Інгібітори альфа глюкозидази, що знижують всмоктування вуглеводів

В результаті після прийому їжі знижується постпрандіальна гликемия і вдруге до неї - постпрандіальна гиперинсулинемия. Бо ж не тільки гіперглікемія, а й гиперинсулинемия знижує ризик серцево-судинних ускладнень ЦД2, то вважають, що в цьому останньому ефекті укладається додаткова перевага лікування інгібіторами альфа-глюкозидази в порівнянні зі стимуляторами секреції інсуліну.

Механізм дії. Препарати цієї групи можна зупинити пов`язують альфа-глюкозідазние ферменти (сахарозу, мальтозу, ізомальтози і глюкоамилазу) в просвіті тонкого кишечника. В результаті блокується розпад дисахаридов і олігосахаридів (наприклад, цукру і крохмалю) до глюкози і фруктози. Конкурентне (по відношенню до вуглеводів їжі) і оборотне зв`язування альфа-глюкозидази повністю пригнічує всмоктування вуглеводів в проксимальному відділі кишечника, що призводить до зниження піку постпрандіальної глікемії після прийому складних вуглеводів. В даний час проводиться два препарати цієї групи - акарбоза і міглітол, дія яких дещо відрізняється. Міглітол придушує лактозу, а акарбоза її пригнічує, але настільки незначний (-10%), що це ніяк не позначається на дії лактози. Акарбоза також пригнічує панкреатичну амілазу, а міглітол - немає. Але клінічні ефекти у цих препаратів збігаються. Так як на відміну від акарбози міглітол всмоктується, то були досліджені його системні дії на метаболічні процеси. Виявилося, що він пригнічує глікогеноліз в печінкової тканини in vitro. Разом з тим виробники міглітолу не виявлено будь-якого системного його дії в організмі, незважаючи на всмоктування.
Акарбоза знижує ризик серцево-судинних ускладнень, а призначена хворим з ранніми порушеннями вуглеводного обміну може нормалізувати його і знизити ризик розвитку явного цукрового діабету. Механізм цієї дії акарбози поки неясний, але за допомогою дослідження кінетики глюкози у внутрішньовенному тесті толерантності до глюкози нам вдалося показати, що при ранніх порушеннях вуглеводного обміну (НТГ, НГН) вона не впливає на продукцію глюкози печінкою і елімінацію глюкози в осіб, у яких лікування акарбозой призводило до нормалізації раніше порушеного вуглеводного обміну (НГП або НТГ). Тобто Акарбоза усуває ранні порушення обміну речовин, не втручаючись при цьому в інтимні процеси патогенезу ЦД2, що, ймовірно, закономірно, враховуючи «внеендокрінний» механізм її дії.

Фармакокінетика. Після прийому акарбоза практично не всмоктується в кишечнику - біодоступність 1-2%, і пік концентрації в крові спостерігається в межах 1 години, звідки вона в незміненому вигляді виводиться нирками. Метаболізм акарбози відбувається виключно в кишечнику. Під дією природної кишкової флори і ферментів травлення з акарбози утворюється не менше 13 метаболітів, біодоступність яких становить вже -34%, і вони всмоктуються 14-24 години після утворення в кишечнику. Тільки один з метаболітів альфа-глюкозидази зберігає переважна дію на альфа-глюкозидази.
Пік концентрації міглітолу після прийому виникає в крові в межах 3 годин, і період напіввиведення становить 2-3 години. Всмоктування його залежить від дози: чим вище - тим менше і становить -95%. Але так як точка його дії - ворсинки тонкого кишечника, то всмоктування міглітолу ніяк не впливає на цукрознижувальну ефективність препарату. З крові міглітол виводиться нирками в незміненому вигляді, а залишився в кишечнику препарат виводиться з калом теж в незміненому вигляді. Міглітол не метаболізується в організмі.

Взаємодія з іншими препаратами. При комбінованої терапії інгібіторами альфа-глюкозидази з інсуліном або іншими антидіабетичними препаратами цукрознижувальний ефект останніх може посилитися, що може викликати гіпоглікемію. У цих випадках доза будь-якого сахароснижающего препарату з комбінації повинна бути зменшена. Будь-які препарати, які підвищують рівень глікемії, наприклад тіазидового діуретики, кортикостероїди, оральні контрацептиви і естрогени, ніацин, фенотіазіди, тироїдні гормони і блокатори кальцієвих каналів, можуть знизити ефективність інгібіторів альфа-глюкозидази. Міглітол хоча і знижує ступінь всмоктування і пік концентрації глібенкламіду та метформіну, але клінічно це ніяк не проявляється. Акарбоза знижує біодоступність метформіну, але це не впливає на його ефективність. Акарбоза не взаємодіє з дигоксином, ніфедипіном, пропранололом або ранітидином. Оскільки в дуже великих дозах акарбоза викликає підвищення печінкових ферментів, то її небажано комбінувати з парацетамолом (відомим печінковим токсином), особливо у осіб, що зловживають алкоголем. Міглітол знижує рівень дигоксину в крові, а також біодоступність пропранололу і ранітидину, але не взаємодіє з ніфедипіном, антацидами або варфарином. Активоване вугілля, травні ферменти, такі, як амілаза і панкреатин, можуть локально в кишечнику порушувати дію інгібіторів альфа-глюкозидази.

