Бігуаніди (метформін)

Механізм дії. Метформін відноситься до класу фармпрепаратів бигуанидов. Він активує АТФ-активована протеїн-киназу, яка, в свою чергу, є внутрішньоклітинним сигналом мобілізації клітинних запасів енергії. Вплив метформіну на вуглеводний обмін реалізується головним чином на рівні печінки і зводиться насамперед до придушення продукції глюкози печінкою при ЦД2. Зниження продукції глюкози печінкою за рахунок дії метформіну на 75% пов`язане з придушенням глюконеогенезу і на 25% - модуляції гликогенолиза. Незважаючи на значну дію метформіну на продукцію глюкози печінкою, вона не втрачає здатність продукувати глюкозу при голодуванні (натще), що виключає розвиток гіпоглікемії на фоні лікування метформіном. Він також покращує чутливість м`язової тканини до інсуліну, особливо при високих дозах. Лікування метформіном не супроводжується збільшенням маси тіла, вона навіть може знижуватися. Метформін кілька покращує ліпідний профіль і перебіг артеріальної гіпертензії, ніж, ймовірно, і пояснюється зниження смертності на тлі лікування цим препаратом. Останнім часом було показано також і антіонкогенов дію метформіну, особливо у хворих ЦД2, які отримують інсулін або препарати інсулінового ряду.

Фармакокінетика. Біодоступність метформіну досягає 50-60%, і він всмоктується головним чином в тонкому кишечнику з напівперіодом всмоктування 0,09-2,6 години. Після прийому метформіну в дозі 500-1000 мг максимальна його концентрація в крові (Стах) спостерігається через 1-2 години і становить 1-2 мкг / мл. Метаболіти метформіну в організмі не утворюються. До 90% метформіну виводиться нирками протягом 12 годин після його прийому, частково шляхом фільтрації через клубочки нирок, але в 3,5 рази більше він виводиться через ниркові канальці. Він більш-менш рівномірно розподіляється в тканинах організму в концентрації, рівній концентрації його в плазмі. Найвищі концентрації метформіну виявляють в слинних залозах і в кишкової стінки, і відносно висока його концентрація спостерігається в печінці та нирках.

Взаємодія з іншими препаратами. Комбінація з сульфаніламідами не впливає на фармакокінетичні властивості обох препаратів.

Препарати, дози і схеми лікування. Метформін - цукрознижувальний препарат для лікування хворих ЦД2. Зазвичай стартова доза метформіну непролонгірованного дії становить 500-850 мг один раз на день і призначається з найбільшим за обсягом прийомом їжі. Потім необхідна доза титруються шляхом її збільшення на одну таблетку щотижня до максимальної 2500 мг / добу. Звичайна схема лікування - 850-1000 мг, 2 рази на день, ранок / вечір. Якщо хворому призначена максимальна добова доза, то вона краще переноситься, якщо її розбивають на три прийоми на день.
Метформін пролонгованої дії призначають в початковій дозі 500 мг один раз на день з найбільшим за обсягом прийомом пиши. Доза титруються до ефективної шляхом збільшення на одну таблетку на тиждень до максимальної 2000 міліграма / сут, яка приймається у вечірній час. Хворим, яким раніше призначали непролонгірованного метформин, можна призначити пролонгований в тій же дозі один раз в день, ввечері.
Оскільки метформін зазвичай добре переноситься, то у більшості хворих його ефективна доза, як правило, близька до максимальної (2000-2500 мг), хоча гранична добова доза становить 3000 мг, яку небажано призначити на увазі підвищення небезпеки розвитку побічних ефектів.
Незважаючи на те що метформін позиціонується на сьогодні як препарат для лікування явного ЦД2, в клінічних експериментах вивчається і його профілактичне по відношенню до ЦД2 дію. На закінчення представимо наші дані щодо ефективності профілактики ЦД2 у осіб з ранніми порушеннями вуглеводного обміну (НГП - 13 чол., НТГ - 21 чол. Та НГН + НТГ - 16 чол.) Препаратами метформин і акарбоза (курс лікування - 6 місяців). На тлі лікування акарбозой або метформіном глікемія нормалізувалася у -40% обстежених, а ЦД2 розвинувся у -20% обстежених, в той час як без таблетованих цукрознижувальних препаратів нормалізація глікемії спостерігалася у -16% обстежених, а діабет розвинувся в -26% випадків. Таким чином, короткострокове (6 місяців) лікування метформіном або акарбозой ранніх порушень вуглеводного обміну частіше нормалізує вуглеводний обмін, ніж запобігає розвитку ЦД2. Хоча аналогічні і цілком позитивні результати отримані і іншими дослідниками, але лікування ранніх порушень вуглеводного обміну метформином сьогодні розглядається виключно як експериментальна терапія, тобто не рекомендується поки для широкої клінічної практики і тому не входить до стандартів лікування цукрового діабету. Разом з тим лікування предіабету акрбозой ліцензоване, але поки не знайшло широкого застосування
Так як в препараті потребує практично переважна більшість хворих ЦД2, яких до 5% населення Росії, то конкуренція серед виробників метформіну дуже висока. У довіднику лікарських засобів Відаля представлено 12 препаратів метформіну, зареєстрованих в Росії.

