Міжнародні рекомендації 2009 по підбору цукрознижувальної терапії у хворих цукрового діабету 2 типу

У зв`язку з цим метою лікування цукрового діабету є, з одного боку, зниження інсулінорезистентності, щоб зберігається секреція інсуліну могла її компенсувати, а з іншого боку, необхідно якимось чином стимулювати або відновити виснажену секрецію інсуліну. Зауважимо, що стимулювання секреції не припускав відновлення (нормалізацію) функції бета-клітин, а навіть навпаки, вона на тлі стимуляції може прискорено порушуватися, про що піде мова нижче.
Постійно розширюється спектр цукрознижувальних препаратів для лікування ЦД2 ускладнює алгоритм підбору оптимальної лікарської терапії, разом з тим певні базисні принципи зберігаються незмінними. Перш за все лікування починається зі спроби зменшити інсулінорезистентність, на що спрямована в алгоритмі рекомендація - «модифікація стилю життя», яка передбачає зниження маси тіла в осіб з ожирінням і збільшення фізичної активності, що, як відомо, підвищує чутливість до інсуліну. Крім того, з моменту виявлення цукрового діабету рекомендується призначити лікування метформіном, основний механізм дії якого полягає в підвищенні чутливості печінки до дії інсуліну. Слід призначати нижчу дозу метформіну, при необхідності поступово підвищуючи до максимальної протягом 1-2 місяців.
Така досить агресивна лікарська терапія вперше виявленого ЦД2 істотно відрізняється від колишньої рекомендації спробувати спочатку обмежитися «зміною стилю життя». Вона обгрунтовується виявленими позитивними ефектами метформіну в лікуванні ранніх порушень вуглеводного обміну, що було показано і в наших дослідженнях. Разом з тим не всі хворі добре переносять метформін, крім того, він має цілий спектр протипоказань, які нерідкі у немолодого хворого СД2. Спроба призначити метформін максимально можливого числа хворих ЦД2 може підірвати бюджет місцевого охорони здоров`я у випадках обмежених його ресурсів, оскільки в Росії таблетованими цукрознижувальними препаратами хворих на діабет забезпечують безкоштовно. У зв`язку з цим ряд російських і зарубіжних діабетологів пропонують більш стриманий підхід до лікування метформіном, який я поділяю і який полягає в наступному: якщо при вперше виявленому СД2 тощаковой гликемия lt; 8 ммоль / л і А1с lt; 10%, то можна обмежитися призначенням «зміни способу життя». І тільки якщо через 3-4 місяці дієтотерапії і розширення фізичної активності А1с не стане менше 7%, до лікування приєднується метформин. В іншому випадку лікування ЦД2 без цукрознижувальних препаратів триває, але на тлі регулярного, раз в три місяці, контролю рівня А1с.
З вищесказаного ясно, що другим кардинальним компонентом алгоритму лікування ЦД2 стає рівень А1с, який в зв`язку з цим стає рутинним (!) Методом дослідження. На жаль, в Росії впровадження в клінічну практику цього методу поки утруднено через його дорожнечу. Разом з тим без нього сучасна практика лікування цукрового діабету виявляється практично неможливою.
Прикордонний рівень А1с 7% був обраний тому, що в ряді досліджень було показано істотне зростання ризику розвитку ускладнень цукрового діабету при рівні А1с gt; 7%. Спроби запровадити в практику лікарської терапії СД2 більш амбітні цілі лікування - А1с lt; 6,5% або навіть lt; 6% - зазнали краху: в деяких дослідженнях, в яких ставилися такі цілі, зростав ризик серцево-судинної смерті. Причини цього поки не до кінця розкриті.

Лікарське лікування ЦД2 розділене на два рівня:

1. Традиційна лікарська терапія, перевірена довгої практикою і відносно недорога, базисом якої є метформін, сульфаніламіди і інсулін.
2. Лікування, яке включає в себе недавно надійшли на ринок фармпрепаратів ліки з невеликим терміном впровадження в широку клінічну практику і, з огляду на обмеження у виробництві дженериків, дороге.

Якщо лікування метформіном, спрямоване на зниження інсулінорезистентності, виявляється неефективним (А1сgt; 7%), тоді при традиційному підході можливі два різних варіанти терапії, спрямованої вже на подолання порогу інсулінорезистентності шляхом збільшення в крові концентрації інсуліну:

1. призначення сульфаніламідів або Глініди (взаємодіючих з сульфаніламідними рецепторами бета-клітин), щоб стимулювати секрецію інсуліну до рівня, що перевищує поріг інсулінорезистентності;
2. призначення базального інсуліну (НПХ, Лантус, Левемір), щоб підвищити концентрацію екзогенного інсуліну в крові вище порога інсулінорезистентності.