{Module дірект4}

Препарати, дози і схеми лікування. Слід зауважити, що у багатьох хворих, щоб уникнути побічних явищ, слід починати лікування інгібітором альфа-глюкозидази з однієї таблетки на день в дозі 25 мг. Препарат слід приймати з початком їжі, з найбільшим за обсягом прийомом їжі, обов`язково містить складні вуглеводи (інгібітори альфа-глюкозидази діють тільки в присутності полісахаридів в їжі). Доза потім підвищується на 25 мг / день і не частіше ніж 1 раз в тиждень, поки вона не буде призначена з усіма основними прийомами їжі. Може бути призначена максимальна доза (300 мг), але при цьому слід мати на увазі, що підвищення дози вище середньої зазвичай дає незначний цукрознижувальний приріст, а побічні ефекти пропорційно і суттєво зростають зі збільшенням дози. Зазвичай доза 50 мг 3 рази на день дає максимальний ефект.

показання. Акарбоза, так само як і міглітол, може бути призначена хворим ЦД2 в якості стартової монотерапії або в комбінації з іншими цукрознижувальними препаратами - метформіном, сульфаніламідами або інсуліном. У кількох великих дослідженнях з акарбозой, включаючи велику пост маркетингових досліджень PROTECT (Precose Resolution of Optimal Titration to Enchence Current Therapies), в якому брало участь більше 6000 хворих на діабет, було показано, що на тлі лікування акарбозу рівень HbA1c знижується на 0,6-1, 1%, постпрандіальна гликемия - на 2,2-2,8 ммоль / л, а тощаковой гликемия - на 1,4-1,7 ммоль / л.
У невеликих і нетривалих дослідженнях ефективності міглітолу встановлено зниження HbA1c на 0,4-1,2%, постпрандіальної глікемії - на 1,1-3,3 ммоль / л і незначне зниження Поспрандіальние гіперінсулінемії.
Клінічна ефективність обох препаратів, вважають, порівнянна, хоча спеціальних порівняльних досліджень і не проводилось, що не дозволяє об`єктивно виділити будь-які переваги кожного з них. Вік не впливає на ефективність лікування. Незважаючи на придушення всмоктування вуглеводів, препарати не викликають зниження ваги.
У Росії використовується тільки акарбоза, хоча і не дуже часто. Причинами цього може бути необхідність титрувати дозу інгібіторів альфа-глюкозидази більше 10-12 тижнів з тим, щоб виключити можливість побічних ефектів, а також більш помітний цукрознижувальний ефект інших антидіабетичних препаратів.

Протипоказання і обмеження. Хоча інгібітори альфа-глюкозидази самі по собі не викликають гіпоглікемії, але можуть посилювати цукрознижувальної дії сульфаніламідів або інсуліну, якщо комбінуються з ними. У разі гіпоглікемії, що розвилася на тлі прийому інгібіторів альфа-глюкозидази, вона повинна усуватися виключно прийомом моносахаридів, глюкози зокрема. Прийом складних вуглеводів (бутерброд і т.п.) в цьому випадку менш ефективний, тому що інгібітори альфа-глюкозидази знижують ступінь перетравлення складних вуглеводів в шлунково-кишковому тракті. Так як інгібітори альфа-глюкозидази виводяться нирками, особливо міглітол, вони протипоказані тим хворим, у яких рівень кліренсу креатиніну lt; 25 мл / хв. Хворим з порушенням функції печінки не потрібно модифікувати дозу інгібіторів альфа-глюкозидази, так як вони не метаболізуються в печінці. Разом з тим хворим з цирозом печінки акарбозу призначати не рекомендується через часті шлунково-кишкових побічних дій (здуття живота і т.п.).
Не рекомендується ці препарати призначати вагітним, так як їх безпеку у вагітних не досліджувалась, і оскільки вони виводяться в невеликих кількостях з молоком, то не призначаються і годують груддю.
Акарбоза і міглітол протипоказані при гіперчутливості до них, діабетичному кетоацидозі, при креатиніні плазми lt; 2,0 мг% (176 ммоль / л) і наступних хворобах органів травлення:

• запальних хворобах кишечника;
• виразковий коліт;
• часткової кишкової непрохідності;
• хронічних хворобах кишечника, які супроводжуються значним порушенням процесів травлення і / або всмоктування або при станах, які погіршує підвищене утворення газів в кишечнику;
• цирозі печінки.

Побічні ефекти інгібіторів альфа-глюкозидази пов`язані з основним механізмом їх дії - уповільнення під їх впливом всмоктування вуглеводів сприяє їх накопиченню в дистальних відділах кишечника, зокрема товстому кишечнику, флора якого починає виробляти надмірну кількість газу. В результаті у 1/3 - 2/3 хворих і виникає більшість побічних симптомів лікування інгібіторами альфа-глюкозидази: метеоризм, відчуття розпирання живота, біль і пронос. Разом з тим інтенсивність цих симптомів при продовженні лікування зазвичай зменшується за рахунок перерозподілу ферментів травлення в кишечнику, що займає зазвичай кілька тижнів.
У деяких хворих на тлі лікування акарбозой високих доз спостерігалося підвищення рівня печінкових ферментів, який нормалізувався після припинення прийому препарату. У зв`язку з цим рекомендується досліджувати печінкові ферменти кожні три місяці протягом першого року лікування інгібіторами альфа-глюкозидази і знижувати їх дозу або скасовувати при підвищенні рівня печінкових ферментів.