [ЛП (а)] розглядається як важливий фактор ризику атеросклеротичного ураження судин. Оскільки ЛП (а) бере участь у відкладенні ліпідів в судинну стінку і має структурну гомологію з плазміногеном, він може грати певну роль в розвитку атеротромбозу.

За нашими даними, при ВКВ збільшення рівня ЛП (а) більше 30 мг% відзначено у 6 (25%) з 24 хворих. При цьому тромботические (в першу чергу артеріальні) ускладнення достовірно частіше спостерігалися в групі хворих з підвищеним, ніж з нормальним рівнем ЛП (а) (р = 0,02), а титри аКЛ корелювали з концентрацією ЛП (а). Ураження коронарних артерій (ішемічна хвороба серця у 2 хворих і інфаркт міокарда - у одного хворого) спостерігалося тільки у хворих з підвищеним рівнем ЛП (а) (р = 0,009). Інший механізм атеротромбоза може бути пов`язаний з перекисне окислення ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ).

Встановлено, що взаємодія малонового альдегіду (кінцевий продукт перекисного окислення ліпідів) з лізінових залишками аполіпопротеїну В призводить до формування аутоантигенам епітопи, що стимулює синтез антитіл до окисленого ЛНП (оЛНП). Збільшення рівня антитіл до оЛНП асоціюється з атеросклеротичним ураженням коронарних судин, прогресуванням атеросклерозу каротидних артерій і розвитком інфаркту міокарда. Цікаво, що поверхнева конфігурація оЛНП, що включає аполіпопротеїн В і моношар, що складається з фосфоліпідів і холестерину, певною мірою нагадує антигенний епітоп, з яким взаємодіють аФЛ. Останній, як уже зазначалося, утворюється в процесі взаємодії аніонних фосфоліпідів і &beta - ГШ.

Є дані про те, що антитіла до оЛНП часто присутні в сироватках хворих ВКВ з АФС, причому аФЛ мають здатність перехресно реагувати з оЛНП. Зовсім недавно було виявлено, що аФЛ і моноклональні антитіла до оЛНП перехресно реагують з модифікованим окисленим кардіоліпіну. Хоча наші результати і дані інших авторів свідчать про відсутність зв`язку між збільшенням рівня антитіл до оЛНП і розвитком тромбозів у хворих АФС, встановлено, що збільшення концентрації аФЛ і підвищений рівень антитіл до оЛНП є незалежними факторами ризику коронарного тромбозу, і їх одномоментне виявлення у одних і тих же хворих різко збільшує ризик розвитку цього ускладнення.

дослідження

Про важливу роль імунної відповіді проти оЛНП свідчать дані експериментальних досліджень мишей лінії (NZWVBXSB) F1, у яких спонтанно розвивається оклюзійне ураження коронарних артерій, а в сироватках виявляються як аФЛ, так і антитіла до оЛНП. При цьому моноклональні антитіла, отримані при гібридизації селезінкових клітин мишей лінії (NZWVBXSB) F1, що реагують з аФЛ в присутності &beta - ГШ, мають здатність перехресно реагувати з оЛНП.


Цікаво, що хоча сам 2-ГП1 частково інгібує захоплення і протеолітичну розщеплення оЛНП макрофагами і, таким чином, має певну антиатерогенной активністю, особливо на тлі окисного стресу, в присутності антитіл до &beta-2-ГШ захоплення оЛНП макрофагами істотно посилюється. Всі ці дані свідчать про щільного патогенетичного взаємозв`язку між гіперпродукцією аФЛ, окислювальним стресом і розвитком судинної патології при ревматичних захворюваннях.


Курація хворих АФС представляє складну проблему. Це обумовлено неоднорідністю патогенетичних механізмів, що лежать в основі АФС, поліморфізмом клінічних проявів, відсутністю достовірних клінічних та лабораторних показників, що дозволяють прогнозувати рецидивування тромботичних порушень. Вважають, що ризик повторних тромбозів особливо високий у осіб молодого віку, з високим рівнем аКЛ (&beta-2-ГШ-залежна популяція антитіл), ВА або антитіл до &beta-2-ГШ, наявністю рецидивуючих тромбозів і / або акушерської патології в анамнезі.

Лікування хворих АФС грунтується на призначенні непрямих антикоагулянтів і антиагрегантів (низькі дози аспірину). Терапія АФС має свої особливості, що в першу чергу пов`язано з більш високим ризиком рецидивування тромбозів, ніж у хворих тромбофілією, і необхідністю лікування провідного захворювання (при вторинному АФС)

Загальні принципи лікування АФС

Основні препарати	допоміжні препарати	інші препарати
непрямі антикоагулянти Аспірин (низькі дози)	Антималярійні кошти (тільки при ВКВ) Даназол (тромбоцитопенія) Внутрішньовенний імуноглобулін (акушерська патологія) Плазмаферез + цнклофосфамід ( «катастрофічний» АФС)	Поліненасичені жирні кислоти, інгізи 2, антиоксиданти вітаміни (Bj2, Bs, фолієва кислота), тиклопідин, пентоксифілін гіруідін, антікоаглянтние пептиди моноклокальние антитіла до тромбоцитів RGD-пептиди, інгібітори апоптозу, цитокіни (ІЛ-3)

Вважають, що у хворих з високим рівнем аФЛ в сироватці, але без клінічних ознак АФС (в тому числі у вагітних жінок без акушерської патології в анамнезі) слід обмежитися призначенням невеликих доз аспірину (75-100 мг / добу). Однак ці хворі потребують ретельного динамічного спостереження, так як ризик тромботичних ускладнень у них досить високий. На нашу думку, в схему лікування таких хворих доцільно включення антималярійного препарату Плаквенілу (200 мг / добу), який широко використовується в лікуванні запальних ревматичних захворювань і відрізняється дуже низькою токсичністю.