При цьому метформин не скасовують, так як він хоча і не знизив інсулінорезистентність до рівня, що забезпечує мета лікування (А1сlt; 7%), але передбачається, що він все одно підвищив чутливість до інсуліну, а це, в свою чергу, зменшує необхідне підвищення концентрації інсуліну в крові сульфаніламідами або екзогенних інсуліном.
Лікування метформіном в комбінації з сульфаніламідами є найдешевшим, але на його тлі часто відзначаються гіпоглікемічні реакції і надбавка у вазі. Рівень А1с на цій комбінації можна знизити на 1%.
Лікування Глініди особливо ефективно при постпрандиальной гіперглікемії, але препарати цього класу надають слабкий цукрознижувальний ефект, і вони ефективні тільки як стартова терапія препаратами, що взаємодіють з сульфаніламідними рецепторами, наприклад, при ізольованій високою постпрандиальной гіперглікемії. Рівень А1с при приєднанні Глініди до метформіну знижується на 0,4-1%. На жаль, поширеною помилкою залишається призначення комбінації сульфаніламідів з Глініди, які хоча і не є сульфаніламідами, але перешкоджають їх дії, конкуруючи за зв`язування з загальним сульфаніламідним рецептором на бета-клітини. Отже, хворий ЦД2 може отримувати або тільки сульфаніламіди, або тільки глініди, але ніяк не комбінацію цих препаратів!