{Module дірект4}

Побічні ефекти. Молочнокислий ацидоз - дуже рідкісне, але надзвичайно небезпечне для життя ускладнення (смертність -50%), яке може розвинутися внаслідок токсичного накопичення метформіну в організмі. Разом з тим його частота серед хворих, які отримують метформін, дуже низька і становить -0,03 випадку на 1000 хворих / рік, зі смертельними наслідками -0,015 на 1000 хворих на рік. Причому в більшості випадків лактат-ацидоз розвинувся на фоні важкої ниркової недостатності, яка є протипоказанням для лікування метформіном. Якщо метформин не призначається хворим, яким він протипоказаний, то молочнокислий ацидоз розвивається не частіше, ніж у хворих, які не отримують метформін. Шлунково-кишкові симптоми, такі, як нудота, блювання, анорексія, здуття живота, гази і / або пронос, досить часто спостерігаються на тлі прийому метформіну. У порівнянні з плацебо їх частота вище приблизно на 30%. Ці симптоми часто проходять при продовженні лікування, але в деяких випадках потрібне зниження дози метформіну і рідко - скасування. Шлунково-кишкові симптоми проявляються меншою мірою, якщо доза препарату наростає поступово і він приймається під час їжі. Але якщо у хворого спостерігається виражений пронос і / або блювота, то лікування повинно бути перервано.
Порушення смакових відчуттів, у вигляді металевого присмаку або інших подібних відчуттів, розвивається приблизно у 3% хворих і зазвичай мимоволі проходить через деякий час.
Недостатність вітаміну В₁₂ розвивається приблизно у 7% хворих, які отримують метформін. Однак рідко при цьому розвивається анемія, яка швидко усувається після припинення прийому препарату або призначення додатково вітаміну В₁₂. У зв`язку з цим хворим ЦД2, які отримують метформін, рекомендується щорічно дослідити гематологічні параметри. У осіб з порушенням всмоктування вітаміну В₁₂ рекомендується додатково його призначати і ефективність контролювати дослідженням вітаміну В₁₂ кожні 2-3 роки.
Гіпоглікемії рідко спостерігається на тлі лікування метформіном, тільки в випадках комбінованого лікування з сульфаніламідами або інсуліном, а також на тлі надмірних фізичних навантажень і різкого обмеження калорійності їжі.

Протипоказання і обмеження. В даний час Метформін належить до препаратів першого вибору в лікуванні хворих, у яких цукровий діабет 2-го типу протікає на тлі надлишкової маси тіла, почасти тому, що він не тільки не сприяє подальшій набирання ваги, але і викликає його зниження у ряду хворих . Крім того, метформін в помірному ступені знижує в плазмі рівень тригліцеридів і ліпопротеїдів низької щільності. Його можна комбінувати з іншими класами цукрознижувальних препаратів, в тому числі і інсуліном. На тлі лікування метформіном рівень HbA1c знижується в середньому на 1,5%. Однак він погано переноситься поруч хворих, і у нього достатньо великий спектр протипоказань:

• гострий і хронічний ацидоз;
• раніше спостерігалася гіперчутливість до метформіну;
• серцева недостатність класу 3 або 4;
• хвороби нирок або гостре порушення кліренсу креатиніну на тлі серцево-судинного колапсу;
• вік gt; 80 років, поки не буде доведено збережена функція нирок.

Так як метформін виводиться через нирки, то ризик його акумуляції різко зростає у хворих з тим чи іншим порушенням функції нирок, так само як і ризик розвитку молочнокислого ацидозу. Період напіввиведення метформіну знижується пропорційно зниженню кліренсу креатиніну. Наприклад, у осіб з нормальною функцією нирок після прийому 850 мг метформіну його кліренс становить 552 мл / хв. У хворих з легким (60-91 мл / хв), середнім (31-60 мл / хв) і важким (10-30 мл / хв) порушенням функції нирок кліренс метформіну відповідно становить 384, 108 і 130 мл / хв. Разом з тим при швидкості клубочкової фільтрації (СКФ) gt; 60 мл / хв / 1,73 м² метформін може призначатися в максимальній дозі, при СКФ 30-59 мл / хв / 1,73 м² доцільно не перевищувати половини максимальної і тільки при СКФ lt; 30 мл / хв / 1,73 м² лікування метформіном протипоказано. У літніх хворих, які отримують метформін, функція нирок повинна досліджуватися регулярно, тим більше що у літніх кліренс метформіну нижче, ніж у молодих, а період напіввиведення і максимум його концентрації більше.
Метформін не повинен призначатися хворим у віці старше 80 років до тих пір, поки не буде встановлена у них 152 нормальна функція нирок, тим більше що хворі в цьому віці особливо схильні до розвитку молочнокислого ацидозу. У осіб старше 80 років швидкість фільтрації повинна розраховуватися тільки за результатами дослідження добової сечі, що знижує ймовірність помилкових результатів.
При введення радіоконтрастних речовин, що містять йод, може несподівано розвинутися гостра ниркова недостатність. У зв`язку з цим до проведення такого роду дослідження лікування метформіном слід припинити, по крайней мере, за 48 годин і відновлено тільки після дослідження креатиніну крові, якщо його рівень виявиться нормальним.
Оскільки гіпоксія будь-якої природи збільшує ризик розвитку молочнокислого ацидозу і метформін теж, то не слід призначати його хворим з потенційною загрозою серцево-судинного колапсу, гострою серцевою недостатністю, гострим інфарктом міокарда, анемією і при інших станах, що викликають гіпоксію. З цієї ж причини хворим з майбутньою великий хірургічною операцією за 48 годин до неї слід скасувати метформин і відновити лікування тільки під контролем креатиніну крові, який повинен бути нормальний.
Метформін повинен з особливою обережністю використовуватися у хворих, які страждають на алкоголізм, так як надмірне споживання алкоголю викликає ацидоз.
Так як порушення функції печінки в деяких випадках може викликати розвиток молочнокислого ацидозу, то не рекомендується його призначати при порушенні функції печінки. Тим більше що будь-яких фармакокінетичних даних щодо метформіну при печінкової недостатності поки не отримано.