Встановлено, що плаквенил поряд з протизапальною дією, володіє антитромботичні (пригнічує агрегацію і адгезію тромбоцитів, зменшує розмір тромбу) і гиполипидемическим ефектами. Все це дає підставу вважати, що лікування плаквенілом (в поєднанні з низькими дозами аспірину, а при необхідності і з іншими препаратами) показано майже всім хворим з АФС. Наявність АФС, і тим більше тільки аФЛ, не є показанням до призначення або збільшення доз глюкокортикостероїдів

Застосування антикоагулянтів може спричинити ускладнення, тому їх призначення вимагає ретельного лабораторного контролю і динамічного спостереження за хворими. Розрізняють 2 групи непрямих антикоагулянтів похідні кумарину та індандіону. В даний час перевага віддається похідним кумарину, які рідше викликають алергічні реакції і дають стабільний антикоагулянтний ефект. У США і багатьох інших країнах препаратом вибору є варфарин. Основними непрямими антикоагулянтами, використовуваними в Росії, з похідних кумарину є інкумар, неодікумарін і ін., А також фенилин - похідне індандіону.

Контроль за лікуванням, як відомо, здійснюється за протромбіновим часом, що не може вважатися тепер досить надійним. Для визначення протромбінового часу використовується тромбопластин, біологічна активність якого залежить від виду тканини і технології отримання. Для стандартизації результатів визначення протромбінового часу з застосуванням різних тромбопластинів ВООЗ (1983) рекомендувала використовувати міжнародний нормалізаційний індекс (МНІ).

Деяким хворим, резистентним до антикоагулянтної терапії, потрібно досить висока доза варфарину (до 20 мг / добу) для підтримки МНІ в терапевтичних межах - від 2 до 3, хоча найбільш оптимальними при АФС є значення МНІ, що становлять 3 і 4.

На сьогоднішній день стандартом профілактики рецидивуючих втрат плода є малі дози аспірину (50-100 мг / добу), які рекомендується приймати до, протягом вагітності і після народження дитини. Під час вагітності малі дози аспірину можна комбінувати з підшкірним введенням гепарину. Необхідно підкреслити, що ризик розвитку гепариновой остеопорозу у матері може бути зведений до мінімуму при призначенні низькомолекулярних гепаринів (фраксипарин, клексан і ін.).

Прийом непрямих антикоагулянтів повинен бути перерваний при настанні вагітності через їх можливих тератогенних впливів на плід. Протягом всієї вагітності необхідний моніторинг за допомогою ультразвукових досліджень для раннього виявлення судинної плацентарної недостатності і дистрес-синдрому у плоду.

В окремих, клінічних спостереженнях або невеликих відкритих. випробуваннях повідомляється про ефективність плазмаферезу, внутрішньовенного введення імуноглобуліну, простацикліну, фібринолітичних препаратів, препаратів риб`ячого жиру у жінок з акушерською патологією. Лікування плазмаферезу, високими дозами ГКС (в тому числі пульс-терапія) і цитотоксичними иммунодепрессантами продовжує залишатися основним методом лікування «катастрофічного» АФС.

Певні надії покладають на використання тиклопідину і пентоксифіліну, а особливо на впровадження нових методів антикоагулянтної терапії, заснованих на використанні аргіналов, гіруідінов, антикоагулянтних пептидів, антитромбоцитарних агентів (моноклональні антитіла до тромбоцитів, RGD-пептиди). Великий інтерес представляє оцінка ефективності інгібіторів апоптозу (в тому числі антиоксидантів), оскільки розвиток апоптозу ендотеліальних клітин є одним з ключових факторів, що забезпечують їх прокоагулянтних властивості.

Таким чином, в даний час АФС слід розглядати як унікальну модель аутоімунної тромботической васкулопатії, вивчення якої має суттєве значення для розшифровки взаємовідносин між патологічними процесами, що складають основу судинних змін при захворюваннях людини, таких як атеросклероз, васкуліти, порушення згортання крові і системи імунітету.

Незважаючи на досягнутий прогрес, вивчення механізмів розвитку, клінічних особливостей та підходів до лікування судинних порушень продовжує залишатися однією з найбільш актуальних мультидисциплінарних проблем сучасної медицини, для вирішення якої необхідне об`єднання зусиль фахівців різних галузей медицини - ревматологів, кардіологів, невропатологів, акушерів-гінекологів, гематологів , імунологів.

В.А.Насонова, Н.В.Бунчук