{Module дірект4}

До традиційного лікування відноситься і комбінація метформіну і / або сульфаніламідів з акарбозой, що дозволяє додатково знизити А1с на 0,7-0,9%. Оскільки вона порушує всмоктування складних вуглеводів, то основним показанням для її призначення є зниження постпрандіальної гіперглікемії. Акарбозу при цьому можна призначати на будь-якому етапі (0-3) і рівні лікування (1 або 2), в тому числі і на тлі інсулінотерапії ЦД2. Істотний недолік акарбози - провокування нею диспепсії, а в комбінації з метформіном, який сам по собі викликає диспепсичні явища, це може викликати виражене шлунково-кишковий розлад (газоутворення, рідке випорожнення, пронос), що перешкоджає лікуванню.
Лікування базальним інсуліном на тлі лікування метформіном (!) (Крок 2) зводиться до максимального наближення до норми або нормалізації тощаковой глікемії (цільове значення глюкози плазми натще 6-7 ммоль / л).
Базальний інсулін при традиційній терапії також призначають в разі, коли комбінована терапія метформіном і сульфаніламідами виявилася неефективною - А1сgt; 7%. Оскільки стимулятори секреції інсуліну, сульфаніламіди, не зробили ефекту, то слід припускати, що у хворого розвинулася абсолютна інсулінова недостатність, а значить, продовження лікування сульфаніламідами недоцільно. У підсумку, це повертає нас до схеми лікування метформіном в комбінації з базальним інсуліном (без сульфаніламідів!). Коли як базальний інсулін використовують НПХ, лікування виявляється недорогим.
Комбінація метформіну з базальним інсуліном вважається неефективною, коли, незважаючи на досягнення цільових значень тощаковой глікемії (що практично завжди можливо при лікуванні базальним інсуліном), постпрандіальна гликемия і протягом дня перед їдою виявляється підвищеної і, відповідно, рівень А1сgt; 7%. В цьому випадку до лікування додають короткий інсулін (крок 3), що компенсує Прандіальние інсулінову недостатність. На схемі вказана «Інтенсивна інсулінотерапія», що має на увазі досягнення в оптимальні терміни цільових значень глікемії і А1с і постійне подальше підтримання цих значень за допомогою інсуліна.- Зауважимо, що цільові значення можуть бути досягнуті як на тлі інтенсифікований терапії інсуліном (не плутати з інтенсивної! ), тобто на режимі частих ін`єкцій, так і при традиційному двократному на добу введенні інсуліну, наприклад ін`єкціями два рази в день готової суміші простого і пролонгованої інсулінів.
На 1-му традиційному рівні опущена одна можлива і в принципі зустрічається в клінічній практиці комбінація цукрознижувальних ліків. Вона може виникнути тоді, коли початково обрана на кроці 2-я комбінація метформіну з базальним інсуліном виявилася неефективною. В цьому випадку можна було б до лікування додати сульфаніламідні препарати, що нерідко і відбувається, коли хворий категорично відмовляється від ускладнення режиму лікування інсуліном або технічно таке лікування забезпечити неможливо (хворий, наприклад, не в змозі робити собі ін`єкції). Але потрібно мати на увазі, що базальний інсулін приєднується до лікування метформіном у разі вираженої декомпенсації цукрового діабету - явні симптоми гіперглікемії, тощаковой рівень глікемії gt; 14 ммоль / л і постпрандіальної глікемії gt; 17 ммоль / л або А1с gt; 10%. Такий ступеня вираженості декомпенсація діабету вказує, як вважають, на розвиток у хворого СД2 вже абсолютної інсулінової недостатності. Отже, приєднання сульфаніламідів до комбінації метформіну з базальним інсуліном позбавлене сенсу - втрата бета-клітин позбавляє сульфаніламіди місця їх дії.
Разом з тим в метааналізу, проведеному Yki-Jarvinen Н, показано, що комбінація сульфаніламідів з базальним інсуліном або з базальним інсуліном та бігуанідами дозволяє знизити А1с на 2%, хоча при цьому спостерігається додаткова надбавка у вазі, а також частішають гіпоглікемії. Таким чином, комбінація сульфаніламідів з базальним інсуліном не позбавлена сенсу, особливо якщо хворий не переносить бігуаніди або можливості проведення інтенсивної терапії інсуліном обмежені. Однак якщо додавання в цьому випадку сульфаниламида не приводить до мети лікування, він повинен бути скасований. Але, очевидно, потрібно безумовно погодитися з тим, що призначення короткого інсуліну (крок 3 - «інтенсивне лікування інсуліном») несумісне з сульфаніламідами, оскільки на цьому етапі прогресування ЦД2 залишкова секреція інсуліну у хворого практично відсутня (стадія абсолютної інсулінової недостатності).
Новий підхід (2-й рівень) розширює можливості боротьби з інсулінорезистентністю. Так, наприклад, тіазолідиндіони, на відміну від метформіну, підвищують не тільки чутливість до інсуліну печінки, але і скелетних м`язів. В результаті комбінація метформіну і Тіазолідиндіони повинна в ще більшому ступені знизити інсулінорезистентність. Препарати інкретінового ряду (агоністи ГПП-1 рецепторів і інгібітори ДПП-4) знижують підвищену при ЦД2 секрецію глюкагону, знижуючи його контрінсулінових дію, і в результаті додатково підвищують чутливість печінки до інсуліну. Крім того, Баетов, ефективно знижуючи масу тіла у огрядних хворих ЦД2, також підвищує чутливість тканин до інсуліну.
І, нарешті, нові класи препаратів (тіазолідиндіони, агоністи ГПП-1 рецепторів і інгібітори ДПП-4) покращують порушену при ЦД2 функцію бета-клітин, надаючи при ЦД2 принципово новий лікувальний вплив.
Нові препарати можна комбінувати з акарбозой, метформіном і сульфаніламідами / Глініди. Баетов не сполучається з інгібіторами ДПП-4, а також її не призначають хворим ЦД2, які отримують інсулін.
Істотний недолік препаратів нового класу - висока ціна. Крім того, хоча всі вони успішно пройшли багатоцентрові міжнародні клінічні випробування, досвід їх широкого клінічного застосування залишається все ще обмеженим. У зв`язку з цим їх впровадження в практику має проводитися досить поступово і при строгому дотриманні всіх показань і протипоказань.
На закінчення обговорення 2-го рівня лікування відзначимо ініціативу відомого американського діабетології DeFronze в 2009 році на конгресі Американської діабетичної асоціації (ADA-2009). Він запропонував власний алгоритм стартової терапії СД2, який включає в-собі призначення з моменту виявлення цукрового діабету комбінації трьох препаратів - метформіну, піоглітазону і Баетов. Він передбачає, що така комбінація може бути найбільш ефективною, оскільки максимально реалізує вплив на патогенетичні механізми розвитку діабету:

1. підвищується чутливість печінки та периферичних інсулінзавісимих тканин до інсуліну (метформін, Піоглітазон і Баетов / Віктоза);
2. блокується гіперсекреція глюкагону (Баетов / віктоза);
3. відновлюється функція бета-клітин (Баетов / віктоза і піоглітазон);
4. знижується надлишкова маса тіла (Баетов / віктоза).

Однак це виключно теоретичне пропозицію, яке до цих пір не перевірено в клінічній практиці. Зважаючи на надзвичайну дорожнечу такого лікування, а також неперевіреною ефективності і можливих небезпечних побічних дій комбінації нових засобів лікування діабету впровадження цього підходу в діабетологічним практику свідомо передчасно, хоча і представляє безперечний інтерес для діабетології, ймовірно, недалекого майбутнього.
Коли перепробував комбінації препаратів 2-го рівня з базальним інсуліном не досягають мети (А1с gt; 7%), хворого потрібно перевести на режим інтенсивної інсулінотерапії з приєднанням препаратів інсуліну короткої дії. При цьому всі препарати 2-го рівня скасовують, оскільки вони істотно здорожують лікування діабету, мало що додаючи до повномасштабної інсулінотерапії. Залишається тільки лікування метформіном, як недороге і знижує інсулінорезистентність і масу тіла. Але і то на розсуд ендокринолога.